SARS-CoV-2 Omicron Varyant İmmün Kaçış Olasılığı ve Varyanttan Bağımsız Potansiyel Terapötik Fırsatlara İlişkin Bilgi Bölüm 2

4. COVID-19 aşısının sağladığı bağışıklık tepkilerinin mekanizmaları

SARS-CoV-2 enfeksiyonlarına karşı profilaktik ve terapötik amaçlar için çeşitli aşılar geliştirilmiş ve uygulanmıştır. Pfizer-BioNTech tarafından üretilen BNT162b2, Moderna tarafından üretilen mRNA1273 ve Johnson & Johnson (J & J) tarafından üretilen Ad26.COV2.S ve AstraZeneca tarafından üretilen ChAdOx1 dahil olmak üzere dört aşı ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından acil kullanım için onaylanmıştır. [70,71,72,73,74,75,76]. Diğer aşılar da kullanımda ve çok daha fazlası hala geliştirilme aşamasında. Klinik deneylerde çoğu aşının bağışıklığı güçlendirdiği ve daha da önemlisi COVID{16}} enfeksiyonlarını, hastaneye yatışları ve ölümleri azalttığı bulunmuştur [70,71,72, 73].

Bu aşılar, SARS-CoV-2 virüsü için şablon olarak S-proteininin mRNA'sını kullanır. Pfizer ve Moderna'nın her ikisi de lipit nanopartiküllerini (LNP'ler) [77,78] kullanır ve J&J ve AstraZeneca, güçlü ve çok yönlü bir iletim aracı olarak adenovirüsleri [75,79,80] kullanır. Hücre dışı mRNA, dokularda RNaz tarafından kolayca sindirilir, bu nedenle çıplak RNA aşıları başarılı değildir [81]. Adenovirüs, mRNA'ya kopyalanan ve son olarak bir proteine ​​​​çevrilen çift sarmallı DNA'ya sahiptir. Tüm aşıların etken maddesi mRNA'dır. J&J ve AstraZeneca aşıları, Pfizer ve Moderna'dan bir adım önce başlar. Bununla birlikte, nihai hedef aynıdır, S-proteini yapmak. COVID-19'e karşı aşı kaynaklı bağışıklık tepkilerinin spesifik mekanizmaları şu anda tam olarak anlaşılmadığından, viral enfeksiyonlara karşı aşı kaynaklı bağışıklığın SARS-CoV-2 enfeksiyonu için de geçerli olabilecek genel mekanizmalarını açıkladım . Aşının bağışıklık yanıtına genel bir bakış sunan şematik bir diyagram, Şekil 1'de sunulmaktadır.

mRNA ve bağışıklık arasındaki ilişki, bağışıklık sistemindeki mRNA'nın rolünü içerir. Bir bağışıklık yanıtı sırasında, bağışıklık hücreleri, birçok mRNA türü dahil olmak üzere çeşitli sinyal molekülleri ve proteinler üretir. mRNA, bağışıklık tepkisinde önemli bir düzenleyici rol oynar, hücrelerin gen ifadesini düzenleyebilir, böylece bağışıklık tepkisinin ilerlemesini ve sonucunu etkileyebilir.

Spesifik olarak, mRNA, bağışıklık tepkisinin düzenlenmesinde aşağıdakiler gibi çeşitli şekillerde yer alabilir:

1. mRNA kodlayan sinyal molekülleri: Bağışıklık hücreleri, diğer bağışıklık hücrelerinin aktivitelerini etkileyebilen, böylece bağışıklık tepkilerini teşvik eden veya engelleyen sitokinler ve kemokinler gibi çeşitli sinyal moleküllerini mRNA yoluyla sentezleyebilir.

2. Transkripsiyonel düzenleme: mRNA, transkripsiyonel düzenleme yoluyla hücresel gen ekspresyonunun seviyesini de etkileyebilir, böylece bağışıklık tepkisini etkiler. Örneğin, belirli mRNA'lar, bağışıklık hücrelerinin antiviral tepkisini düzenler.

3. Translasyon düzenlemesi: mRNA'nın transkripsiyon ve translasyon süreci ayrıca bağışıklık hücreleri tarafından da düzenlenebilir. Örneğin, bağışıklık hücrelerinde, spesifik mRNA'lar seçici olarak proteinlere çevrilebilir, böylece bağışıklık tepkisinin ilerlemesi kontrol edilebilir.

Özet olarak mRNA, bağışıklık sisteminde önemli bir düzenleyici rol oynar ve bağışıklık tepkisinin ilerlemesini ve sonucunu etkileyebilir, böylece vücudun patojenlere karşı direnç gösterme yeteneğini etkileyebilir. Bu nedenle, mRNA'nın düzenleyici mekanizmasının ve bağışıklıktaki işlevinin incelenmesi, bağışıklık sisteminin çalışma prensibinin anlaşılmasına yardımcı olacak ve hastalıkların tedavisi ve önlenmesi için yeni fikirler sağlayacaktır. Bu açıdan bağışıklığımızı geliştirmeye özen göstermeliyiz. Cistanche, bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir. Cistanche, C vitamini, karotenoidler vb. gibi çeşitli antioksidan maddeler açısından zengindir. Bu bileşenler serbest radikalleri temizleyebilir ve oksidasyonu azaltabilir. Stres, bağışıklık sisteminin direncini arttırır.

Cistanche Deserticola takviyesine tıklayın

COVID-19 aşıları, minimal yan etkiler ve çoğu immünojenik yanıt için deltoid kaslara intramüsküler olarak uygulanır [82,83,84]. Deltoid kas, kas hücreleri, fibroblastlar, bağışıklık hücreleri (çoğunlukla dendritik hücreler, DC'ler ve makrofajlar) ve doğal öldürücü (NK) hücreler gibi birçok hücre içerir (Şekil 1A). J & J ve AstraZeneca aşılarında, adenovirüs konakçı hücrenin yüzeyine bağlanır ve daha sonra viral kabuğu parçalayan ve DNA'yı serbest bırakan bir endozom içine dahil edilir. Bu DNA çekirdeğe girer ve mRNA'ya kopyalanır.

Bu mRNA daha sonra çekirdeği sitoplazmaya bırakır. Adenovirüs bazlı aşılarda olduğu gibi, mRNA'yı saran LNP'ler hücre yüzeyine bağlanır ve içselleştirilir, ardından LNP'nin kabuğunu parçalar ve mRNA'yı sitoplazmaya salar (Şekil 1B). Sitoplazmadaki serbest mRNA, genetik materyalleri toplayan ve genetik materyallerde kodlanan proteini sentezleyen küçük bir makine olan ribozoma bağlanır. Bir memeli hücresi yaklaşık 10 milyon ribozom içerebilir ve enerjisinin yüzde 60'a kadarını bir protein yapmak için harcar ve 80 farklı türde protein sentezlenir [85]. COVID-19 aşıları söz konusu olduğunda, S-proteini üretecektir. Hücreler, S-proteinlerini sentezledikten sonra hormon salgılayan hücreler gibi onları dışarı çıkarmazlar. Hücre içinde S-proteinleri, onları daha küçük parçalara ayıran proteazom adı verilen başka bir küçük hücresel makineye beslenir. Küçük S-protein parçaları, majör histokompatibilite kompleksleri olarak adlandırılan özel proteinlere yüklenir. MHC I ve MHC II gibi iki tür MHC vardır.

