Aşıların Test Edilmesi, Onaylanması ve Düzenlenmesine İlişkin Spesifik Olmayan Etkilerin Etkileri
Sep 08, 2023
Soyut
Aşıların test edilmesine ve düzenlenmesine ilişkin mevcut çerçeve, aşıların, aşıya özgü hastalıklara karşı etkilerinin yanı sıra, ilgisiz hastalık riskini etkileyen "spesifik olmayan etkilere" de sahip olabileceğinin farkına varılmasından önce oluşturulmuştur. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen kanıtlar, aşıların bazı durumlarda tüm nedenlere bağlı mortalite ve morbiditeyi, aşıyı hedef alan hastalıkların önlenmesiyle açıklanamayan şekillerde etkileyebileceğini göstermektedir. Canlı zayıflatılmış aşılar bazen mortalite ve morbiditede beklenenden daha fazla azalmayla ilişkilendirilmiştir. Buna karşılık, bazı canlı olmayan aşılar belirli bağlamlarda tüm nedenlere bağlı mortalite ve morbiditede artışlarla ilişkilendirilmiştir. Spesifik olmayan etkiler genellikle kadınlarda erkeklerden daha fazladır. İmmünolojik çalışmalar, aşıların, eğitimli doğuştan bağışıklık, acil granülopoez ve heterolog T hücresi bağışıklığı gibi ilgisiz patojenlere karşı bağışıklık tepkisini nasıl modüle edebileceğini açıklayan çeşitli mekanizmalar sağlamıştır. Bu bilgiler, aşıların test edilmesine, onaylanmasına ve düzenlenmesine ilişkin çerçevenin spesifik olmayan etkilere uyum sağlayacak şekilde güncellenmesi gerektiğini göstermektedir. Şu anda, spesifik olmayan etkiler, faz I-III klinik araştırmalarda veya ruhsat sonrası güvenlik gözetiminde rutin olarak yakalanmamaktadır. Örneğin, difteri-tetanoz-boğmaca aşısından aylar sonra meydana gelen Streptococcus pneumoniae enfeksiyonu, aşılamanın bir etkisi olarak kabul edilmeyecektir, ancak kanıtlar bunun kadın bireyler için de olabileceğini göstermektedir. Burada, tartışmaya başlangıç noktası olarak, aşıların hem faz III denemelerinde hem de lisans sonrası spesifik olmayan etkilerini dikkate alan yeni bir çerçeve öneriyoruz.
cistanche takviyesi faydaları-bağışıklığı artırır
Anahtar noktaları
Aşıları test etmek, onaylamak ve düzenlemek için mevcut çerçeve, aşıların bağışıklık sistemi üzerinde ilgisiz enfeksiyon riskini değiştirebilecek geniş etkileri olduğunu dikkate almamaktadır. Aşıların bazen çok faydalı, bazen de zararlı olabilecek spesifik olmayan önemli etkileri olabileceği artık açıktır. Mevcut uygulamada bu fark edilmeyebilir. Takip sırasında ortaya çıkan tüm semptomlar hakkında veri toplaması gereken faz III denemeleri ve aşının genel sağlık üzerindeki etkilerini değerlendirmek için tasarlanmış faz IV denemeleri ile aşıların test edilmesi, onaylanması ve düzenlenmesi için yeni bir çerçeve öneriyoruz.
cistanche takviyesi faydaları-bağışıklık sistemi nasıl güçlendirilir
Cistanche Enhance Immunity ürünlerini görüntülemek için buraya tıklayın
【Daha fazlasını isteyin】 E-posta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
1 Giriş: Aşıların Test Edilmesi, Onaylanması ve Düzenlenmesine İlişkin Güncel Çerçeve
Aşılar, patojeni hatırlayan ve yanıt veren, patojene özgü antikor üreten B hücrelerinin, B-bellek hücrelerinin, T-bellek hücrelerinin veya hücresel yanıtların bir kombinasyonunun indüksiyonu yoluyla belirli bir patojene karşı bağışıklığı indükleyen biyolojik preparatlar olarak tanımlanır. bulaşıcı bir meydan okuma üzerine hızlı bir şekilde. Aşıların, aşılamadan sonraki günlerde enjeksiyon bölgesinde ağrı, kızarıklık, acı ve belki de ateş veya yorgunluk gibi sık fakat genellikle hafif advers reaksiyonlara neden olabileceği iyi bilinmektedir. Ayrıca aşıların, nadir durumlarda, aşılamadan haftalar veya aylar sonra ortaya çıkabilen ciddi advers reaksiyonlara neden olabileceği de kabul edilmektedir. Mevcut klinik test ve onay süreci aşağıdaki genel kabul görmüş kavramlar üzerine kurulmuştur. Aşama I denemesi sırasında, küçük sağlıklı gönüllü grupları aday aşıyı alıyor. Aşama II'de aşı, yeni aşının amaçlandığı kişilerle eşleşen özelliklere sahip kişilere yapılır. Aşama III'te aşı, binlerce katılımcıya randomize ve kör bir şekilde, hem müdahale hem de kontrol grubuyla birlikte etkinlik ve güvenlik açısından test ediliyor. Etkinlik genellikle birincil amaçtır; Güvenlik çoğunlukla ikincil bir amaçtır. Etkinlik tipik olarak aşıya özgü hastalığın ortaya çıkışı ve/veya klinik hastalığa karşı korumanın korelasyonları açısından aşılanmış gruplar ile kontrol gruplarının karşılaştırılması yoluyla değerlendirilir. Faz III denemelerinin güvenlikle ilgili verileri nasıl toplaması gerektiğine ilişkin standartlaştırılmış protokoller mevcut değildir, ancak bazı kılavuzlar vardır [1]. Tipik olarak güvenlik verileri iki grupta toplanır ve raporlanır. "İstenilen" advers olaylar (AE'ler), enjeksiyon bölgesinde ağrı, kızarıklık ve şişme gibi reaktojenite ile ilgili beklenen olaylardır ve tipik olarak aşılamadan sonraki 2 haftaya kadar toplanır. "İstenmeyen" olaylar, katılımcı tarafından kendiliğinden bildirilen beklenmedik olaylardır. Genellikle son dozdan sonra 4 haftaya kadar toplanırlar. Ayrıca katılımcılar ciddi AE'ler (SAE'ler; herhangi bir nedene bağlı ölümler ve hastaneye yatışlar) ve önceden belirlenmiş özel ilgi çekici AE'ler açısından son dozdan sonra 6 ay boyunca takip edilir. Yeni adjuvanlar içeren aşılar için, herhangi bir otoimmün hastalığın veya diğer immün aracılı AE'lerin belgelenmesine izin vermek için son dozdan sonra en az 12 ay boyunca takip yapılması tavsiye edilir [1]. Nadir AE'ler genellikle klinik araştırma programlarında ortaya çıkmaz ve ortaya çıksa bile genellikle nedensellik sonucuna varmak için çok az sayıda vaka vardır. Örneğin, bir aşı 10000 vakadan 1'inde ciddi bir advers reaksiyona neden olduysa, tek bir vakayı bile tespit etme şansının %95 olması için 30000 denek üzerinde yapılan bir çalışma gerekir [2 ] Bu nedenle aşı piyasaya çıktıktan sonra aşı sağlayıcıların ve halkın sağlık sorunlarını bildirebileceği bir raporlama sistemi bulunmaktadır ("ruhsat sonrası güvenlik gözetimi"). Bir aşının gerçek hayattaki etkinliği ve güvenliği konusunda şüphe varsa, düzenleyici makamlar aynı zamanda ruhsatlandırma sonrası bir güvenlik çalışması olan faz IV denemesinin yapılmasını da talep edebilir [3]. Bu çerçeve, çok sayıda yeni aşının pazara sunulmasında iyi çalıştı; aşının hedeflediği spesifik hastalığa karşı etkili olan ve aşının, fayda/risk dengesini değiştirebilecek sık görülen ciddi olaylarla ilişkili olmadığına dair makul güvenceye sahip olduğumuz aşılar. Ancak aşıların diğer hastalıkların riskini, mevcut çerçeve oluşturulduğunda öngörülmeyen şekillerde etkileyebileceği artık açıkça görülüyor. Burada aşıların test edilmesi, onaylanması ve düzenlenmesi için yeni bir çerçeveye ihtiyaç duyulduğunu öneriyoruz. Bu çerçeve, aşının hedef enfeksiyon dışındaki enfeksiyonlar ve genel sağlık (tüm nedenlere bağlı ölümler, tüm nedenlere bağlı hastaneye yatış veya tüm nedenlere bağlı konsültasyon oranları gibi) üzerindeki etkilerinin bir değerlendirmesini içerir.
