Lupus Nefritte Üçüncül Lenfoid Yapıların Oluşumunda Bağışıklık ve Böbrek Yerleşik Hücrelerinin Etkileşimi

daha fazla bilgi için:ali.ma@wecistanche.com

Simin Jamaly et al

ÖZ

Böbrektutulum sistemik lupus eritematozuslu (SLE) hastalarda önemli morbidite ve mortalite sağlar. Lupus nefritinin (LN) patogenezi, otoimmün yanıtın biyolojisini değiştiren unsurları tarafından başlatılan çeşitli mekanizmaları içerir.böbrekyerleşik hücreler. Glomerül ve interstisyumdaki süreçler, ikisi arasında karışma kaçınılmaz olsa da bağımsız olarak ilerleyebilir. Podositler, mezanjiyal hücreler, tübüler epitel hücreleri,böbrekYerleşik makrofajlar ve dolaşımda bulunan sitokinler ve otoantikorlardan girdi alan stromal hücreler, enzimlerin ekspresyonunu değiştirir, sitokinler ve kemokinler üretir, bu da onların yaralanmasına ve doku hasarına yol açar.böbrek. Bu moleküllerin birçoğu, böbrek yetmezliğini önlemek ve tersine çevirmek için bağımsız olarak hedeflenebilir. Gerçek germinal merkezlere sahip üçüncül lenfoid yapılar, lupus nefritli hastaların böbreklerinde bulunur ve giderek artan bir şekilde daha zayıf hastalıklarla ilişkili olduğu kabul edilmektedir.böbreksonuçlar. Stromal hücreler, tübüler epitel hücreleri, yüksek endotelyal damarlar ve lenfatik venül hücreleri, germinal merkez özelliklerine sahip bir B hücre folikülü yanında olgun dendritik hücreler ile T hücreden zengin bir bölgeden oluşan yapıların oluşumunu sağlayan kemokinler üretir. plazma hücreleri ile çevrilidir. Bağışıklık hücrelerinin böbrek yerleşik hücreleri ile etkileşimine genel bir bakışın ardından, interstisyumda üçüncül lenfoid yapıların oluşumuna yol açan hücresel ve moleküler olayları tartışıyoruz.böbreklerfareler ve lupus nefriti olan hastalar. Paralel olarak, terapötik olarak hedeflenebilecek moleküller ve süreçler sunulmaktadır.

Böbrek hastalığı için Cistanche DHT için tıklayın

giriiş

Sistemik lupus eritematozus (SLE), birden fazla organdan gelen belirtilerle ortaya çıkan, etkileyici klinik heterojeniteye sahip otoimmün bir hastalıktır. Genetik, epigenetik, hormonal, çevresel ve immün düzenleyici faktörlerden kaynaklanan çok sayıda patojenik yol tanımlanmıştır ve bunların tümü dokuların iltihaplanmasına ve organ hasarına neden olmak üzere birleşir [1,2]. Doğuştan gelen ve adaptif immün yanıtın her yönünün SLE'li hastalarda yer aldığı ve hastalığın farklı hasta alt gruplarında ekspresyonuna katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Çok sayıda otoantikorun varlığı hastalığı karakterize ederken, nükleer antijenlere, küçük nükleer ribonükleoproteinlere, çift sarmallı DNA'ya (dsDNA) ve nükleozomlara yönelik olanların üretimi hastalığın ayırt edici özelliğini temsil eder [1,3]. SLE'li hastaların dolaşımında bol miktarda salınan otoantijenlerle (nükleozomlar gibi) çözünebilir immün komplekslerden (IC) gelen otoantikorlar, çeşitli organlarda bazal membranlarda birikebilir.böbrekve iltihabı başlatır. Otoantikorlar doğrudan bağlanabilirböbreklerantijenler ve glomerüler bazal membrana bağlanan katyonik anti-dsDNA antikorları ile tipik olarak in situ IC oluşturur [4-6]. Paralel olarak, tip I interferon (IFN), interlökin (IL)-17 ve IL-23 dahil olmak üzere aşırı sitokin üretimi, bağışıklık hücresi anormalliklerini daha da ilerletir veya doğrudanböbrekyerleşik hücreler hasara neden olur [7]. Son olarak, ama en az değil, otoreaktif T hücreleri hücreye sızar.böbreküçüncül lenfoid yapı (TLS) oluşturabilir ve organ hasarına neden olabilirler.