MHC I tüm hücreler tarafından eksprese edilse de, MHC II'nin ekspresyonu esas olarak DC'ler ve makrofajlarla sınırlıdır [86,87,88]. Bu hücreler, yabancı bir antijeni alır ve yüzeylerinde sunar ve daha sonra 'profesyonel' antijen sunan hücreler (APC'ler) olarak adlandırılan diğer bağışıklık hücreleri ile etkileşime girer. Küçük S-protein parçaları, yeni oluşan MHC I'e yüklendikleri taşıyıcıyla ilişkili antijen işleme (TAP) adı verilen bir kanal yoluyla endoplazmik retikuluma (ER) taşınır. MHC I yüklü S-proteini hücre zarına gider ve kontrollü bir şekilde hücre yüzeyinde sunulur (Şekil 1B). Hücre yüzeyinde sunulduktan sonra, sitotoksik T (CD8 plus ) hücreleri MHC I-kompleksini tanır ve ona bağlanır. T hücresi reseptörü (TCR) ve CD8 proteini yoluyla MHC I kompleksine bağlandıktan sonra, T hücresi aktif hale gelir (Şekil 1C). IL2 varlığında, CD8 artı hücreler perforinler ve granzimler salgılayarak kas hücresi apoptozuna ve parçalanmasına neden olur. Hücre parçalandığında, hücrelerden S-proteinleri ve bazı mRNA'lar salınır. S-proteinleri ve mRNA, APC'ler, özellikle makrofajlar ve DC'ler tarafından hemen fagosite edilir. Fagositozdan sonra makrofajlar, fagozom adı verilen S-proteininin etrafında bir vezikül oluşturur. Fagozom, S-proteinini parçalayan asit ağartıcı ile dolu olan lizozom ile ilişkilidir. Bir kez daha parçalanan S proteinleri, MHC II'yi oluşturan ER'ye yüklenir. MHC II-S protein kompleksi ER'den çıkar ve S-proteinlerinin küçük parçalara bölündüğü fagolizozoma gider. MHC II ve S protein kompleksleri hücre yüzeyine hareket eder ve düzenli bir şekilde görüntülenir (Şekil 1D). Şimdi bağışıklık hücrelerindeki kompleks (makrofaj), aktivasyonu indüklemek için saf T hücreleri veya T yardımcı (CD4 plus ) hücreleri ile bağlanır. Aktive edilmiş naif T hücreleri, ya T yardımcı 1 (Th1) hücresine ya da Th2 hücresine dönüşür (Şekil 1E).

Ancak Th1 ve Th2 yollarının karar vericileri hala bilinmiyor. Yolları varsaymak için birkaç hipotez vardır. PAMP ve sitokin ortamı hipotezleri, ne tür bir bağışıklık tepkisinin oluşacağını belirlemek için hangi tür reseptörün patojene/antijene bağlandığını içerir. Doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin, özellikle makrofajların ve DC'lerin aktivasyonunun, patojenle ilişkili moleküler modeller (PAMP'ler) aracılığıyla gerçekleştiği göz önüne alındığında. PAMP, doğrudan konak örüntü tanıma reseptörleri (PRR'ler) ve toll benzeri reseptörler (TLR'ler) tarafından tanınır. TLR'ler patojenlere bağlanırsa, makrofajlar/DC'ler Th1 yolunu tetiklemeye çalışır. Öte yandan, eğer PRR'ler patojenlere bağlanırsa, Th2 yolu tetiklenebilir [89,90]. Ayrıca, karar verme doku faktörlerinden de etkilenir. Tabii ki, bir patojen mevcut olduğunda, doku hasar görmeye başlayacak ve lokal inflamasyon başlayacak ve IL'ler, TNF'ler ve ısı şoku proteinleri gibi ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere, enflamatuar süreç tarafından lokal sitokinler, kemokinler salınır. Naif T hücreleri Th1 mi yoksa Th2 yolu mu olacağını bilemezler.

Makrofaj saf T hücreleri ile bağlandığında, T hücresi reseptörlerinin (TCR ve PRR) tipine veya mevcut sitokinler ve kemokinlere bağlı olarak kostimülasyon olacaktır. Bu bağlantı hücreleri, makrofajlar veya DC'ler hangi sitokinlerin yolu etkileyeceğine karar verecektir [90]. Örneğin, o sırada IL12 çevreye salınırsa, naif T hücresi Th1 yoluna, IL4 salınırsa, naif T hücresi Th2 yoluna girecektir. Eşik hipotezi denen başka bir teori var. Bu önemlidir çünkü yol, aşı dozu veya makrofajların saf T hücreleri ile bu etkileşiminde bulunan bir patojen yükü tarafından seçilir. Aynı zamanda, bir kişinin bağışıklık tepkisinin neden hücre aracılı bağışıklığa karşı hümoral olduğunu da belirler [90,91]. Bu hipotez, eğer antijen miktarı azsa, o zaman genellikle yanıt yoktur, dedi. Antijen miktarı veya patojen yükü orta düzeydeyse, hümoral bir bağışıklık yolu olan Th2 yoluna geçilir. Patojen/antijen yükü çok yüksekse, hücre aracılı bir bağışıklık yolu olan Th1 yolu seçilir. Ne tür bir bağışıklık tepkisinin aktif hale geleceğine karar vermek aşının/patojenin dozuna bağlı olabilir.

IL 4 ve IL 5'in varlığında Th2 hücresi, antijene özgü antikorlar üreten ve salgılayan plazma hücrelerini dönüştürmek için B hücrelerini aktive eder. Antikorlar kan yoluyla her yerde dolaşarak spesifik patojeni nötralize eder ve böylece hümoral bir bağışıklık tepkisi sağlar. Ve IL2 ve IL21'in varlığında, Thl hücresi sitotoksik T hücrelerini aktive ederek enfekte olmuş hücreleri doğrudan öldüren perforinler ve granzimler salgılar ve böylece hücre aracılı bağışıklık tepkisi sağlar (Şekil 1E). Her iki yol da gelecekteki koruma için bellek B ve T hücreleri olarak adlandırılan özel uzun ömürlü hücreler üretir.

İki doz COVID-19 mRNA aşısı olan [92] ve önceden SARS-CoV-2 enfeksiyonu olan hastalardan [93] alınan plazma numunelerinin kullanıldığı çalışmalarda Omicron varyantına karşı azaltılmış hümoral bağışıklık tepkisi bildirilmiştir. . Bu, T hücresi aracılı bağışıklığı da baskıladığı anlamına gelmez. Bu aşıların, hastaneye yatma veya ölüme karşı önemli korumaya katkıda bulunan güçlü T hücresi aracılı bağışıklık tepkisi ortaya çıkardığı rapor edilmiştir [60,94,95,96] ve muhtemelen SARS-CoV'nin kontrolünde merkezi bir rol oynamaktadır{{ 13}} enfeksiyonu, omikron dahil, ancak önemleri şimdiye kadar nispeten hafife alındı. Benzer şekilde, doğuştan gelen bağışıklık da hızlı ve geniş bir aktivite spektrumuna sahiptir ve bu da hastaların morbiditesini, hastaneye yatışlarını ve hatta ölümlerini önlemede önemli rol oynar. Aşılara birçok uç noktada bakılabilir, enfeksiyonları, bulaşmayı, hastaneye yatışları ve ölümü belli bir dereceye kadar önleyebilirler elbette ve hiçbir şey yüzde 100 değildir.

5. Omicron, aşılar veya önceki enfeksiyonlar tarafından oluşturulan bağışıklıktan kurtulabilir mi?

Mutasyon nedeniyle yeni SARS-CoV-2 varyantlarının ortaya çıkmasıyla, mevcut aşılar tarafından üretilen antikorlar, farklı varyantları nötralize etme yeteneğini kaybedebilir (148,149). Şimdi anahtar soru, omikron varyantlarındaki mutasyonların aşılara ve/veya önceki enfeksiyonlara karşı bağışıklıktan ne ölçüde kaçtığıdır. Bağışıklıktan kaçışın önceki kanıtı olan SARSCoV-2'nin genetik dizisi, kuzenleri Orta Doğu Solunum Sendromu koronavirüsü (MERS-CoV) ve SARSCoV'den sırasıyla yaklaşık yüzde 50 ve yüzde 79 oranında farklıydı. [97]. Omicron'daki 50 bps'lik bir değişiklik, genetik dizinin yüzde 0,167'sinin atalarından farklı olduğu anlamına gelir; bu, bağışıklıktan kaçmak için çok küçük bir yüzde değişikliğidir. Farklı bir kanıt, kızamık ve çocuk felci virüslerinin yüksek mutasyon oranlarına sahip olmasıdır, bu da insanların yüzde 95'inin aşılama ile bu virüsleri çok iyi nötralize eden antikorlara sahip olduğunu göstermektedir [98,99]. Kızamık aşısı yaklaşık 70 yıldır, çocuk felci aşısı ise on yıldır kullanılmaktadır.