Aşağıda aşıların spesifik olmayan etkilerinin keşfine dayanan bu önerinin arka planını sunuyoruz. Daha sonra tartışmaya başlangıç noktası olarak önerilen çerçevenin ana hatlarını çiziyoruz.
cistanche bitkisi bağışıklık sistemini güçlendiriyor
1.1 Aşıların Spesifik Olmayan Etkilerine İlişkin Gözlemler: Epidemiyolojik Çalışmalar
Tarihsel olarak, çiçek aşısının diğer bazı hastalıkların riskini azalttığına dair anekdotsal kanıtlar vardır [4]. Bacillus Calmette-Guérin (BCG) aşısının mucidi Calmette, Paris'te BCG aşısı yapılan çocuklar arasında ölüm oranının %75 oranında azaldığını kaydetti; bu oran, tüberkülozun önlenmesiyle açıklanabilecek olandan çok daha fazla; aşının diğer enfeksiyonlara karşı genel direnci güçlendirerek ek faydalar sağlayabileceğini öne sürdü [5]. 1960'lı ve 1970'li yıllarda Rus virolog Voroshilova, ağızdan çocuk felci aşısı da dahil olmak üzere canlı enterovirüslerle ilgili geniş çaplı denemeler yürüttü ve bunların grip enfeksiyonu riskini önemli ölçüde azalttığını buldu [6]. 1980'lerde, Danimarka-Gine saha istasyonu Ban Dim Sağlık Projesi, rutin olarak kullanılan çocukluk çağı aşılarının genel sağlık etkilerine ilişkin sistematik bir araştırma başlattığında, çoğu aşının, tüm nedenlere bağlı ölüm ve hastalık oranlarını, çocukluk çağı aşılarının önlenmesiyle açıklanandan daha fazla etkilediği ortaya çıktı. hastalığı hedef alır. Bu etkilere aşıların "spesifik olmayan etkileri" adı verildi [7]. Canlı zayıflatılmış aşılar ile canlı olmayan aşılar arasındaki etki farklılıklarını içeren bir model ortaya çıktı. Canlı zayıflatılmış aşılar geniş çapta faydalı spesifik olmayan etkilere sahiptir [8], bunlar en son uygulanan aşı olduklarında görülen faydalı spesifik olmayan etkilerdir. Örneğin, canlı aşı yapılan Afrikalı çocuklarda, canlı aşı yapılmayan çocuklara kıyasla tüm nedenlere bağlı ölüm oranı önemli ölçüde daha düşüktür ve bu fark, aşı hedefli enfeksiyona bağlı ölüm oranlarındaki farklılıklarla açıklanmamaktadır [8]. Bu tür ortamlardaki ölümlerin esas olarak bulaşıcı hastalıklardan kaynaklanması nedeniyle, bu, aşıların ilgisiz enfeksiyonlara duyarlılığı veya bunların şiddetini azalttığını ve ölüm nedenlerine göre sınıflandırmanın mümkün olduğu durumlarda, çalışmaların bulaşıcı ölümlere karşı özel bir etki gösterdiğini göstermektedir. 9, 10]. Dört canlı aşıda tüm nedenlere bağlı ölüm oranları beklenenden daha düşük gözlemlendi: kızamık içeren aşı, çiçek aşısı, BCG aşısı ve ağızdan çocuk felci aşısı [8]. İlk veriler gözlemsel çalışmalardan geldi. Halihazırda onaylanmış aşıları randomize deneylerde test etmek zordur, ancak bazı durumlarda, örneğin çocukları farklı yaşlarda aşı yaptırmak için rastgele gruplayarak, erken grup ile aşının yapıldığı zaman arasındaki zaman penceresi üzerinde tarafsız bir karşılaştırma yapılması mümkün olmuştur. geç kalan gruba aşı yapıldı. Bu tür randomize çalışmalar, BCG aşısının [9, 11], kızamık aşısının [12, 13] ve ağızdan çocuk felci aşısının [14] spesifik olmayan faydalı etkilerini büyük ölçüde doğrulamıştır. Bununla birlikte, bulgular her zaman tutarlı olmamıştır [15-17]; bu durum muhtemelen aşı suşlarındaki farklılıklar, bazı suşların diğerlerinden daha güçlü immünolojik etkilere sahip olması[18] veya denemeler arasında sıklığı değişen diğer aşılarla etkileşimler nedeniyle yorumlanmıştır. ayarlar [19]. Dolayısıyla spesifik olmayan etkiler bağlama bağlıdır [20]. Canlı aşıların aksine, bazı canlı olmayan aşılar, aşının hedef hastalığına karşı koruyucu olmasına rağmen, belirli bağlamlarda özellikle kadın bireylerde diğer enfeksiyon riskini artırabilir. Örneğin, düşük gelirli ortamlarda, canlı olmayan difteri-tetanoz-boğmaca (DTP) aşısı alan kadın bireylerin ölüm oranı, aşıyı almayan kadınlara göre 1,5-2 kat daha yüksektir ve benzer bir risk artışı söz konusudur. DTP ile aşılanmış erkek bireylerinkinden daha yüksektir [21]. Bu model altı canlı olmayan aşı için gözlemlenmiştir: [8] DTP aşısı, beş değerlikli aşı [22] (DTP artı hepatit B ve Haemophilus influenza tip B aşıları), hepatit B aşısı [23], inaktif çocuk felci aşısı[24], H1N1 influenza aşısı [25] ve RTS, S sıtma aşısı [26]. Bu, tüm çalışmalarda tutarlı değildir [27, 28], bu nedenle pozitif olduğu kadar negatif spesifik olmayan etkiler de değiştirilebilir - en açık şekilde cinsiyete göre [8, 21], aynı zamanda diğer ilaçların uygulanması gibi faktörler tarafından da aşı türleri [8]. Bu spesifik olmayan etkiler, belirli bir aşının en yeni aşı olması durumunda en belirgindir. Çalışmaların çoğu, genellikle sık sık aşılanan çocuklar üzerinde yapılmıştır ve bu nedenle, başka aşı yapılmaması durumunda spesifik olmayan etkilerin süresine ilişkin çok az çalışma bulunmaktadır. Bununla birlikte, spesifik olmayan etkilerin en az 6 ay sürdüğü [8, 29] ve bazen uzun yıllar devam ettiği görülmektedir [30, 31]. Aşıların spesifik olmayan etkileri başlangıçta bulaşıcı hastalıklara bağlı ölüm oranının yüksek olduğu düşük gelirli ortamlarda gözlemlendi, ancak yüksek gelirli ortamlarda hedeflenmeyen bulaşıcı hastalık riskini değerlendiren bazı çalışmalarda spesifik olmayan etkiler de rapor edildi. hastalıklar nedeniyle hastaneye yatışlar [32, 33], bu da aşıların ilgisiz enfeksiyon riskini etkileyebileceğini doğrulamaktadır.