içinde otoantikor veya IC birikimiböbrek, sitokinlerin etkisi ve bağışıklık hücrelerinin infiltrasyonu ile birlikte, önemli morbidite ve mortalite ile lupus nefriti (LN) olarak ortaya çıkan SLE'li hastalarda böbrek iltihabının gelişmesine katkıda bulunur [8,9]. Yerleşik ve immün böbrek hücrelerinin etkileşimi üzerine bir güncellemeden sonra, TLS oluşumunu ayrıntılı olarak tartışacağız.böbrekinterstisyum ve böbrek fonksiyonu üzerindeki etkisi.

Böbrek yerleşik hücreleri

2.1. podositler

Podositler, Bowman kapsülünün glomerüler kılcal damarları çevreleyen visseral tarafında bulunan özel hücrelerdir. Glomerüler filtrasyon makinesinin bir parçasıdırlar ve bakımı için kritik öneme sahiptirler.böbrekfonksiyon [10]. Sinaptopodin, nefrin [11], podosin [12] ve Wilms tümör proteini [13] dahil olmak üzere benzersiz proteinleri eksprese ederler ve bunların tümü yapılarının ve işlevlerinin korunmasında elzemdir [14]. Anahtar podosit moleküllerinin ifadesindeki genetik veya kazanılmış kusurlar, her zaman ayrılmalarına ve podositlerin gelişmesine yol açar.böbrekbaşarısızlık [15]. Podosit hasarı LN'li kişilerde dikkat çekicidir ve proteinüri ve glomerüler hasarın gelişiminden sorumludur [16,17].

Podositlerin, dolaşımdan komplemanın birikmesi ve aktivasyonu ile birlikte podosit hasarına katkıda bulunan kompleman yolunun bileşenlerini ürettiği ve eksprese ettiği bilinmektedir. Kompleman yolunun inhibisyonu, LN'li insanları tedavi etmek için yapılan klinik çalışmalarda kullanılmıştır [18]. Ayrıca, podositler tüm Toll benzeri reseptörleri (TLR) ve Nod benzeri reseptör proteini-3 (NLRP3) ve kaspaz 1'i [19] ifade eder. Homosistein, lupus eğilimli farelerin ve LN'li hastaların podositlerinde NLRP3 inflamasyonlarını aktive eder [20] ve bunun baskılanması proteinüriyi azaltır, histolojikböbreklezyonlar ve podosit ayak çıkıntısının silinmesi [16], NLRP3'ün terapötik olarak hedeflenebileceğini düşündürür.

Lupus eğilimli farelerden ve LN'li insanlardan elde edilen podositler, hücre hasarının belirteçleri olarak kabul edilen ortak uyarıcı moleküller CD80 ve CD86 ile birlikte majör histo-uyumluluk moleküllerinin artan seviyelerini ifade eder, ancak aynı anda yoldan geçen lenfositleri aktive edebilir ve bunların vücutta birikmesine katkıda bulunabilirler. enböbrekparankim. Tersine, insan kresentik glomerülonefritinde Bowman kapsülündeki gedikler, CD8 artı T hücrelerinin glomerüler tutam ve podositlere ulaşmasına ve bunların yıkımına neden olabilir [21].