Yukarıda bahsedildiği gibi, konakçı hücre girişinin aracısı ve nötralize edici antikorların ana hedefi olan S-proteini, aşıları üretmek için tek immünojen olarak kullanılmıştır [15,16,22] ve Omicron'un S-proteini, karşılaştırıldığında 32 mutasyon içerir. vahşi tipe, yarısı RBD'dedir (Şekil 2B ve Tablo 1). Çoğu mutasyonun virüs davranışı üzerinde çok az etkisi olduğu veya hiç etkisi olmadığı göz önüne alındığında. Bununla birlikte, mutasyonların virüs genomunda nerede bulunduğuna bağlı olarak, bulaşıcılık ve virülans gibi virüs davranışını etkileyebilirler. Yabani tip SARS-CoV{11}} S-proteininin tüm dizisi, Delta'da 1271 ve Omicron'da 1270 olmak üzere 1273 amino asit içerir ve 3831 bps [100,101] tarafından kodlanır. Antikorun bağlandığı bir antikora maruz kalan S-proteininin bir kısmına epitop denir. 1270 amino asit, Omicron'da üç boyutlu (3D) yapıda bir protein, S-proteini yapar ve üzerinde çeşitli epitoplar bulunur (Şekil 2).

S-proteininin bu 3 boyutlu yapısından, bu proteinin her bir epitopunun antikor bağlanması için uygun olmayacağını hayal edebiliriz. Bazı epitopların katlanıp içeri hareket edeceğini ve böylece daha az sayıda epitopun antikor bağlanması için dışarıya maruz kalacağını varsaymak mantıklıdır. Genel olarak, yaklaşık altı ila dokuz amino asit, bir antikor tarafından tanınabilen ve bağlanabilen bir epitop oluşturmak üzere birleştirilir. Omicron'un S-proteininin 1270 amino aside sahip olduğu göz önüne alındığında, onları 6'ya bölersek lineer olarak 211 epitop yapar. Özellikle B hücreleri ve T hücreleri üzerindeki epitopların lineer ve konformasyonel olduğu bilinmektedir, ancak kesin oranları henüz bilinmemektedir [102]. Bir virüs veya aşı vücudumuza girdiğinde, bağışıklık sistemi çeşitli epitoplara bağlanan farklı tipte antikorlar üretir. Antikorlar, S-proteininin biraz farklı bir bölgesini hedefleyen ve ardından SARS-CoV'yi-2 nötralize eden sınıf 1, sınıf 2 ve sınıf 3 olarak sınıflandırılabilir.

Örneğin, E484K adı verilen bir mutasyon, sınıf 2 antikorların tanımladığı bölgenin şeklini değiştirerek onları daha az güçlü hale getirir. Omicron, bu bölgede E484A mutasyonunu ve diğer iki antikor sınıfı için bölgelerde benzer değişiklikleri barındırır (Tablo 1). Omicron S-proteininin otuz iki (32) bps'si değişti, her bir BP değişikliği ilgili her bir antikoru başarısızlığa uğratmaz. Bazı değişiklikler sessizdir, hatta elektrokimyasal, elektromanyetik, fenotipik veya şekil değişiklikleri olsa bile hiçbir şey olmaz ve aynı kalır. Mesele şu ki, 200/300 epitop arasında 32 bps değişim var, bu 32 bps değişimler yaklaşık 5-8 epitop yapabilir. Bazıları üst üste gelecek. Ancak büyük 3D görüntülerde birçok epitop bulunacaktır. Ayrıca, bir kişi daha önce enfeksiyon geçirmişse, yalnızca S-proteini için epitoplara sahip olmakla kalmaz, aynı zamanda membran (M), zarf (E), nükleokapsid (N) proteinleri ve diğer yüzey proteinlerine karşı antikorlara da sahip olur. işlevsel olmayan proteinler bile. Antikorlarının bağlanmaya çalıştığı çok daha fazla epitop mevcuttur. Dolayısıyla virüs, bağışıklıktan kaçamayan bazı mutasyonlara sahipse, bağışıklık sisteminin küçük bir kısmından kurtulacaktır.

Tablo 3, Omicron varyantı için aşı etkinliğinin/etkinliğinin, birincil kurslar ve rapel aşılamadan sonra tüm zaman aralıklarında Delta'ya göre daha düşük olduğunu göstermektedir. Spesifik olarak, takviye dozundan 14-28 gün sonra, mRNA aşısının Omicron'a karşı etkinliği yüzde 93'ten yüzde 74'e düşer, ancak aşı yine de hastaneye yatma ve Omicron ile ilişkili COVID nedeniyle ölüm riskini azaltabilir-19 [103, 104,105 ]. Yakın tarihli bir çalışmada, Nielsen ve ark. [106], Danimarka'nın ülke çapındaki kaynaklarından verileri derledi ve SARS-CoV-2 yeniden enfeksiyonu, COVID-19 hastaneye yatış ve ölümlülük. Bu çalışma, aşıların, SARS-CoV-2 varyantları Alpha, Delta ve Omicron'un yüzde 71 , yüzde 94 ve yüzde 60 arasında değiştiği dönemlerde SARS-CoV-2 yeniden enfeksiyonuna karşı hala etkili olduğunu gösterdi. Sırasıyla yüzde –62 ve 9 aya kadar süren. Bu sonuçlar, iki doz COVID{30}} mRNA aşısından sonra Omicron ile yeniden enfeksiyona karşı yüzde 55,1 ve üç dozdan sonra yüzde 77,3 oranında VE gösteren bir Katar çalışmasıyla tutarlıdır [107,108].

Ayrıca, Omicron'a karşı hümoral bağışıklığı inceleyen birkaç çalışma, yükseltici doz veya doğal enfeksiyonların bir kombinasyonu nedeniyle nötralize edici antikor düzeylerinin arttığını ve böylece bu gruplarda Omicron'a karşı antikor nötralizasyonunun, Delta varyantına karşı görülen nötralizasyona aşağı yukarı eşdeğer olduğunu göstermiştir. pekiştirme aşısı olanlar [53,109,110,111,112,113]. Ayrıca, son zamanlarda, BNT162b2 ve mRNA-1273'nin Omicron'u ve önceki varyantları, ikinci dozdan 9-12 gün sonra önemli ölçüde artan çapraz reaktif geniş nötralize edici antikorlarla nötralize ettiği gösterilmiştir [114]. Orta düzeyde nötralize edici antikorlar, bireyleri ciddi hastalıklardan koruyabilir, bu nedenle araştırmacılar, aşının etkinliğini belirlemek için her zaman antikor düzeylerini tahmin etmeye çalışır. Ancak, hastanede yatan COVID{14}} hastalarında antikor seviyeleri oldukça değişkendi [115]. Hastaların büyük çoğunluğunun, çok düşük antikor seviyelerinde bile COVID{16}} enfeksiyonlarıyla başarılı bir şekilde mücadele edebildiğini biliyoruz ve elbette bu nokta, bağışıklık sisteminin diğer yönlerini, özellikle de T hücresi aracılı bağışıklığı gösterir. BioNTech ve Pfizer, aşının iki dozunun yine de şiddetli hastalığa karşı koruma sağlaması gerektiğini iddia etti çünkü genellikle aşılamadan sonra ortaya çıkan T hücreleri tarafından hedeflenen Omicron S-proteininin yüzey yapılarının büyük çoğunluğu Omicron'daki mutasyonlardan etkilenmez [116]. ].