erkekler için cistanche faydaları-bağışıklık sistemini güçlendirir
1.2 Aşıların Spesifik Olmayan Etkilerinin Altında Kalan Bağışıklık Mekanizmaları
Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen tutarlı gözlemleri destekleyen immünolojik çalışmalar, bir aşının ilgisiz enfeksiyon riskini nasıl etkileyebileceğini açıklayabilen, bağışıklık sistemi üzerinde aşının aracılık ettiği en az üç etki göstermiştir. İlk olarak, birçok aşının, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin daha sonraki ilgisiz zorluklara, yani "eğitimli doğuştan gelen bağışıklık"a yanıt verme yeteneğini değiştirdiği gösterilmiştir [34]. BCG ile aşılanmış insanlardan alınan monositler ve doğal öldürücü hücreler, yalnızca Mycobacterium tuberculosis (spesifik patojen) ile mücadelede değil, aynı zamanda Staphylococcus aureus ve Candida albicans gibi ilgisiz patojenlerle mücadelede de proinflamatuar sitokinlerin üretiminde artış göstermektedir [35]. Bu, proinflamatuar sitokin genlerinin promoterleri ve güçlendiricilerindeki epigenetik değişiklikler aracılığıyla sağlanır. Klinik çıkarımlar kanıtlanmıştır: Canlı sarıhumma aşısı ile mücadeleden önce insan gönüllülere BCG aşısı verildiğinde, dolaşımdaki sarıhumma viral yükü azalmıştır [36]. Benzer şekilde, insanlarda yapılan deneysel çalışmalarda BCG aşısı deneysel sıtma enfeksiyonunun gidişatını değiştirmiştir [37]. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, mesane kanserli hastalarda intravezikal BCG, eğitilmiş bağışıklığı uyarmış ve solunum yolu enfeksiyonu riskini azaltmıştır [38]. BCG aşısı ve çiçek hastalığı aşısı [39] ve daha yakın zamanda ayrıca adenovirüs bazlı COVID-19 aşısı [40] gibi canlı aşılar için doğuştan gelen bağışıklık eğitimi gösterilmiştir ve bu aşıların neden spesifik olmayan faydalı olduğunu açıklayabilir. Etkileri. Buna karşılık, birkaç canlı olmayan aşının (DTP aşısı [41, 42], tifo aşısı [43] ve kopyalanmayan çiçek hastalığı aşısı [39]) ilgisiz patojenik zorluklara karşı doğuştan gelen bağışıklık toleransını indüklediği gösterilmiştir. Diğer patojenlere karşı artan doğuştan tolerans, canlı olmayan aşıların neden diğer enfeksiyonlara karşı artan duyarlılıkla ilişkili olduğunu açıklayabilir. Bununla birlikte, doğuştan gelen bağışıklık eğitimini tetikleyen canlı aşıların ve doğal toleransı tetikleyen canlı olmayan aşıların modeli tamamen tutarlı değildir çünkü son zamanlarda etkisizleştirilmiş grip aşısı gibi bazı canlı olmayan aşılar, eğitilmiş bağışıklığın uyarılmasıyla ilişkilendirilmiştir, ancak bu etkiler ortaya çıkmaktadır. formülasyondaki adjuvanlara bağlıdır [44, 45]. İkinci olarak, yenidoğanlara verilen BCG aşısının, nötrofil depolama havuzlarını genişleten acil granülopoeziye yol açtığı, böylece aşı dışı patojenlerle devam eden veya daha sonra enfeksiyona yanıt olarak nötrofillerin daha fazla sayıda salınmasına neden olduğu gösterilmiştir [46], bu durum için makul bir açıklamadır. Doğumda verilen BCG aşısının yaşamın ilk ayında tüm nedenlere bağlı ölümler üzerinde güçlü koruyucu etkileri vardır [9]. Üçüncüsü, aşılar, aşı patojeniyle ilgisi olmayan patojenlere yanıt verebilen çapraz koruyucu T hücrelerini indükleyebilir. Örneğin insanlarda çapraz reaktif influenza virüsüne özgü CD8+ T hücreleri, Epstein-Barr virüsüyle ilişkili bulaşıcı mononükleozda lenfoproliferasyona katkıda bulunabilir [47] Spesifik olmayan etkilerde cinsiyet farklılıklarının altında yatan immünolojik mekanizmalar Aşıların kapsamı henüz tam olarak anlaşılamamıştır, ancak erkek ve kadın bireylerin bir patojen tehdidine karşı farklı bağışıklık tepkilerine sahip oldukları ve farklı dinamikler ve kinetikler sergiledikleri iyi bir şekilde belgelenmiştir [48, 49]. Bu nedenle cinsiyete dayalı farklı sonuçlar beklenmelidir [48, 49]. Her ne kadar immünolojik spesifik olmayan etkileri klinik heterolog etkilerle ilişkilendiren çalışmalar hala az olsa da, aşıların bağışıklık sistemini aşıya özgü bağışıklığın tetiklenmesinin ötesinde ek yollarla da etkilediği artık açıktır. Bu, aşıların ilgisiz enfeksiyon riskini etkileyebileceğini gösteren epidemiyolojik çalışmalara biyolojik inandırıcılık katmaktadır. Bu yeni bilgi, aşıların test edilmesi, onaylanması ve düzenlenmesine ilişkin mevcut çerçevenin yeniden değerlendirilmesini gerektirmektedir.