Podositler, IgG'nin kılcal damardan idrar boşluğuna transferini sağlayan yenidoğan Fc reseptörünü (FcRn) eksprese eder. LN'li hastalardan alınan IgG, FcRn kullanarak podositlere girer ve sinaptopodinin iskele proteini olan 14–3-3 fosforile eden kalsiyum/kalmodulin bağımlı protein kinaz IV'ün (CaMK4) yukarı regülasyonuna neden olur, bu da serbest bırakılması üzerine bozulur. Sinaptopodin, podosit yapısının korunmasında önemlidir [22]. Paralel olarak, CaMK4, transkripsiyonel baskılayıcı SNAIL'in işlevini teşvik ederek, bölünmüş diyaframın önemli bir proteini olan nefrin ekspresyonunu baskılayan NFkB'yi aktive eder [23]. Aktif LN'li hastalardan alınan IgG, yetersiz galaktosile altındayken CaMK4'ün yukarı regülasyonuna neden olur [23]. MRLlpr lupus eğilimli farelerde Camk4'ün küresel olarak silinmesi, LN'yi etkili bir şekilde bastırır [24]. Daha da önemlisi, bir CaMK4 inhibitörünün podosit hedefli teslimi, LN'nin tüm elemanlarını baskılar ve IC'nin birikmesini önler [22], bu da CaMK4 IC'nin aktivitesini baskılayarak podositlerin yapı ve fonksiyonunun korunmasının birikmediğini düşündürür. Bu bilgi dizisi, organ hasarının gelişiminde yerel faktörlerin önemini ve otoimmünitede organ hasarını sınırlamak için hücre/organa özgü ilaçların verilmesinin değerini ortaya koymaktadır.

Cistanche iyi gelirböbrek

2.2. Mezanjiyal hücreler

Mesangial hücreler ve mezangial matriks,böbrekcorpuscle'ın vasküler kutbu ve kümelenmiş proteinlerin ve küçük IC'nin bazal membrandan çıkarılmasında önemlidir [19]. LN'de mezanjiyal hücre proliferasyonu ve mezanjiyal matriks her zaman mevcut olduğundan, LN'nin patogenezinde yer alırlar.böbrekler[25]. Mezanjiyal hücreler Toll benzeri reseptörler (TLR'ler) eksprese eder [25,26] ve bir TLR3 ligandı (dsRNA) ile uyarıldığında, SLE patogenezinde önemli olduğu iddia edilen bir sitokin olan tip I IFN [25] üretirler [25]. ,27].

dsDNA antikorları, mezangial hücrelere bağlanır ve inflamatuar ve fibrotik yolları, özellikle mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) ve protein kinaz C (PKC) sinyal yollarını içerenleri aktive ederek proinflamatuar sitokinlerin üretimine yol açar [27,28]. Mezanjiyal hücreler, kendi başına glomerülonefrit gelişimini tetikleyebilen interlökin (IL)-6 salgılar [29]. CaMK4, mezanjiyal hücrelerin proliferasyonu ve sitokinlerin üretimi için gereklidir. Spesifik olarak, genetik olarak CaMK4'ten yoksun olan lupus eğilimli MRLlpr farelerinden elde edilen mezanjiyal hücreler, trombosit türevli büyüme faktörlerine yanıt olarak çoğalmaz ve IL üretmez-6 [30].

2.3. Renal tübüler epitel hücreleri

böbrekLN patofizyolojisinde tübüler epitel hücreleri rol oynar. Her ikisi de SLE gelişiminde önemli rollere sahip olan tip I IFN [31] ve B hücre aktive edici faktör (BAFF) [32] dahil olmak üzere patojenik sitokinler salgılarlar (Şekil 1). Üstelik,böbrekLN hastalarından alınan tübüler epitel hücreleri, ortak uyarıcı molekül B7-H4'ü eksprese eder, bu da T hücrelerini aktive edebildiklerini düşündürür. Kültürde renal tübüler epitel hücrelerine anti-dsDNA antikorlarının eklenmesi, tümör nekroz faktörü (TNF), IL-1 ve IL-6 [33]'ün sıralı olarak düzenlenmesine yol açar, bu da hücrelerin katkıda bulunduğunu gösterir. LN'deki tubulointerstitiumdaki inflamatuar süreçlere [34].Böbrektübüler epitel hücreleri apoptotik endonükleazları [35] ifade eder ve bunlar henüz bilinmeyen mekanizmalarla aktive edildiğinde hücre ölümüne neden olabilir [36]. Daha yakın zamanlarda, tübüler epitel hücrelerinin, lupus eğilimli farelerde interstisyel ve onun genetik silinmesini sadece bu hücrelerde sınırlı glomerülonefriti teşvik etmek için IL'ye yanıt olarak CXCL12 üretebildiği gösterilmiştir [7].