Omicron'un T hücresi epitoplarına bakan yeni bir biyoinformatik tabanlı çalışma, tahmin edilen Omicron S-protein T hücresi epitoplarının çoğunun bu varyantta mutasyona uğramadığını gösterdi; . Ayrıca, son zamanlarda yapılan birkaç çalışma, T hücresi bağışıklığının, aşılama veya doğal enfeksiyonla ortaya çıkan Omicron varyantına karşı hala koruma sağladığını göstermiştir [114,117,118,119,120]. 13 çalışmadaki 14.826.0342 katılımcıdan alınan verilerin yakın tarihli bir meta-analizi, COVID{13}} aşısının Omicron varyantından kaynaklanan enfeksiyonları etkili bir şekilde azalttığını buldu [121]. En çarpıcı şekilde, aşılanmamış olanların hastaneye yatırılma şansları birincil aşı olanlara kıyasla beş kat daha fazla ve Omicron ile yeniden enfeksiyon kapma olasılıkları beş kat daha fazladır [95,122], aşıların veya önceki enfeksiyonların neden olduğu hümoral, hücre aracılı ve doğuştan gelen bağışıklık da dahil olmak üzere mevcut bağışıklık, Omicron ile ilişkili COVID'e karşı hâlâ güçlü bir savunmaya sahiptir-19. Elbette bunu yüzde 100 diyemeyiz ama oldukça koruyucu görünüyor.

6. Değişken bağımsız tedaviler

Aşıların COVID'in yayılmasını önlemede ve hastaneye yatışları ve ölümleri azaltmada büyük bir rolü olmasına rağmen, bağışıklığı baskılanmış ve altta yatan ek hastalıkları olan hastalar tek başına aşılama ile korunamaz. Ayrıca aşılar, bir dereceye kadar varyanta bağlı aktiviteye sahiptir, bu da Omicron'u önlemede ve kontrol etmede yeni zorluklara ve/veya ortaya çıkan yeni varyantla ilişkili COVID'ye işaret etmektedir-19 [123]. Bu nedenle, aşılarla birlikte, SARS-CoV-2 ve varyantlarının genetiğinden bağımsız hareket eden patofizyolojiyi hedefleyen potansiyel terapötiklerin belirlenmesi önemlidir. Aşağıda, güçlü antiviral, antioksidan ve anti-sitokin aktivitesine sahip birkaç ilacı listeledim.

6.1. Remdesivir

Remdesivir, Coronaviridae, Paramyxoviridae ve Filoviridae gibi çeşitli RNA virüslerine karşı etki gösteren geniş spektrumlu bir antiviral ilaçtır [124,125,126,127,128]. Başlangıçta Ebola ve ilgili virüslerden kaynaklanan enfeksiyonlarla savaşmak için geliştirilmiştir [124]. Remdesivir, konakçı tarafından aktif metabolitlere, GS-44152, nükleosit trifosfata (NTP) dönüştürülen adenosin analoğunun bir ön ilacıdır [129]. NTP, yeni oluşan RNA sarmalına dahil olmak için adenozin trifosfat (ATP) ile rekabet eder [130] (Şekil 3). Bir nükleosid analoğu olarak yeniden iletici, işlevsel olmayan bir 'sahte yapı taşı' gibi hareket ederek viral replikasyonu kapatır ve böylece replikasyonu/transkripsiyonu sonlandırır (Şekil 3). Bir in vitro çalışmada, Wang ve ark. [131], yeniden teslimin insan solunum epitel hücrelerinde SARS-CoV-2 enfeksiyonlarına karşı oldukça etkili olduğunu ortaya çıkardı. İn vitro çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak [131], hastanede yatan erişkin COVID-19 hastaları arasında remdesivir ile ilgili çok merkezli birkaç randomize klinik çalışma (RKÇ) tamamlanmıştır [132,133]. RKÇ'ler, potansiyel terapötik etkinliğin değerlendirilmesi için altın standarttır. Bir remdesivir RKÇ'si, hem 10-günlük kürün hem de 5-günlük kürün COVID ile hastaneye kaldırılan hastalarda iyileşme süresini kısalttığını gösterdi-19 [133].

3-Günlük bir remdesivir kürünün başka bir çift kör, RKÇ'si kabul edilebilir bir güvenlik profiline sahipti ve semptomların ortaya çıkmasından sonraki 7 gün içinde plaseboya göre yüzde 87 daha düşük hastaneye yatış veya ölüm riskiyle sonuçlandı [134]. RCT'lerden elde edilen verilere göre Remdesivir (VeklurR), hafif ila orta şiddette COVID-19 semptomları olan hastaların tedavisi için ilk antiviral ilaç olarak ABD FDA tarafından ilk kez onaylanmıştır ve yüksek riskli bir popülasyondur. 12 yaşında veya daha büyük olanların hastaneye yatırılması veya ölümü dahil olmak üzere şiddetli COVID-19'e ilerlemesi için [135]. Ancak ilacın intravenöz olarak ilaçlanması gerekir, bu da özellikle infüzyon kliniklerinin kolayca bulunamadığı alanlarda kullanımını büyük ölçüde sınırlar. Üstelik Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından yürütülen dayanışma denemesinde de böyle bir fayda bulunmadı [136]. Bunlar, yeni antiviral ilaçlar arama ihtiyacını vurgulamaktadır.

6.2. molnupiravir

Molnupiravir, yakın zamanda COVID-19 hastalarının [137] tedavisi için randomize-plasebo kontrollü klinik çalışmalarda kanıtlanmış olan bir antiviral ilaçtır. Molnupiravir, RNA'ya bağımlı RNA-polimeraz (RdRp) ile viral RNA mutasyonunun sıklığını artıran ve hayvan modellerinde ve insanlarda SARS-CoV-2 dahil olmak üzere çeşitli viral replikasyonu inhibe eden bir nükleosid analoğudur [138,139,140, ​​141,142,143]. Molnupiravir hücreye girdiğinde, aktif formu olan -dN4 -deoksisitidin trifosfata (M) dönüştürülür. M, sitidin trifosfat veya üridin trifosfat yerine substrat olarak SARS-CoV-2 viral RdRp tarafından kullanılabilir. RdRp, SARS-CoV-2 virüs replikasyonu için son derece önemli bir enzimdir. M-içeren RNA bir şablon olarak kullanılabilir ve daha sonra 'hata felaketi' modeli [138, 144,145] tarafından tahmin edildiği gibi bozulmamış yeni virüslerin replikasyonunu desteklemeyen mutasyona uğramış RNA ürünlerine yol açar (Şekil 3) [140] . Molnupiravir'in etki mekanizması başak proteinindeki mutasyonlardan bağımsız olduğundan, Omicron'a karşı çalışması beklenir.

Gerçekten de Molnupiravir, VeroE{{0}}GFP hücrelerinin Alfa, Beta, Gamma, Delta ve Omicron in vitro çalışmasına karşı benzer etkinliğe sahipti, ancak Molnupiravir'in enfekte olmuş kişilerde etkinliğini gösteren hiçbir klinik çalışma henüz yok. Omicron [146] ile. Omicron dalgasından (Mayıs 2021 - Kasım 2021) önce bir 5-gün boyunca günde 800 mg oral covid-19 ilacı alan, hastaneye yatırılmamış yetişkinlerde çift kör bir RKÇ gerçekleştirildi. 1433 katılımcının analizinde, 29. günde hastaneye kaldırılan veya ölen katılımcıların yüzdesi önemli ölçüde daha düşüktü: müdahale grubunda yüzde 6.8 (709'da 48), plasebo grubunda yüzde 9.7 (699'da 68) (RR, - yüzde 3,1 ; yüzde 95 GA, - 5,9 ila - 0,1) [137] (Tablo 4). Başka bir çalışmada, Molnupiravir'in hastaneye yatırılmayan erişkin hastalarda hastaneye yatış veya ölüm riskini yüzde 50 oranında azalttığı bulunmuştur [147]. Verilere dayalı olarak, Molnupiravir'e FDA tarafından, yüksek risk altındaki doğrudan SARS-CoV-2 testinin pozitif sonuçları olan yetişkinlerde hafif ila orta şiddette COVID-19 tedavisinde acil kullanım için yetki verilmiştir. hastaneye yatışlar ve ölüm dahil olmak üzere ciddi COVID{34}} ilerlemesi için.