2 Mevcut Uygulamadaki Boşluklar
2.1 Aşıların İlgisiz Bulaşıcı Hastalıklar ve Tüm Nedenlere Bağlı Mortalite ve Morbidite Üzerindeki Etkisinin Yetersiz Değerlendirilmesi
Mevcut faz III denemeleri, AE'ler gibi ilgisiz enfeksiyonları yakalayabilir, ancak bu tür olaylar "istenmeyen" olacak ve yalnızca çalışma katılımcısı veya araştırmacının şüphesi üzerine rapor edilecektir. Takip sırasında ilgisiz enfeksiyonlar ölüme veya hastaneye kaldırılmaya yol açarsa, bunlar SAE'ler olarak ele alınacaktır, ancak çalışmalar genellikle gruplar arasındaki SAE'lerdeki önemli farklılıkları tespit edecek güce sahip olmayacaktır. Tedaviler arasında SAE oranlarında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar varsa, kılavuzlar, çalışma bu tür son noktalara ilişkin önceden belirlenmiş hipotezleri ele alacak şekilde tasarlanmadığı sürece bunların dikkatle yorumlanması gerektiğini şart koşmaktadır [1]. Ayrıca, potansiyel riskleri araştırmak ve ölçmek için daha fazla lisans öncesi veya sonrası denemelerin gerekliliğine karar verirken, SAE'lerin aşılama ile ilişkili olabileceği biyolojik olasılığının dikkate alınması gerektiği öngörülmektedir [1]. İlgili aşının neden olduğu etkilerin yalnızca patojene özgü olduğu yönündeki mevcut görüşle: eğer iki gruptaki ilgisiz enfeksiyonlara bağlı SAE'lerin ortaya çıkmasında önemli bir fark varsa - müdahalede daha düşük veya daha yüksek bir risk. kontrol grubu - bunun aşıdan kaynaklandığının biyolojik olarak mantıksız olduğu yargısına varılacağından, bu muhtemelen şansa atfedilecektir. Ruhsatlandırma sonrası, sağlık profesyonelleri ve kamuoyunun, aşılamadan haftalar veya aylar sonra meydana gelen ilgisiz enfeksiyonların aşılamayı takip eden etkilerle ilişkili olabileceği konusunda çok az fikri vardır ve bu nedenle bu tür olaylara ilişkin hiçbir raporlama yapılmayacak veya çok sınırlı sayıda rapor edilecektir. Buna göre, diğer enfeksiyonlar ve tüm nedenlere bağlı mortalite ve morbidite (pozitif veya negatif) üzerinde etkisi olan yeni bir aşının, bunlar tespit edilmeden aşılama programına dahil edilmesi mümkündür. Örnek olarak, Dünya Sağlık Örgütü'nün 1989 yılında kızamık enfeksiyonunun yoğun olduğu bölgelerde uygulamaya koyduğu "yüksek titreli" kızamık aşısı (HTMV), kızamığa karşı tam koruyucuydu. Tanıtılması, standart kızamık aşısı alan birkaç yüz çocuk ve aşılanmamış 63 çocukla karşılaştırıldığında, anneye ait antikorların varlığında serokonversiyonu indükleme kabiliyetine ve advers reaksiyonların bulunmamasına dayanıyordu [50]. Bağımsız araştırmacılar, HTMV'yi standart kızamık aşısıyla karşılaştırarak aşının spesifik olmayan etkilerini randomize çalışmalarda incelediğinde, HTMV, standart kızamık aşısıyla karşılaştırıldığında kadın bireylerde ölüm oranının iki katına çıkmasıyla ilişkilendirildi [51]. Buna yanıt olarak Dünya Sağlık Örgütü, bu bulguların birkaç kez tekrarlanması üzerine 1992 yılında HTMV'yi geri çekti [52]. Daha sonra gerçekleştirilen meta-analizin sonuçları [53], Afrika'da o dönemdeki ölüm oranı göz önüne alındığında, HTMV'nin sürekli kullanımının yılda 500.000 fazla kadın ölümüne yol açabileceğini gösterdi. Afrika. Bağımsız araştırmacılar HTMV'nin genel sağlık üzerindeki etkisini değerlendirmemiş olsaydı, kadın bireylerde HTMV'nin uygulanmasının spesifik olmayan olumsuz ve ölümcül etkileri muhtemelen gözden kaçacaktı. Aşırı ölüm oranı gözlemlenmiş olsa bile, aşı mekanizmalarına ilişkin mevcut algı ile, etkili ve güvenli olduğu değerlendirilen bir aşı için HTMV'nin uygulamaya konulmasının ölümcül spesifik olmayan etkilerle ilişkili olabileceği ihtimali üzerinde çok az düşünülürdü. Benzer şekilde mevcut uygulama, aşıların spesifik olmayan faydalı etkilerinin tespitine izin vermemektedir.
2.2 Bağlam Bağımsızlığı ve Bağlam Bağımlılığı
Pek çok çalışma, kadın bireylerin erkeklere göre daha güçlü antikor yanıtlarıyla yanıt verdiğini ancak aynı zamanda daha fazla yan etki gösterdiğini göstermektedir [54-57]. Bağışıklık tepkisinin gücü cinsiyete ve yaş [55-57] ve coğrafi enlem gibi diğer faktörlere göre değişse de, mevcut klinik uygulama büyük ölçüde aşı etkilerinin bağlamdan bağımsız olduğunu, yani doğru şekilde uygulanan bir aşının spesifik indükleyeceğini varsaymaktadır. Çoğu bireyde koruma. Faz III denemeleri genellikle her iki cinsiyetin de dahil edilmesini hedefler, ancak sıklıkla oldukça dar dahil etme ve hariç tutma kriterleri kullanır. Takip öncesinde veya sırasında uygulanan diğer aşılar gibi bağışıklık sistemini etkileyebilecek diğer sağlık müdahaleleri nadiren hesaba katılmaktadır; Eşzamanlı olarak uygulanan aşılar araştırılabilir, ancak yalnızca bağışıklık tepkilerinin oluşumunda bir müdahale veya kabul edilemez reaktojenite olup olmadığını tespit etmek için. Giriş bölümünde belirtildiği gibi, aşıların spesifik olmayan etkileri ise bağlama göre önemli ölçüde değişiklik göstermektedir [8, 20]. Bir aşıya karşı bağışıklık tepkisi, spesifik B ve T hücreleriyle sınırlı değildir; diğer müdahaleler ve bağışıklık sistemini etkileyen dış faktörler de dahil olmak üzere, aşılama sırasındaki bağışıklık sisteminin durumundan etkilenir. Bu tür etkileşimler aşı sinologları tarafından dikkate alınmayabilir ancak farmakolojide iyi bilinmektedir; örneğin sitokrom P450'yi etkileyen ilaçlar arasındaki etkileşimleri araştırmak standart bir uygulamadır [58]. Spesifik olmayan etkiler büyük oranda aşılamanın geçici sırasına bağlı olabilir [8]. Örneğin, kızamık içeren canlı bir aşıdan sonra verilen canlı olmayan bir DTP aşısı, kadın bireylerde tüm nedenlere bağlı ölüm oranlarının artmasıyla ilişkilendirilirken, DTP aşısından sonra verilen kızamık içeren bir aşı, tüm nedenlere bağlı ölüm oranının azalmasıyla ilişkilidir [27]. ] Diğer tanımlanmış etki değiştiriciler arasında A vitamini takviyeleri gibi bağışıklık sistemini etkileyen müdahaleler ve bağışıklık durumunu etkileyen eşlik eden hastalıklar yer alır. A vitamini takviyesinin etkisinin, A vitamini eksikliğinin derecesinden ziyade birlikte verildiği aşılara bağlı olduğu gösterilmiştir; canlı kızamık içeren aşı sırasında verildiğinde çok faydalı olur, ancak aşının yapıldığı zamanda değil. canlı olmayan bir DTP aşısının kadın bireylere uygulanması [59]. Etkileşimler nesiller arasında da gerçekleşebilir. Annenin aşı ile hazırlanması, çocuğunun aşıya spesifik olmayan tepkisini etkileyebilir; örneğin, BCG aşısı, kendisi de BCG aşısı olan kadınların çocukları için, BCG aşısı olmayan kadınların çocuklarına göre önemli ölçüde daha faydalıdır [60, 61]. Bu nedenle mevcut uygulamanın iki önemli eksikliği vardır: ilgisiz enfeksiyonlar ve genel sağlık etkileri üzerindeki spesifik olmayan etkilerin sistematik değerlendirmesini vurgulamamaktadır ve etki değiştiricileri nadiren dikkate almaktadır.