BAFF, oto-reaktif B hücrelerinin hayatta kalmasına ve periferik toleranstan kaçmasına yardımcı olan köklü bir B hücresi büyüme ve farklılaşma faktörüdür [37,38]. Bir antikor (Benlysta) ile BAFF blokajının SLE [39] ve LN [40] ile tedavi edilmesi onaylanmıştır. BAFF ayrıca proliferatif LN'si olan kişilerin tübüler epitel hücreleri tarafından da eksprese edilir ve ekspresyon seviyeleri histopatoloji tarafından tanımlanan aktivite indeksi ile korelasyon gösterir [32]. BAFF, vücudun interstisyel boşluğunda bulunan B hücrelerinin daha fazla farklılaşmasını destekleyebilir.böbreklerLN'li hastalardan [41]. Ayrıca, BAFF'ın, ABD'de TLS oluşumunu teşvik ettiği iddia edilmiştir.böbrekglomerüllerin içinde yer alan T hücrelerinin sayısını artırarak ve farelerde inflamasyonu artırarak [42], bu da LN'li hastalarda Benlysta'nın terapötik etkisini açıklayabilir [40]. Benlysta, LN'li hastalarda B hücrelerinin hayatta kalmasını engelleyerek ve Ig üreten plazma hücrelerine farklılaşmayı azaltarak B hücrelerinin olgunlaşmasını ve sinyalleşmesini hedefler [43].

2.4. Mezenkimal kök hücre

Mezenkimal kök hücreler (MSC'ler), tüm dokularda bulunan multipotent progenitör immünomodülatör hücrelerdir [44]. Dendritik ve T hücre baskılanmasında rolleri var gibi görünmektedir [45]. Önceki çalışmalar, proinflamatuar sitokinlerin konsantrasyonları düşük olduğunda, MSC'lerin immün sistemi uyarıcı potansiyele sahip olabileceğini göstermiştir [45,46]. MSC'ler pelvis duvarında ve TLS'de saptanabilir.böbreklerlupus eğilimli farelerin [47]. MSC'lerin inflamatuar sitokinlerle uyarılması, TNF- , IL-1 , CCL19 ve ICAM'nin ekspresyonuna yol açar [47]. Net olmamakla birlikte, MSC'lerin lenfoid doku düzenleyici (LTo) hücrelere benzer bir rolü olduğu ve yerleşik dokuya özgü MSC'lerin lenfoid doku indükleyici (LTi) hücreler gibi işlev gördüğü görülmektedir. T hücreleri ile etkileşime girerek yeniden programlayabilir ve erken bir inflamatuar kaskadı başlatabilirler [47]. MSC farklılaşması ve immün hücre birikimi, lenfatik damarların genişlemesine ve dolayısıyla TLS oluşumuna neden olur [48].