6.3. Paxlovid™

Paxlovid™, nirmatrelvir [PF-07321332] ve ritonavir içeren bir kombinasyon ürünüdür. Nirmatrelvir, virüslerin insan vücudunda çoğalması gereken anahtar bir enzim olan SARS-CoV-2 ana proteaz inhibitörüdür (Mpro, 3CLpro veya nsp5 proteaz inhibitörü) [148]. SARS-CoV-2 Mpro'nun inhibisyonu, virüsü poliprotein öncülerini işleyemez hale getirerek viral replikasyonu önler (Şekil 3). Kısaca virüs, ACE2 reseptörleri aracılığıyla hücrelere bağlandığında, viral RNA'sını hücre sitoplazmasına salar. RNA'daki ribozomlar poliprotein zincirleri üretir. Uzun protein zincirleri, proteaz adı verilen enzimler tarafından daha küçük viral proteinlere bölünür. Viral protein, daha sonra RNA replikasyonuna yol açan bir kompleks oluşturur, son olarak, süreci tamamlamak için yeni bir virüsün toplanması ve salınması gerçekleşir. Paxlovid™ içinde bulunan nirmatrelvir, ana proteaz olan 3CL'yi bloke ettiğinden ve poliproteinin daha küçük parçalara ayrılmasını önler.

Bu sonuçta RNA replikasyonunu önler ve daha fazla viral üretimi durdurur. Ritonavir, nirmatrelvir plazma konsantrasyonlarını artırmak için dahil edilen bir CYP3A inhibitörüdür. Daha yüksek dozlarda ritonavir, bir HIV proteaz inhibitörü olarak kullanılıyordu [149]. Yakın zamanda yapılan bir in vitro çalışma, SARS-CoV-2 varyantlarının Mpro mutantlarının nirmatrelvire duyarlı olmaya devam ettiğini göstermektedir. Beta, Lambda ve Omicron dahil olmak üzere farklı SARS-CoV-2 soylarında G15S, T21I, L89F, K90R, P132H ve L205V dahil olmak üzere en yaygın Mpro varyantlarını belirlediler ve biyokimyasal analiz şunu gösterdi: nirmatrelvir'in tüm varyantlara karşı ümit verici bir etkisi vardır, bu da Paxlovid™'in Omicron varyantına karşı etkili olabileceğini gösterir [150]. Pfizer Inc. tarafından yürütülen çift kör, plasebo kontrollü bir faz II/III çalışmasında, semptomların başlamasından sonraki 3 gün içinde uygulandığında Paxlovid™'in hastaneye yatış ve ölüm riskini yüzde 89 oranında azalttığı bulunmuştur (Tablo 4). Özellikle, ölüm oranının yüksek istatistiksel anlamlılıkla (p < 0.0001) [151,152] azaldığı bulundu. COVID'li hastalarda antiviral ilaçların etkinliğini karşılaştıran 41 RKÇ'den elde edilen 18.568 hasta verisinin yakın tarihli bir meta-analizi -19, malnupiravir ve simeprevir-ritonavir'in (Paxovid™) hastaneye yatış ve ölüm riskini önemli ölçüde azalttığını buldu. Paxlovid™, hastaneye yatış riskini azaltmada malnupiravirden daha etkilidir [153]. Bu bulgular, Paxlovid™'in COVID-19 hastaları için umut verici bir terapi olduğuna dair yeni umutlar doğuruyor. Ayrıca, Paxlovid™'in birkaç klinik denemesi şu anda devam etmektedir ve yakında açıklanacaktır [154, 155,156,157].

COVID-19'e karşı mevcut potansiyel etkinliğe dayalı olarak FDA, Aralık 2021'de Pfizer'in antiviral ilacı Paxlovid™'e yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda hafif ila orta şiddette COVID-19 tedavisi için acil kullanım izni verdi. (12 yaş ve üstü). Hastaneye yatma veya ölüm dahil olmak üzere şiddetli COVID-19'e ilerleme riski yüksek olan kişilere, teşhisten sonraki 5 gün içinde erken teşhis vermek üzere tasarlanmıştır. Nirmatrelvir'in 14 gün boyunca maymunlarda günde 600 mg/kg'a ve sıçanlarda günde 1000 mg/kg'a kadar oral dozlarda hiçbir yan etki olmaksızın güvenli ve iyi tolere edildiği gözlemlenmiştir [158]. Paxlovid™, COVID için evde tedavi edilen ilk oral antiviral ilaçtır-19 ve remdesivir gibi intravenöz infüzyon gerektirmediğinden "oyun değiştirici" bir ilaç olarak kabul edilir.

6.4. Fluvoksamin

Fluvoksamin, majör depresif bozukluk, mevsimsel afektif bozukluk, obsesif-kompulsif bozukluk ve travma sonrası stres bozukluğu gibi bazı psikiyatrik durumlar için FDA onaylı bir ilaçtır, ancak oksidatif stresi ve iltihaplanmayı azaltmada da oynadığı bir rol var gibi görünmektedir. ve hatta en azından kısmen COVID ile ilgili bazı hastaneye yatışlara dahil olan sitokin fırtınası-19. Fluvoksamin'in ana işlevi, sinaptik yarık veya bölgedeki serotonin konsantrasyonunu etkili bir şekilde artıran, bu serotonin reseptörlerinin uyarılmasında bir artışa neden olan ve son olarak postta uyarıcı bir modele neden olan seçici bir serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) olarak bilinir. -sinaptik reseptör ve son olarak yukarıdaki bozuklukları rahatlatır [159]. Fluvoksaminin COVID-19'deki etki mekanizması hâlâ bilinmemektedir, ancak COVID-19 sonuçlarını iyileştirmek için faydalı olabilecek güçlü antioksidan ve anti-sitokin aktivitelerine sahiptir (Şekil 4). Birikim kanıtları, SARS-CoV-2 virüsünün hücrelerde oksidatif strese neden olduğunu göstermektedir.

Ayrıca, obezite, diyabet, kalp hastalığı, yaşlanma ve bağışıklığı baskılayıcı durumları olan COVID-19 hastaları, yüksek seviyelerde reaktif oksijen türleri (ROS) ve oksidatif stres sergiler [160]. Bir mitokondriyal membran proteini olan inositol geri alım enzimi bir alfa (IRE1), hücrede artan ROS seviyelerini algılayabilir ve esas olarak birkaç karmaşık işlem yoluyla IRE1, çekirdeğe giren nükleer faktör kappa beta'yı (NF-κB) aktive eder. ve sitokin fırtınasında olduğu gibi sitokinler de dahil olmak üzere inflamatuar faktörlerin DNA transkripsiyonuna neden olur [161,162]. Sitokin fırtınasıyla birleşen oksidatif stres, şiddetli COVID'in bilinen bir özelliğidir-19 [160]. Fluvoksamin, bir SSRI olmasının yanı sıra, aslında IRE1 ile birleşen ve esas olarak onu soğutan ve bir sitokinde azalmaya neden olan NF-κB'yi uyarmak gibi birçok aktivitesini yapmasını engelleyen bir mitokondriyal zar olan sigma 1 reseptörünü (SIR) uyarır. fırtına [161,163]. COVID'in önlenmesine katkıda bulunma olasılığı bulunan diğer önerilen mekanizmalar arasında trombosit agregasyonunda azalma, mast hücrelerinden histamin salınımının inhibisyonu ve endolizozomal viral kaçakçılığa müdahale yer alır [164,165].