3 Önerilen Yeni Çerçeve
Bir aşının, genel sağlık açısından sonuçları olan önemli, spesifik olmayan etkilere sahip olup olmadığını tespit etmek için, hâlihazırda aşısı bulunmayan bir hastalığa karşı aşının test edilmesi, onaylanması ve düzenlenmesi için yeni bir çerçeve öneriyoruz (Tablo 1) [Eğer varsa hastalığa karşı halihazırda onaylanmış bir aşı ise, başka hususlar da dikkate alınacaktır: örneğin, yeni aşı ile onaylanmış aşının, randomize bir deneyde doğrudan karşılaştırılmasının gerekip gerekmediği; Onaylanan aşının spesifik olmayan etkileri açısından zaten değerlendirilmiş olması durumunda bu mantıklı olacaktır.
3.1 Aşama III Denemeleri
• Denemeler, önceden önerildiği gibi ancak her zaman takip edilmediği gibi beklenen hedef popülasyonu içermelidir [62]. • Kontrol grubuna yalnızca salin, başka bir nötr tedavi verilmeli veya herhangi bir müdahale yapılmamalıdır; spesifik olmayan etkileri olabilecek başka bir aşı veya adjuvan olmamalıdır, dolayısıyla gerçek bir kontrol değildir [63]. • Denemeler ideal olarak, eğer mümkünse, aşının tüm nedenlere bağlı ölüm oranlarında artış veya hastaneye kaldırılma gibi ciddi sonuçlara yol açabilecek herhangi bir büyük riskini önceden belirlenmiş bir kesinlik derecesi ile dışlamak için yeterince büyük bir çalışma popülasyonu ile yürütülmelidir.
Tablo 1 Aşı güvenliğine ilişkin mevcut ve önerilen değerlendirme
• Tüm nedenlere bağlı sağlık sonuçlarını, spesifik olmayan etkileri (pozitif ve negatif) ve olası AO'ları kaydetmek için tüm semptomların sistematik takibi en az 12 ay sürmelidir. Tüm süre boyunca ortaya çıkan tüm semptomlar, semptom/hastalık kategorisine ve cinsiyete ve yaşa göre kodlanmalıdır. Bunlar, araştırma yayınında ve düzenleyici otoritelere, bağımsız araştırmacıların incelemesine olanak tanıyacak kadar ayrıntılı olarak rapor edilmelidir. • Biyolojik olasılık değerlendirmesi, ilgisiz bir enfeksiyonun veya enfeksiyonun şiddetinin artmasının spesifik olmayan etkilerden kaynaklanabileceği olasılığını da içermelidir; örneğin, DTP aşılamasından aylar sonra ortaya çıkan Streptococcus pneumoniae enfeksiyonu pekala aşının bir etkisi olabilir. • Rasgele seçim gününden itibaren tedavi etme niyeti ilkesi uygulanarak spesifik ve spesifik olmayan aşı etkileri analiz edilmeli ve raporlanmalıdır. • Aşı denemeleri, takip sırasında bağışıklık sistemini etkileyebilecek diğer müdahaleleri (örneğin katılımcıların başka aşılar alması durumunda) sistematik olarak kaydetmeli ve rapor etmelidir. Bu tür ek müdahalelerden önce ve sonra etkinlik ve güvenlik raporlanmalıdır. • Buna paralel olarak hem olumlu hem de olumsuz spesifik olmayan etkiler için uygun biyobelirteçlerin aranması tavsiye edilir. Gelecekte, bu tür biyobelirteçler potansiyel olarak halihazırda faz I/II denemelerinde olan "dur-devam" sinyalleri olarak hizmet edebilir.
3.2 Lisans Sonrası Test
Bir aşı onaylandıktan sonra, başlangıçta karşılaştırılabilir aşılanmış ve aşılanmamış popülasyon gruplarından oluşan büyük grupların zaman içinde takip edilebilmesini ve karşılaştırılabilmesini sağlamak için rastgele tahsis edilmelidir. Bu, diğer hastalıkların görülme sıklığı veya şiddetindeki farklılıkların tespit edilmesine olanak tanıyacak ve aşının genel sağlık üzerindeki etkisi ve maliyet etkinliği hakkında bir değerlendirme sağlayacak. Bunu yapmanın birkaç yolu var. Bunun bir yolu, yeni aşının randomize küme denemesi şeklinde tanıtılmasıdır; randomizasyon birimi pratisyen hekim klinikleri, belediyeler veya bölgeler olabilir. Bu tür popülasyona dayalı randomize çalışmalar Finlandiya'da yürütülmüştür [64]. Alternatif olarak aşı, kademeli bir tasarımla kademeli olarak uygulanabilir. Örneğin aşılamanın bir bölgede başlayıp, aylar ya da yıllar içinde yavaş yavaş diğer bölgelere de uygulanması. Ruhsatlandırma sonrası değerlendirmenin nihai tasarımı (ister rastgele bir deneme olarak, ister aşamalı dağıtım veya başka bir yöntemle gerçekleştirilsin), faz III denemesinden elde edilen ön bilgilere ve aşı türü hakkındaki bilgilere dayanılarak üçgenlere ayrılmalıdır. . Mevcut kanıtlara göre, eğer yeni bir aşı türü ise ya da aşı canlı değilse, randomize bir deneme yapılması gerekiyor. Ayrıca, faz III denemesi tüm nedenlere bağlı mortalite veya morbidite üzerinde, aşının hedef hastalığa karşı etkilerine dayalı olarak beklenenle aynı doğrultuda bir etki göstermezse ve/veya toplanan biyobelirteçler ve/veya immünolojik çalışmalar bunu ortaya koyarsa Doğuştan gelen bağışıklık toleransının arttığına dair sinyaller, daha kapsamlı bir faz IV değerlendirmesini teşvik etmelidir. Daha da önemlisi, bu lisans sonrası değerlendirmeler bağlamla ilgili bilgileri içermelidir; çünkü daha önce de belirtildiği gibi, bir aşının genel sağlık üzerindeki etkisi cinsiyet gibi faktörlere bağlıdır ve alıcının aşılanma durumuna, diğer aşılara ve müdahalelere göre değiştirilebilir. alıcının takip sırasında aldığı bilgiler ve bağışıklık sistemini etkileyebilecek diğer faktörler. Bir program en azından yeni aşıların genel sağlık etkilerini kadın ve erkek bireyler için ayrı ayrı değerlendirmelidir. Bu öneriler, aşının klinik sonuçlarla olan etkileşimleri ve bunları test etme yolları hakkında küresel bir bilgi veri tabanının oluşturulmasına yavaş yavaş yol açacaktır.