Cistanche iyi gelirböbrek

2.5. makrofajlar

Yerleşik makrofajlarböbreknormalde glomerülleri çevreleyen interstisyumda görülür [49]. Girişten sonra periferik monositlerböbrekdoku ve makrofajlara farklılaşma, akut ve kronik böbrek hastalıklarında iltihaplanma, yaralanma ve fibrozda ana oyuncular olarak hareket eder [50]. CD16 plus veya CD14 plus makrofajlar yaralılara alınırböbreklersitokinler ve kemokinlerin varlığında [50]. LN dokularında kökeni ve işlevi bilinmeyen birçok makrofaj alt tipi (M1, M2a-c) [51] kaydedilmiştir [49,50,52]. Genel olarak, yerleşik makrofajların endozomal TLR ligandlarına ve hasarla ilişkili moleküler model moleküllerine (DAMP'ler) [53] maruz kalması durumunda, bir çözünürlük fazından bir enflamatuar faza geçiş yaptıkları görülmektedir. Enflamasyon fazı sırasında, makrofajlar fenotiplerini M1'e çevirir ve Ly6C/Gr1 ve gizli proinflamatuar sitokinleri eksprese eder [54,55]. Buna karşılık, onarım veya çözülme aşamasında M2 fenotipine polarize olurlar [56,57]. Bu nedenle, makrofajların böbrek hastalığının seyri sırasında ikili işlevselliğe sahip olduğu ve yüksek plastisite sergilediği görülmektedir.

3. Üçüncül lenfoid yapılar

'Tersiyer lenfoid' terimi, Picker ve Butcher [58] tarafından lenfoid olmayan dokulardaki ekstra lenfoid bölgeleri açıklamak için tanıtıldı. TLS'ye, üçüncül lenfoid organlar, üçüncül lenfoid dokular ve ektopik lenfoid yapılar dahil olmak üzere birçok yolla atıfta bulunulmuştur. Lenfositlerin periferik olmayan lenfoid dokulardaki birikimi ve organize olma dereceleri, antijenik inflamatuar uyaranların tipine ve süresine göre değişir [59]. Sonuç olarak, lenfoid agregatlar, birkaç T veya B hücresi içeren gevşek koleksiyonlardan TLS'nin ayırt edici özelliklerini gösteren organize dokulara kadar değişir [60-63].

TLS, plazma hücreleri ile çevrili bir germinal merkezin özelliklerine sahip bir B hücre folikülünün yanında olgun DC'lere sahip T-hücresi açısından zengin bir bölgeden oluşur. Fonksiyonel TLS oluşturmak için gereken minimum nitelikler bilinmemektedir, ancak TLS, foliküler dendritik hücreler (FDC'ler) ve fibroblastik retiküler hücrelerden (FRC'ler) oluşan organize stromal bileşenlere sahip ve karakteristik olarak yüksek endotelyal venüllere (HEV'ler) sahip bir lenfoid agrega olarak tanımlanır. ve lenfatik damarlar (LV'ler) [64,65]. Bu kriterlere dayalı bir tanım, farklılaşmış stromal bölmelerden yoksun enflamasyona yanıt olarak B veya T hücrelerinin kümelerini hariç tutacaktır (Kutu 1).

TLS çeşitli şekillerde gelişirböbreklerIgA nefropatisi [66], erken evre IgG4-ilişkili tubulointerstisyel nefrit [67], akutböbrekyaralanma [68,69], kanser [70], piyelonefrit [71], transplantasyon ve LN [41,72,73]. Lupus eğilimli farelerde, TLS pelvik duvara yakın, büyük arter ve venlerin yanında bulunur [74]. Romatoid artrit, Sjögren sendromu, multipl skleroz, diyabet, Hashimoto tiroiditi, primer sklerozan kolanjit ve primer biliyer siroz ve miyastenia gravis gibi otoimmün hastalıklarda TLS, otoreaktif T ve B hücrelerinin yerinde jenerasyonlarını ve otoantikorların üretimini sağlayabilir. patojenik süreci sürdürmek [63,70,75,76].

3.1. Üçüncül lenfoid yapılarla böbreğin bağışıklık hücrelerinin karışması

T hücreleri, fizyolojik koşullar altında bağışıklık homeostazını korur ve kendi antijenlerine karşı toleransı arttırır. otoimmünböbrekotoantijenlere karşı T-hücre toleransının bozulması otoantikorların oluşumuna, inflamasyona, immün hücre infiltrasyonuna ve farklı nefrit tiplerinin gelişmesine yol açabilir [77,78].