Bu tür umut verici işlevlere sahip olduğu için bilim adamları, fluvoksaminin COVID{{{{20}}}}'deki sonuçları iyileştirip iyileştirmeyeceğini görmek için bir RCT tasarladı ve sonuç Kasım 2020'de yayınlandı [166]. Bu RKÇ'de (n=152), fluvoksaminin SARS-CoV-2 ile enfekte erişkin ayakta hastalarda klinik kötüleşmeyi önlediği bulunmuştur. Daha sonra, SARS-CoV-2 [167,168] ​​ile enfekte ayaktan hastalarda (n=113) ​​fluvoksaminin prospektif, randomize olmayan bir gözlemsel kohort çalışmasında ve meta-analizinde benzer sonuçlar bulundu. Örnek boyutunun küçük olması nedeniyle, bu çalışmalar büyük bir örnek boyutunun kullanıldığı çift-kör RKÇ'leri kuvvetle teşvik etmiştir. Daha sonra, büyük bir örneklem büyüklüğü (n=1480) çift-kör RCT, 10 gün boyunca 100 mg dozda fluvoksamin tedavisinin, yüksek- plasebo grubuyla karşılaştırıldığında risk ayaktan hastalar (Tablo 4) [169]. Ayrıca fluvoksamin, metformin ve ivermektin olmak üzere üç bileşiği karşılaştırdılar. Metformin ve ivermektin yararlı etkiler göstermedi. Fluvoksamin, COVID'in erken evresi için en çekici ilaç adayı olabilir-19. Güvenlik profilleri vardır, yaygın olarak bulunabilir ve ağızdan çok ucuza uygulanır ve ayrıca çocuklar ve ergenler için kullanılabilir [170]. Fluvoxamine ile Paxlovid™ veya Malnupiravir'i birleştiren sekiz çalışmadaki 4842 katılımcının yakın tarihli bir meta-analizi, bu yeni ilaçların Omicron ile ilişkili COVID{33}} hastalarında mortalite ve hastaneye yatış oranlarını azaltmada önemli ölçüde etkili olduğunu gösterdi [171].

6.5. Tempol

Son zamanlarda Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH), Tempol'ü COVID-19 tedavisi için potansiyel bir terapötik aday olarak vurguladı. Oksidatif stresle birlikte bir sitokin fırtınasına atfedilen hiperinflamatuar bağışıklık tepkisi, akciğerlere ve kalbe yol açan diğer hayati organlara zarar verebilen trombozla sonuçlanan endotelyal hücre işlev bozukluğu ve endotelit ile karakterize edilen COVID-19 patogenezine katkıda bulunur. atağına ve beyin felcine ve sonunda ölüme neden olabilir [160]. Tempol'ün antiinflamatuar, antiviral ve antioksidan gibi "Üçü bir arada" aktiviteye sahip olduğu iddia ediliyor ve bu tür bir aktiviteye sahip olması Tempol'ün COVID-19 hastaları için umut verici bir terapi olacağına dair yeni umutlar doğurdu. Faaliyetlere dayalı olarak Adamis Pharmaceuticals, evde COVID{7}} yönetimi için potansiyel bir ilaç olarak Tempol'ün FDA'dan hızlı bir şekilde belirlenmesini isteyen bir başvuruda bulundu.

Tempol, ROS metabolizmasını destekleyen ve nitrik oksit (NO) biyoyararlanımını iyileştiren redoks döngülü bir nitroksittir [172,173]. Bununla birlikte, NO'nun biyoyararlanımının azalması, tromboza [160,175] yol açan pıhtılaşma faktörlerinin salınmasına katkıda bulunan endotelyal hücre işlev bozukluğuna [174] yol açar. Tempol, süperoksitin (O2 - ) O2 ve H2O2'ye dismutasyonunu katalize eden süperoksit dismutaz (SOD) mimetik aktivitesine sahiptir. Tempol'ün preklinik çalışmaları, serbest radikal süpürme aktivitesi ile iskemi/reperfüzyon kaynaklı hastalıkları azalttığını göstermiştir [176,177,178]. Ayrıca, Tempol'ün nükleer faktör eritroid 2-ilişkili faktör 2 (Nrf2) yolunu aktive ederek oksidatif stresi azalttığı bulunmuştur. Tempol'ün, NF-κB yolunun inaktivasyonu yoluyla proinflamatuar sitokinleri, hatta sitokin fırtınasını azalttığı gösterilmiştir [179]. Tempol'ün preklinik çalışmaları, çeşitli hücre tiplerinden inflamatuar sitokinlerin azaldığını göstermiştir [172,179].

Son zamanlarda, Tempol'ün anti-sitokin etkileri COVID-19 hastaları üzerinde araştırılmıştır. Yazarlar, in vitro olarak COVID-19 hücrelerinden çoklu T hücresi ve APC türevi sitokinlerde önemli bir azalma bulmuşlardır [180]. Ayrıca Tempol'ün, RdRp'yi inhibe ederek ve in vitro SARS-CoV-2 viral replikasyonunu bloke ederek COVID-19 enfeksiyonlarını azalttığı bulunmuştur [181]. Önceki rapor, Tempol'ün doğrudan demir-kükürt (Fe-S) kümesiyle reaksiyona girdiğini ve Fe-S kümesini oksitleyip parçalayabildiğini gösterdi [182]. RdRp'nin katalitik alt biriminde bulunan Fe–S kümesi, SARS-CoV-2 replikasyonu ve yayılması için gereklidir. Yakın tarihli bir raporda, Maio ve ark. Tempol ve remdesivir'in RdRp'nin aktivitesini sinerjik olarak inhibe ettiğini ve SARS-CoV-2 replikasyonunu bloke ettiğini gösterdi [181].

Genel olarak, çalışmaların çoğu hayvan modelleri ve hücre kültürleri kullanılarak preklinik olmasına rağmen, Tempol'ün sitokin üretimini baskılayabildiği ve enflamasyonu yatıştırarak, oksidatif stresi azaltarak ve trombosit kümelenmesini azaltarak organları koruyabildiği düşünülmektedir [172,179, 180,181,183]. Tempol'ün SARS-CoV-2 enfeksiyonunu azaltmadaki rolünü açıklığa kavuşturmak için acilen birkaç RCT'ye ihtiyaç vardır. SARS-CoV-2 enfeksiyonu olan hastalarda COVID-19 hastaneye yatışı önlemede Tempol'ün etkilerini incelemek üzere bir Faz 2/3, uyarlamalı RCT başlatıldı (Tablo 4) [184]. Bu çalışmanın sonuçlarına kısa süre içinde erişilebilecek ve Tempol'ün COVID{14}} hastalarına ne ölçüde fayda sağladığı konusunda değerli bilgiler sağlasa da, güçlü antiviral, anti-sitokin ve antioksidan aktiviteleri, erken ve şiddetli vakalarda potansiyel olarak faydalı bir strateji olabilir. SARS-CoV-2 enfeksiyonu.