3.3 Ekonomik Hususlar
Faz III aşı denemesinin maliyeti şu anda geliştiricinin sorumluluğundadır. Faz III denemelerinin daha fazla katılımcıyı içerecek şekilde genişletilmesi ihtimali, önemli bir maliyetle birlikte gelir. Bununla birlikte, daha sağlam sonuçlarla bu, bazı lisans sonrası çalışmalara olan ihtiyacı azaltabilir ve spesifik hastalık korumasının ötesindeki ek sağlık yararları, kaçınılmaz olarak hükümetler ve sağlık otoriteleri tarafından desteklenen daha geniş bir aşı alımına yol açabilir. Bu nedenle, faz III aşı denemelerinin devlet-özel sektör ortak sponsorluğu potansiyeli bulunmaktadır. Lisans sonrası değerlendirme, geliştiricinin hükümetle ortaklaşa desteklediği bir aşama IV denemesi olarak gerçekleşebilir. Aslına bakılırsa, orijinalliği sağlamak amacıyla, lisans sonrası değerlendirmeye ilişkin gözetimin yalnızca sağlık otoritelerinin yetkisinde olması tercih edilebilir.
3.4 Etik Hususlar
Önerilen çerçeve bazı önemli etik hususları gündeme getirmektedir. Mevcut aşıların olmadığı durumlarda bile bazıları kontrol grubuna bir tür müdahale yapılması gerektiğini savunabilir. Bununla birlikte, Dünya Sağlık Örgütü uzman panelinin de onayladığı gibi, etkili ve güvenli bir aşı bulunmadığında aşı denemelerinde plasebo kullanımı etik açıdan kabul edilebilirdir [65]. Daha uzun süreli, daha büyük faz III denemeleri, yeni bir aşının piyasaya sürülmesinde gecikmelere neden olabilir. Yeni bir aşının rastgele veya kademeli olarak piyasaya sürülmesi, aşının onay tarihinden itibaren herkes için mevcut olmayacağı anlamına gelecektir. Bununla birlikte, yeni bir aşının genellikle yavaş piyasaya sürülmesiyle birlikte üretim kapasitesi sınırlamaları gerçeği göz önüne alındığında, önerilen çerçeve yalnızca gerçekçi değil, aynı zamanda nüfusun genel sağlığı açısından da muhtemelen daha avantajlıdır. Aşıların bağışıklık sistemi üzerinde geniş etkileri olduğuna ve dolayısıyla diğer enfeksiyonlara ve sonuçta tüm nedenlere bağlı ölüm ve hastalık riskine yol açtığına dair biriken kanıtları göz ardı etmek artık savunulamaz. Aşının spesifik olmayan etkilerinin göz ardı edilmesi, yeni aşıların tüm nedenlere bağlı morbiditeyi ve hatta mortaliteyi artırması riskini doğuracak ve dolayısıyla aşı programlarının güvenilirliğini ciddi şekilde zayıflatacaktır. Örneğin, spesifik olmayan etkiler bağımsız araştırmacılar tarafından tespit edilmemiş olsaydı, HTMV'nin uygulamaya konması çocukluk ölümlerinde büyük artışlara yol açabilirdi. Aşıların test edilmesi, onaylanması ve düzenlenmesine ilişkin mevcut çerçevede önerilen bu değişikliklerin, aşı güvenliği konusunda yersiz bir tartışmaya kapı açması ve dolayısıyla aşı karşıtı hareketi güçlendirmesi korkusu var. Ancak bizim görüşümüze göre, aşı karşıtı harekete, sağlam bir bilimsel yöntemin kullanımını tanımlama ve muhtemelen kısıtlama yönünde bu tür bir yetki verilirse, bu yıkıcı olur. Sağlık, bilimsel ve ekonomik açıdan bu mantıklı yaklaşımın mantığını kamuoyunun anlayacağına inanıyoruz. Büyük olasılıkla, bu girişimler güvenlik kaygılarını giderecek ve aşı tereddütlerini azaltmak ve aşı karşıtı hareketin söylemlerine karşı koymak için sağlık yetkililerine olan güveni artıracaktır.
Cistanche tozu
4. Sonuçlar
Şu anda aşıların test edilmesi, onaylanması ve düzenlenmesi için iyi geliştirilmiş bir çerçeve bulunmaktadır. Ancak bugün bildiğimiz kadarıyla aşıları piyasaya sürülmeden önce optimum düzeyde test edemiyoruz. Aşıların bağışıklık sistemi ve ilgisiz enfeksiyon riski üzerinde geniş etkileri olduğuna dair giderek artan kanıtlar var. Aşının faydalarını optimize etmek, olası zararı azaltmak ve kamuoyunun güvenini sürdürmek için, belirli bir aşının genel sağlık üzerinde net bir faydalı etkiye sahip olduğunu belgelemek önemlidir. Bu makaleyle bunun en iyi şekilde nasıl başarılabileceğine dair bir tartışma başlatmayı umuyoruz.
Referanslar
1. KİM. Aşıların klinik değerlendirmesine ilişkin kılavuzlar: düzenleyici beklentiler; 2017. DSÖ Teknik Rapor Serisi 1004, Ek 9, 2017. https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-web-annex-9 adresinde mevcuttur.
2. Onakpoya IJ. Klinik araştırmalarda nadir görülen olumsuz olaylar: Üç kuralını anlamak. BMJ Kanıta Dayalı Med. 2018;23(1):6.
3. Peter G. Smith, Richard H. Morrow, David A. Ross (Eds) Sağlık müdahalelerine ilişkin saha denemeleri: bir araç kutusu. Oxford: Oxford University Press; 2015
4. Mayr A. Çiçek aşısının olumlu yan etkilerinden yararlanmak. J Vet Med B Infect Dis Vet Halk Sağlığı. 2004;51(5):199–201.