T hücreleri sızabilirböbrekya periferde aktive oldukları ve adezyon moleküllerini eksprese ettikleri için ya da naif olup dokuya girdikten sonra aktif hale geldikleri için dokuböbrekyukarıda tartışıldığı gibi podositler veya tübüler epitel hücreleri tarafından parankimi. Aktive edilmiş hücreler, fosforile ESRIN/redesign/moesin [79] ile birleştiğinde, sentezi lupus eğilimli farelerin böbreklerinde artan [80] ligandı hyaluronik asidine bağlanan CD44 gibi yapışma moleküllerini eksprese eder. Esrin/redesign/moesin, Rho-kinaz tarafından fosforile edildiğinden, aktivitesinin inhibisyonu, T hücrelerinin hücre içine girişini sınırlar.böbrek[81]. Benzer şekilde, hyaluronik asit sentezinin inhibisyonu, lupus eğilimli farelerin böbreklerine T hücrelerinin girişini azaltır [80] İlginç bir şekilde, SLE'li kişilerin periferik kanındaki CD3 artı CD44 artı hücrelerin sayısı böbrek hastalığı aktivitesi ile ilişkilidir [82]. .

TLS'deki hücrelerin çoğu CD3 artı T hücreleridir [74] ve bunlar sitotoksik granül eksprese eden CD8 artı T hücrelerini ve bir TH1 hücre fenotipi gösteren CD4 artı T hücrelerini ve CD4 artı Treg hücrelerini içerir [83–86 ]. Olgun dendritik hücrelerin (DC'ler) TLS'nin T-hücre bölgesinde CD4 artı T hücrelerine antijen sunduğu varsayılmaktadır [87], ancak DC-LAMP artı DC'lerin de germinal merkezlerde tespit edilmiş olması, bunların bir rolleri olduğunu düşündürmektedir. B hücrelerine antijen sunumu [88]. B hücreleri, plazma hücreleriyle birlikte germinal merkezler halinde organize olur. B-hücre alanları CD21 artı FDC'ler içerirken T hücre alanları MIDC-8 artı DC'ler içerir [74].

Çift negatif (DN) T hücreleri, T hücre reseptörü (TCR) artı varlığı ve CD4 ve CD8 moleküllerinin yokluğu ile tanımlanır. SLE'li hastaların periferik kanında genişlerler, B hücrelerine otoantikor üretmelerine [89] ve IL-17 [90] üretmelerine yardımcı olurlar. Otoantijen ile stimülasyona ve IL'nin varlığına yanıt olarak CD8 artı T hücrelerinden [91,92] türetilmiş gibi görünmektedir-23 [93]. Mekanik olarak, CD8 lokusu, baskılayıcı cAMP yanıt elemanı modülatörü (CREM) tarafından uygulanan epigenetik modifikasyonlar yoluyla kapatılır [94]. Daha da ilginci, DN T hücreleriböbreklerLN'li hastaların oranı ve IL-17 [90] ürettikleri için doğrudan katkılarına işaret ediyor.böbrekiltihap.

T hücresinin TH17 alt kümesi, soy belirleyen transkripsiyon faktörü ROR t'nin ifadesi ile tanımlanır. Granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör (GM-CSF), IFN ve IL-17, − 21 ve − 22 [95,96] üreterek insanlarda ve farelerde bir otoimmün yanıtı teşvik ederler. TH17 hücreleri, C-C motifli kemokin reseptörü tip 6'yı (CCR6) eksprese eder veböbrekIL-17 (nötrofiller veya δT hücreleri tarafından da üretilir) tarafından uyarıldıktan sonra mezanjiyal hücreler tarafından üretilen C–C motifli kemokin 20 (CCL20) [97] ve IL'ye maruz kalan TEC tarafından-23 [ 7]. içinde bulunan TH17 hücreleriböbrekgizli IL-17 ve TLS üreterek iltihabı teşvik eder [98], B hücresi aktivasyonunu ve tolerans kaybını teşvik eder [99,100].