6.6. D vitamini

D vitamini, vücudumuzda güneş ışığına maruz kalma yoluyla endojen olarak sentezlenen ve takviye yoluyla da elde edilebilen yağda çözünen bir vitamindir. 30 ng/mL serum D vitamini seviyelerinin bağışıklığı güçlendirmek için gerekli olduğu [185], 20 ng/mL'nin altındaki vitamin D eksikliği ve 21 ile 29 ng/mL arasındaki seviyelerin yetersiz olduğu kabul edilir [186] . Genel olarak, COVID-19 dahil olmak üzere bir bireyde hastalık üretimi, büyük ölçüde doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık gibi konak bağışıklığına bağlıdır, bu nedenle bağışıklığı güçlendirmek, hastalıklarla savaşmak için çok önemli bir stratejidir. D Vitamini, viral yükü azaltan ve adaptif bağışıklık sisteminin aşırı aktivitesini ve sitokin fırtınasını azaltan doğuştan gelen bağışıklık sistemini güçlendirir, böylece COVID-19 ölüm oranını azaltır [187]. D vitamininin SARS-CoV -2 enfeksiyonlarına karşı güçlü bir terapötik ajan olduğuna dair çok sayıda kanıt vardır (Tablo 4) [187,188,189,190]. Ayrıca, D vitamini ve L-sistein kombinasyonu olan COVID{19}}, enfeksiyon sırasında oksidatif stres ve sitokin fırtınası riskini azaltmada daha etkilidir [191]. Magnezyum eksikliği aynı zamanda azalmış bağışıklık tepkisi ve sonuç olarak artan inflamasyon ile bağlantılıdır [192] ve D vitamini takviyesinin bağışıklığı arttırdığı gösterilmiştir [193]. Ek olarak, NAC takviyeleri ile kombinasyon halinde D vitamini, oksidatif stresi azaltmanın yanı sıra SARS-CoV -2 enfeksiyonuna karşı bağışıklığı artırmada büyük bir potansiyele sahiptir [191].

6.7. C vitamini

C vitamini, eksikliği oksidatif strese ve iltihaplanmaya ve bağışıklığın azalmasına neden olan suda çözünen temel bir vitamindir. Normal plazma seviyesinin 50 μmol/L [194] olduğu, hipovitaminozun ~ 23 μmol/L'nin altında ve eksikliğin 11 μmol/L'nin [195] altında olduğu bildirilmiştir. Bu nedenle, C vitamini eksikliği olan hastalar genel olarak COVID-19 için daha yüksek risk altında olabilir ve bu nedenle C vitamini almaktan fayda görebilir. hayatta kalan 11 hastanın plazma seviyeleri 29 μmol/L, hayatta kalmayanlarda ise 15 μmol/L idi [196]. Yakın zamanda yapılan bir C vitamini klinik denemesi, oksijenasyonu iyileştirerek COVID{14}} kritik hastalarda potansiyel bir fayda gösterdi [197]. C vitamininin, antiviral yanıtı artıran IFN'lerin üretimini arttırdığı bulunmuştur [198,199]. Ayrıca, C vitamininin NF-κB yolunu etkisiz hale getirerek enflamasyonu, hatta sitokin fırtınasını azalttığı gösterilmiştir [200]. Ayrıca vasküler hasar ve kan pıhtılaşması ile ilişkili nötrofil hücre dışı tuzağı (NET) oluşumunu da azaltabilir [201]. Ek olarak, erken ve şiddetli SARS-CoV -2 enfeksiyonları için potansiyel olarak yararlı bir strateji olabilecek gelişmiş endotel bütünlüğü ve yara iyileşmesiyle sonuçlanan oksidatif stresi azaltır [202,203,204].

7. Karar

Giderek artan kanıtlar, Omicron enfeksiyonuna karşı antikor nötralizasyon düzeylerinin, birincil aşıyı alanların veya daha önce SARS-CoV-2 ile enfekte olanların atalarının SARS-CoV-2 suşlarına kıyasla azaldığını gösteriyor. Bununla birlikte, nötralize edici antikor seviyeleri, birincil aşılamadan sonra yüzde 55'in üzerinde kaldı ve rapel dozlarla yüzde 74'ün üzerine çıktı. Hümoral bağışıklık yanıtının bulunmasının aksine, hücresel bağışıklığın çoklu veri kümeleri, CD4 plus ve CD8 plus yanıtlarının yüzde 70-80'inin, daha önce enfekte olmuş ve/veya daha önce aşılanmış olan Omicron enfeksiyonu için korunduğu sonucuna varmıştır. Omicron'a karşı iyi korunmuş T hücresi bağışıklığı, ciddi hastalıklara karşı korunmaya yardımcı olabilir ve muhtemelen hastaneye yatış ve hatta ölüm riskini azaltabilir. Gerçek anlamda, farklı SARS-CoV-2 varyantlarının ortaya çıkması nedeniyle, aşı tek başına pandemiye karşı yüzde 100 koruma sağlayamaz. Varyant bağımlılığına ek olarak, bağışıklığı baskılanmış bireyler, bir destek dozundan sonra bile aşı etkinliğini önemli ölçüde azaltmıştır. Oksidatif stresi, sitokin fırtınasını ve viral replikasyonu hedefleyen terapötik müdahalelerin, ciddi veya kritik COVID{14}} hastalarının tedavisinde etkili olması bekleniyor.

Son gözlemsel, klinik öncesi ve RKÇ'ler, Paxlovid™, Molnupiravir, Fluvoksamin ve Tempol'ün Omicron ile ilişkili COVID{2}} enfeksiyonuna karşı antioksidanları, anti-sitokin ve antiviral aktiviteyi koruduğunu göstermektedir. Daha da önemlisi, önceki varyantlara karşı etkili olan maske takmak, kapalı alanlardan kaçınmak, fiziksel mesafeyi korumak ve el hijyeni gibi mevcut halk sağlığı önlemleri Omicron varyantına karşı etkili olmalıdır. Bunlara ek olarak, her gece en az 8 saat uyumanızı, stres ve yorgunluktan kaçınmanızı, yeterli fiziksel egzersiz yapmanızı, yeterli güneş ışığına maruz kalmanızı ve ayrıca vitaminler (D vitamini ve C vitamini) ve mineraller (magnezyum, magnezyum, genel bağışıklığı artıran ve Omicron enfeksiyonunu önlemede faydalı olacak çinko, selenyum). Toplu olarak mevcut içgörüler, potansiyel araştırma boşluklarına işaret ediyor ve Omicron, onun alt türleri veya yakında çıkacak yeni SARS-CoV türevleriyle savaşmak için yeni nesil COVID-19 aşılarının ve antiviral ilaçların geliştirilmesine yardımcı olacak-2 .

Yazar katkı beyanı

MS Alam makalenin tek yazarıdır.

Finansman bildirimi

Bu araştırma, kamu, ticari veya kar amacı gütmeyen sektörlerdeki finansman kuruluşlarından herhangi bir özel hibe almamıştır.

Veri kullanılabilirliği bildirimi

Makalede/ekte yer alan veriler. materyal/makalede atıfta bulunulan.

İlgi Beyanı beyanı

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

[1] MS Alam, MZ Alam, KNH Nazir, MAB Bhuiyan, Bangladeş'te yeni koronavirüs hastalığının (COVID-19) ortaya çıkışı: mevcut durum, zorluklar ve gelecekteki yönetim, J. Adv. Kıdemli. Ani. Res. 7 (2) (2020) 198.

[2] M. Casale, COVID-19: Bu kriz küresel sağlık için dönüştürücü olabilir mi? Küresel Yayın Sağlık 15 (11) (2020) 1740–1752.

[3] DSÖ koronavirüs (COVID-19) panosu. https://covid19.who.int/, 2022. (Erişim tarihi 14 Mart 2022). Erişildi.

[4] OWi Verileri, Coronavirüs (COVID-19) aşıları, 2023, https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. (Erişim tarihi 1 Ocak 2023). Erişildi.

[5] R. Viana, S. Moyo, DG Amoako, H. Tegally, C. Scheepers, RJ Lessells, J. Giandhari, N. Wolter, J. Everatt, A. Rambaut, Rapid Epidemic Expansion of the SARS-CoV{ {2}} Güney Afrika'daki Omicron Varyantı, medRxiv, 2021.

[6] A. Fontanet, B. Autran, B. Lina, MP Kieny, SSA Karim, D. Sridhar, SARS-CoV-2 varyantları ve COVID-19 pandemisini sona erdirmek, Lancet 397 (10278) (2021) 952–954.