5. Calmette A. BCG ile tüberküloza karşı koruyucu aşı. Proc R Soc Med. 1931;24(11):1481–90.
6. Voroşilova MK. İnsan hastalıklarının kontrolü için patojenik olmayan enterovirüslerin potansiyel kullanımı. Prog Med Virol. 1989;36:191–202.
7. Aaby P, Benn CS. Canlı aşıların faydalı spesifik olmayan etkileri kavramının epidemiyolojik çalışmalarla geliştirilmesi. Clin Microbiol Enfekte. 2019;25(12):1459–67.
8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vac teknolojisi: paradigmayı değiştirmenin zamanı geldi mi? Lancet Enfeksiyon Dis. 2020;20(10):e274–83.
9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB, ve diğerleri. Erken BCG-Danimarka ve ağırlığa sahip bebeklerde neonatal ölümler<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90.
10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H, ve diğerleri. Gine-Bissau'daki doğumhanede perinatal tedavi gerektiren yenidoğanlara acil Bacille Calmette Guérin aşısı: randomize kontrollü bir çalışma. J Enfekte Dis. 2021;224(11):1935–44.
11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H, ve diğerleri. Ugandalı yenidoğanlarda BCG'nin heterolog bulaşıcı hastalık üzerinde neden olduğu spesifik olmayan etkiler: araştırmacı-kör randomize kontrollü bir çalışma. Lancet Enfeksiyon Dis. 2021;21(7):993–1003.
12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A, ve diğerleri. 4,5 ve 9 aylık standart kızamık aşısının çocukluk çağı mortalitesi üzerindeki spesifik olmayan etkileri: randomize kontrollü çalışma. BMJ. 2010;341:c6495.
13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL, ve diğerleri. Gine-Bissau'da 18 aylıkken ikinci doz kızamık aşısının kaza dışı ölümler ve hastaneye başvurular üzerindeki etkisi: randomize kontrollü bir çalışmanın ara analizi. Clin Infect Dis. 2022;75(8):1370–8.
14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S, ve diğerleri. Doğumda oral çocuk felci aşısının bebek ölümleri üzerindeki etkisi: randomize bir çalışma. Clin Infect Dis. 2015;61(10):1504–11.
15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M, ve diğerleri. Rus Bacillus Calmette-Guérin türünün tek başına veya ağızdan çocuk felci aşısı ile birlikte kilo ağırlığındaki bebeklerde neonatal mortalite üzerindeki etkisini inceleyen iki randomize çalışma<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202.
16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C, ve diğerleri. Batı Afrika, Gine-Bissau'da erken iki doz kızamık aşılamasının çocukluk çağı ölümleri ve anne kızamık antikorunun modifikasyonu üzerindeki etkisi: tek merkezli, açık etiketli, randomize kontrollü bir çalışma. EClinical Medicine. 2022;49: 101467.
17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A, ve diğerleri. Kızamık aşısının erken dozuna ilişkin iki merkezli randomize bir çalışma: mortalite ve kızamık antikor düzeyleri üzerindeki etkiler. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1573–80.
18. Curtis N. BCG Aşılaması ve tüm nedenlere bağlı yenidoğan ölümleri. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.
19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC, ve diğerleri. Ağızdan alınan çocuk felci aşısının tüm nedenlere bağlı ölümler üzerinde spesifik olmayan etkileri var mı? Erken kızamık aşısının randomize kontrollü bir denemesinde doğal deneyler. BMJ Açık. 2016;6(12): e013335.
20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Canlı aşıların COVID-19 ve diğer ilgisiz enfeksiyonlara karşı spesifik olmayan yararlı etkileri. Lancet Enfeksiyon Dis. 2023;23(1):e34-42.
21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Difteri-tetanoz-boğmaca (DTP) kadın ölümlerindeki artışla ilişkili midir? DTP aşısının cinsiyete bağlı spesifik olmayan etkilerine ilişkin hipotezleri test eden bir meta-analiz. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.
22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS, ve diğerleri. Canlı kızamık ve sarıhumma aşıları ile inaktive edilmiş beş değerlikli aşıların birlikte uygulanması, yalnızca kızamık ve sarıhumma aşılarına kıyasla artan mortalite ile ilişkilidir. Gine-Bissau'dan gözlemsel bir çalışma. Aşı. 2014;32(5):598–605.
23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM, ve diğerleri. Gine-Bissau'da hepatit B aşısının kadın ölüm oranlarının erkeklerden daha yüksek olmasıyla ilişkili olduğu: gözlemsel bir çalışma. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.
24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C, ve diğerleri. İnaktive edilmiş çocuk felci ve difteri-tetanoz-boğmaca aşılarıyla ilişkili artan kadın-erkek ölüm oranı: Gine-Bissau'daki aşılama denemelerinden elde edilen gözlemler. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):247–52.
25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N, ve diğerleri. Ağızdan çocuk felci aşısı içeren ulusal aşılama kampanyaları tüm nedenlere bağlı ölümleri azaltıyor: yedi randomize denemeden oluşan doğal bir deney. Ön Halk Sağlığı. 2018;6:13.
26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S sıtma aşısı ve kızlarda artan ölüm oranı. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.
27. Higgins JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Christensen H, ve diğerleri. BCG, DTP ve kızamık içeren aşıların çocukluk çağı ölümleriyle ilişkisi: sistematik inceleme. BMJ. 2016;13(355): i5170.
28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. Difteri-tetanoz-boğmaca aşısının olası spesifik olmayan etkilerine ilişkin DSÖ incelemesi. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.
29. İnce PE, Smith PG. "Aşıların spesifik olmayan etkileri": önemli bir analitik anlayış ve bir çalıştay çağrısı. Trop Med Uluslararası Sağlık. 2007;12(1):1–4.
30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A, et al. Çiçek hastalığı ve tüberküloza karşı aşılar, daha iyi uzun vadeli sağkalım ile ilişkilidir: Danimarka'da bir vaka-kohort çalışması 1971–2010. Uluslararası J Epidemiol. 2017;46(2):695–705.
31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, ve diğerleri. Çocuklukta BCG aşısının ardından gelen kanser teşhisleriyle ilişkisi: Bir klinik araştırmanın 60-yıllık takibi. JAMA Netw Açık. 2019;2(9): e1912014.
32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Kızamık, kabakulak ve kızamıkçığa karşı canlı aşı ve hedeflenmeyen enfeksiyonlar nedeniyle hastaneye yatış riski. JAMA. 2014;311(8):826–35.
33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. İnaktive ve canlı aşıların ardından ABD'li çocuklar arasında hedefe yönelik olmayan bulaşıcı hastalık nedeniyle hastaneye kaldırılma riski, 2005–2014. Clin Infect Dis. 2017;65(5):729–37.
34. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Eğitimli bağışıklık: doğuştan gelen konak savunması için bir hafıza. Hücre Konağı Mikrobu. 2011;9(5):355–61.