Foliküler T-yardımcı (TFH) hücreleri, CD4 artı transkripsiyon faktörü BCL6 ve CXC motifli kemokin reseptörü tip 5'i (CXCR5) ifade eden T hücreleridir. Bu hücreler, CXC motifli kemokin 13'e (CXCL13) yanıt olarak germinal merkezlere göç eder. Aynı zamanda, indüklenebilir T-hücresi kostimülatörü, CD40L, PD-1 dahil olmak üzere üç yüzey reseptörünü eksprese ederler ve B hücrelerinin aktivasyonunu ve B hücrelerinin bellek B hücrelerine ve plazmablastlara farklılaşmasını ilerletmek için IL-21 üretirler [ 101–103].

SLE dahil otoimmün hastalıkları olan kişilerde dolaşımdaki TFH hücrelerinin seviyeleri artar ve lupus eğilimli farelerde yapılan çalışmalar patojenik rollerini doğrulamıştır [102]. SLE hastalarında, bu hücrelerin bir alt kümesinin – ekstrafoliküler TH hücreleri – sıklığı, anti-dsDNA antikoru seviyeleri ve plazmablast B hücrelerinin miktarı ile ilişkilidir. Ekstra foliküler TH hücreleri, CXCR5'i eksprese eden ancak BCL6'yı eksprese etmeyen ve IL-17 salgılayabilen ve B hücreleri tarafından immünoglobulin üretimini kolaylaştıran bir CCR6 artı alt kümesi tanımlar [103,104].

Treg hücreleri, timusta veya periferde gelişen TCR artı Foxp3 artı CD4 artı T hücreleridir. Baskılayıcı aktivite sergilerler ve çeşitli mekanizmalar yoluyla çoğu bağışıklık tepkisini kontrol ederler [105]. En iyi bilinen rollerinden biriböbrekanti-inflamatuar sitokin IL-10'in [106] salgılanmasıdır. Treg hücrelerinin işlev bozukluğuna yol açan bazı moleküler olaylar aydınlatılmıştır. İlgili moleküller arasında protein fosfataz 2A (PP2A), rapamisin kompleksi 1'in memeli hedefi (mTORC1), fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfat 3- fosfataz, çift özgüllük protein fosfataz (PTEN) ve kalsiyum bulunur. /kalmodulin bağımlı protein kinaz IV (CaMK4). Bunları hedeflemek, Treg hücre fonksiyonunu kurtarabilir veya baskılayabilir ve modüle edebilir.böbrekinflamasyon [107].

LN farelerinin çeşitli dokularından ve ayrıca periferik kandan veyaböbreklerTCR repertuarının sınırlı bir alt kümesinin genişlemesini ortaya çıkaran SLE'li hastaların yüzdesi, tanımlanan sayıda otoantijene bir yanıt olduğunu gösterir [93]. Bu repertuar aylar veya yıllar boyunca sabit kalır [108,109]. SLE hastalarında, periferik kandaki klonlar böbrekteki klonlardan farklıdır [110], bu, naif T hücrelerinin periferde ve periferde bağımsız olarak aktive edildiğini düşündürür.böbrek.

TLS oluşumunda yerel antikor üretimi kritik öneme sahiptir. İlginç bir şekilde,böbrekLupus eğilimli farelerde bağışıklık sistemi ile ilgili TLS gen profili, LN'nin aktif evreleri sırasındaki lenf düğümlerindekine benzerdir [74]. TLS, lenfositleri toplayan ve sınırlı bir ortamda T ve B hücreleri arasındaki etkileşimi destekleyen T- ve B-hücresi hayatta kalma faktörleri IL-7 ve BAFF'ı sağlar [111]. TLS'de lokal B hücresi aktivasyonu, sınıf değiştirme rekombinasyonundan ve somatik hipermutasyondan [112] ve aktif proliferasyondan sorumlu bir enzim olan Aktivasyon İndüklenmiş Sitidin Deaminazın (AICDA) ekspresyonu ile gösterilmiştir. Otoreaktif plazma hücrelerinin lokal farklılaşması da gözlenmiştir [113].