[7] L. Wang, G. Cheng, Güney Afrika'da ortaya çıkan SARS-CoV-2 varyantı Omicron'un dizi analizi, J. Med. Virol. 94 (4) (2022) 1728–1733.

[8] D. Yamasoba, I. Kimura, H. Nasser, Y. Morioka, N. Nao, J. Ito, K. Uriu, M. Tsuda, J. Zahradnik, K. Shirakawa, Virological Characteristics of the SARS-CoV -2 Omicron BA. 2 Başak, Hücre, 2022.

[9] E. Mahase, Covid-19: omikron alt soyları hakkında ne biliyoruz? BMJ (2022) 376.

[10] E. Güncelleme, SARS-CoV-2 Omicron Alt Soyları BA. 4 ve BA. 5, 2022 [(1 Haziran'da erişildi.

[11] M. Letko, A. Marzi, V. Munster, SARS-CoV-2 ve diğer nesil B betakoronavirüsler için hücre girişi ve reseptör kullanımının fonksiyonel değerlendirmesi, Nature Microbiology 5 (4) (2020) 562–569 .

[12] J. Shang, Y. Wan, C. Luo, G. Ye, Q. Geng, A. Auerbach, F. Li, SARS-CoV-2 Hücre giriş mekanizmaları, Proc. Natl. Acad. bilim ABD 117 (21) (2020) 11727–11734.

[13] T. Tang, M. Bidon, JA Jaimes, GR Whittaker, S. Daniel, Coronavirüs membran füzyon mekanizması, antiviral geliştirme için potansiyel bir hedef sunuyor, Antivir. Res. 178 (2020), 104792.

[14] M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, N. Krüger, T. Herrler, S. Erichsen, TS Schiergens, G. Herrler, N.-H. Wu, A. Nitsche, SARS-CoV-2 hücre girişi, ACE2 ve TMPRSS2'ye bağlıdır ve klinik olarak kanıtlanmış bir proteaz inhibitörü olan Cell 181 (2) (2020) 271–280 tarafından bloke edilir. e8.

[15] L. Wu, L. Zhou, M. Mo, T. Liu, C. Wu, C. Gong, K. Lu, L. Gong, W. Zhu, Z. Xu, SARS-CoV{{2} } Omicron RBD, insan ACE2, Signal Transduct'a şu anda baskın olan Delta değişkeninden daha zayıf bağlanma afinitesi gösterir. Hedeflenen Ter. 7 (1) (2022) 1–3.

[16] Z. Tan, Z. Chen, A. Yu, X. Li, Y. Feng, X. Zhao, W. Xu, X. Su, İlk iki ithal SARS-CoV vakası-2 omikron değişken—Tianjin belediyesi, Çin, 13 Aralık 2021, China CDC Weekly 3 (2021) 1–2.

[17] L. Chen, W. Liu, Q. Zhang, K. Xu, G. Ye, W. Wu, Z. Sun, F. Liu, K. Wu, B. Zhong, RNA tabanlı mNGS yaklaşımı yeni bir tanım yapıyor 2019 Wuhan salgınında iki ayrı pnömoni vakasından insan koronavirüsü, Emerg. Mikrob. bulaştırmak. 9 (1) (2020) 313–319.

[18] Y. Liu, J. Liu, BA Johnson, H. Xia, Z. Ku, C. Schindewolf, SG Widen, Z. An, SC Weaver, VD Menachery, Delta Spike P681R Mutation Enhances SARS-CoV{{3 }} Alfa Değişkenine Göre Fitness, 2021. BioRxiv.

[19] O. Omotuyi, O. Olubiyi, O. Nash, E. Afolabi, B. Oyinloye, S. Fatumo, M. Femi-Oyewo, S. Bogoro, SARS-CoV-2 Omicron spike glikoprotein reseptör bağlanması alan, ACE2 ile süper bağlayıcı özelliği sergiler, ancak iyileşen monoklonal antikor olan Comput'u göstermez. Biol. Med. 142 (2022), 105226.

[20] R. Khandia, S. Singhal, T. Alqahtani, MA Kamal, A. Nahed, F. Nainu, PA Desingu, K. Dhama, Emergence of SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1.529) ) değişken, göze çarpan özellikler, yüksek küresel sağlık endişeleri ve devam eden COVID-19 salgını Environ'un ortasında bunlara karşı koyma stratejileri. Res. 209 (2022), 112816.

[21] Y. Cao, J. Wang, F. Jian, T. Xiao, W. Song, A. Yisimayi, W. Huang, Q. Li, P. Wang, R. An, Omicron mevcut SARS'ın çoğundan kurtulur -CoV-2 nötrleştirici antikorlar, Nature 602 (7898) (2022) 657–663.

[22] B. Meng, I. Ferreira, A. Abdullahi, SA Kemp, N. Goonawardane, G. Papa, S. Fatihi, O. Charles, D. Collier, J. Choi, SARS-CoV-2 Omicron Spike Aracılı Bağışıklık Kaçışı, Enfektivite ve Hücre-Hücre Füzyonu, 2021. BioRxiv.

[23] RM Abarca, SARS-CoV'ye karşı Değişken antikor potens kaybı-2 B. 1.1. 52 9 (Omicron), nuevos sist, comun, OR Inf. 529 (2021) 2013–2015.

[24] E. Cameron, JE Bowen, LE Rosen, C. Saliba, SK Zepeda, K. Culap, D. Pinto, LA VanBlargan, A. De Marco, J. di Iulio, Geniş ölçüde nötrleştirici antikorlar SARS-CoV'nin üstesinden gelir{{ 2}} Omicron antijenik kayma, Nature 602 (7898) (2022) 664–670.

[25] S. Cele, L. Jackson, D. Khoury, K. Khan, T. Moyo-Gwete, H. Tegally, J. San, D. Cromer, C. Scheepers, D. Amoako, SA Ngs, A. von Gottberg, JN Bhiman, RJ Lessells, M.- Ys Moosa, MP Davenport, T. de Oliveira, PL Moore, A. Sigal, COMMIT-KZN Ekibi, Omicron, Pfizer BNT162b2 nötralizasyonundan kapsamlı ancak eksik şekilde kurtulur, Nature 602 (7898) ( 2022) 654–656.

[26] L. Liu, S. Iketani, Y. Guo, JF-W. Chan, M. Wang, L. Liu, Y. Luo, H. Chu, Y. Huang, MS Nair, SARS-CoV'nin Omicron varyantı-2 ile kendini gösteren çarpıcı antikor kaçırma, Nature 602 (7898) (2022) ) 676–681.

[27] B. Meng, A. Abdullahi, IA Ferreira, N. Goonawardane, A. Saito, I. Kimura, D. Yamasoba, PP Gerber, S. Fatihi, S. Rathore, Altered TMPRSS2 use by SARSCoV{{2} } Omicron, bulaşıcılık ve füzojeniteyi etkiler, Nature 603 (7902) (2022) 706–714.

[28] SM-C. Gobeil, R. Henderson, V. Stalls, K. Janowska, X. Huang, A. May, M. Speakman, E. Beaudoin, K. Manne, D. Li, Structural Diversity of the SARS-CoV-2 Omicron Spike, Moleküler hücre, 2022.

[29] D. Mannar, JW Saville, X. Zhu, SS Srivastava, AM Berezuk, KS Tuttle, AC Marquez, I. Sekirov, S. Subramaniam, SARS-CoV-2 Omicron varyantı: antikor kaçırma ve kriyo- Spike protein–ACE2 kompleksinin EM yapısı, Science 375 (6582) (2022) 760–764.

[30] M. McCallum, N. Czudnochowski, LE Rosen, SK Zepeda, JE Bowen, AC Walls, K. Hauser, A. Joshi, C. Stewart, JR Dillen, Structural base of SARS-CoV-2 Omicron immün kaçınma ve reseptör etkileşimi, Science 375 (6583) (2022) 864–868.

For more information:1950477648nn@gmail.com