35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, ve diğerleri. Bacille Calmette-Guerin, monositlerin epigenetik yeniden programlanması yoluyla yeniden enfeksiyona karşı NOD2-bağımlı spesifik olmayan korumayı indükler. Proc Natl Acad Sci ABD. 2012;109(43):17537–42.
36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, et al. BCG aşılaması, eğitimli bağışıklıkla ilişkili sitokinlerin uyarılması yoluyla insanlarda deneysel viral enfeksiyona karşı koruma sağlar. Hücre Konağı Mikrobu. 2018;23(1):89-100.e5.
37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, ve diğerleri. BCG aşılamasından sonra kontrollü insan sıtma enfeksiyonunun sonuçları. Nat İletişim. 2019;10(1):874.
38. van Pufelen JH, Novakovic B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH, et al. Kasa invaze olmayan mesane kanseri olan hastalarda intravezikal BCG, eğitilmiş bağışıklığı teşvik eder ve solunum yolu enfeksiyonlarını azaltır. J İmmunother Kanser. 2023;11(1): e005518.
39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS, ve diğerleri. Vaccinia ve modifiye Vaccinia Ankara'nın eğitimli bağışıklık üzerindeki zıt etkileri. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(3):449–56.
40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ, ve diğerleri. Eğitimli bağışıklık, insanlarda bir adenoviral vektör COVID-19 aşısıyla aşılamanın ardından başlatılır. J Clin Yatırım. 2023;133(2): e162581.
41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P, ve diğerleri. Bacille Calmette-Guerin ve tetanos-difteri-boğmaca inaktive edilmiş çocuk felci aşılarının etkileşimli, spesifik olmayan, immünolojik etkileri: keşfedici, randomize bir çalışma. Clin Infect Dis. 2020;70(3):455–63.
42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT, et al. Difteri-tetanoz-boğmaca ve kızamık aşısının cinsiyete göre değişen, aşıya özgü olmayan immünolojik etkileri. Clin Infect Dis. 2016;63(9):1213–26.
43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS, ve diğerleri. BCG aşısının, polisakkarit tifo aşısının neden olduğu bağışıklık tepkileri üzerindeki farklı etkileri: araştırma amaçlı, randomize bir çalışma. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177–84.
44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C, ve diğerleri. İnfluenza aşısına karşı bağışıklığın tek hücreli epigenomik ve transkripsiyonel manzarası. Hücre. 2021;184(15):3915-35. e21.
45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kılıç G, Zoodsma M, Liu Z, et al. İnfluenza aşısı yoluyla eğitimli bağışıklığın tetiklenmesi: COVID-19 üzerindeki etkisi. PLoS Patog. 2021;17(10): e1009928.
46. Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R, ve diğerleri. BCG aşısının neden olduğu acil granülopoez, yenidoğan sepsisine karşı hızlı koruma sağlar. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.
47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K, ve diğerleri. Çapraz reaktif influenza virüsüne özgü CD8+ T hücreleri, Epstein Barr virüsüyle ilişkili bulaşıcı mononükleozda lenfoproliferasyonuna katkıda bulunur. J Clin Yatırım. 2005;115(12):3602–12.
48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Yaşam boyunca aşılamanın sonuçlarında cinsiyet ve cinsiyet farklılıkları. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;6(33):577–99.
49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L, ve diğerleri. Aşıların aşıya özgü ve hedeflenmeyen etkilerinde cinsiyet farklılıkları. Aşı. 2011;29(13):2349–54.
50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER, ve diğerleri. Altı aylık bebeklerin farklı dozlarda Edmonston-Zagreb ve Schwarz kızamık aşılarıyla aşılanması. N Engl J Med. 1990;322(9):580–7.
51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J, ve diğerleri. Senegal kırsalında yüksek titreli kızamık aşılamasından sonra ölüm oranlarında cinsiyete özgü farklılıklar. Boğa Dünya Sağlık Organı. 1994;72(5):761–70.
52. Genişletilmiş Bağışıklama Programı (EPI). Yüksek titreli kızamık aşılarının güvenliği. Haftalık Epidemiol Rec. 1992;67(48):357–61.
53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F, ve diğerleri. Batı Afrika'da standart, orta veya yüksek titrede kızamık aşısını takiben çocuk ölümleri. Uluslararası J Epidemiol. 1996;25(3):665–73.
54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Biyolojik cinsiyet farelerde aşı etkinliğini ve gribe karşı korumayı etkiler. Proc Natl Acad Sci ABD. 2018;115(49):12477–82.
55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H, ve diğerleri. Sağlık çalışanlarında yaş ve vücut kitle indeksinin mevsimsel grip aşılarına verilen antikor yanıtları üzerine cinsiyete özgü etkileri. Aşı. 2022;40(11):1634–42.
56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M, ve diğerleri. Yaşlı yetişkinlerde şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 haberci RNA aşısının neden olduğu bağışıklık ile kırılganlık, yaş ve biyolojik cinsiyet arasındaki ilişki. Clin Infect Dis. 2022;75(Ek_1):S61–71.
57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L, ve diğerleri. Cinsiyet steroidlerinin erkeklerde ve kadınlarda influenza aşısı tepkileri üzerindeki etkisinde yaşa bağlı değişiklikler. NPJ Aşıları. 2019;4:29.
58. Ogu CC, Maxa JL. Sitokrom P450'ye bağlı ilaç etkileşimleri. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000;13(4):421–3.
59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. Bir bilmece: A vitamini eksikliği ölüm oranlarının artmasıyla ilişkili olmasına rağmen neden A vitamini takviyesi her zaman ölüm oranlarını azaltmıyor? Uluslararası J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.
60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT, ve diğerleri. Danimarkalı çocuklarda doğumda BCG aşısı ve 15 aylık olana kadar enfeksiyon nedeniyle hastaneye kaldırılma oranı: randomize klinik çok merkezli bir çalışma. J Pediatrik Enfeksiyon Dis Soc. 2019;8(3):213–20.
61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H, ve diğerleri. Annenin hazırlanması: Annelerde Bacillus Calmette-Guerin (BCG) aşısı yara izi, BCG aşısı izi olan çocuklarının hayatta kalma şansını artırır. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020;9(2):166–72.
62. Doshi P. COVID-19 aşıları hayat kurtaracak mı? Mevcut denemeler bize bunu anlatmak için tasarlanmamıştır. BMJ. 2020;371: m4037.
63. Byberg S, Benn CS. Aşı denemelerinde plasebo kullanımı: Aktif aşıları plasebo olarak kullanırken dikkatli olun. Aşı. 2015;35(9):1211.
64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H, ve diğerleri. Bir küme randomize denemesinde 10-valent pnömokok konjuge aşısının taşıyıcılığa karşı doğrudan ve dolaylı etkinliği. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.
65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, ve diğerleri. Aşı denemelerinde plasebo kullanımı: DSÖ uzman panelinin önerileri. Aşı. 2014;32(37):4708–12.