Pristan ile indüklenen murin SLE modelinde, B hücreleri TLS içinde çoğalır ve sınıf değiştirir ve Sm/RNA antikoru üreten plazma hücreleri ve plazmablastlar lokal olarak otoantikorlar üretir [114,115]. Dahası,böbreklerLN hastalarından alınan, FDC'leri içeren germinal merkez benzeri yapılar içerir. Bu merkezlerin aktif lokal dokuya özgü immün yanıtlarda rolü olabilir [41]. TLS oluşumunu başlatan olayları belirlemek,böbrekLN'li hastalarda hasar. BAFF ve serum otoantikor seviyeleri, vücuttaki TLS oluşumu ile koreledir.böbrekler[42]. BAFF seviyelerinin azaltılması, glomerüllerdeki T hücre sayılarını azalttı ve LN'yi ve TLS oluşumunu veya devamını önledi [42].

Ayrıca, FDC'lerin varlığı veya IgG-IC'lerin Fc RIIB'ye bağlanması, B hücrelerinin genişlemesi ve aktivasyonu için bir bozulmamış antijen kaynağı [41,116,117] ve lenfotoksin 1 2 üretimi sağlayabilir; TLS'nin gelişimini teşvik eder [118,119]. Alternatif olarak, CD11b artı miyeloid hücreler, yüksek düzeyde BAFF salgılar ve kemokin kaynaklı sinyallemeyi [120] modüle ederek B hücrelerinin kemotaktik kabiliyetini arttırır, böylece hücre agregasyonuna ve TLS'nin bölümlenmesine yol açar. Artan BAFF seviyeleri lokal T hücre aktivasyonunu güçlendirdiği için [121], TFH'nin aktivitesini teşvik edebilir ve in situ germinal merkez yanıtlarını uzatabilir.böbrekTLS. Ayrıca, LN'li hastalarda, sadece TFH hücreleri ve B hücreleri arasındaki hücreden hücreye etkileşimler, interstisyumda yüksek seviyelerde Bcl-6 ve IL-21 indükler [122]. Bu, aktive edilmiş B hücreleri üzerinde ICOSL ekspresyonunu destekleyen [123] ve TFH hücrelerinin oluşumunu indükleyen [124,125] BAFF'ın etkisini temsil edebilir. Böylece,böbrekLN'de hematopoietik hücre infiltrasyonu nedeniyle TLS oluşabilir.böbrek, ancak doğru şekilde bölümlere ayrılmış TLS'yi oluşturmak veya sürdürmek için yüksek BAFF seviyeleri gerekir. Bu, yüksek seviyeli veya uzun süreli BAFF üretiminin, bölümlere ayrılmış TLS oluşumunda önemli bir olay olabileceğini düşündürmektedir.

Cistanche iyi gelirböbrek

3.2. Üçüncül lenfoid yapıların oluşumu için moleküler ipuçları

Fibroblastik stromal hücreler tarafından üretilen CXCL13, B ve lenfoid doku indükleyici (LTi) hücreler için çok önemli bir kemokindir. CXCL13'ten yoksun fareler, yüz, servikal ve mezenterik olanlar dışında lenf düğümleri oluşturmaz [126]. Farelerde TLS oluşumunun indüklenmesi [127], pankreasta aktif olan sıçan insülin promotörü (RIP) tarafından tahrik edilen CXCL13'ü aşırı eksprese ederek gerçekleştirilebilir.böbrek. Bu, ayrılmış B ve T hücre bölgeleri, geleneksel DC'lerin varlığı ve yoğun bir stromal hücre ağı ve yüksek endotelyal venüller (HEV) tipi kan damarları ile karakterize edilen TLS'nin oluşumuna yol açar [128]. CXCL12 (veya stromal hücre kaynaklı faktör 1 (SDF1)), kemik iliğinin stromal hücreleri tarafından eksprese edilir ve kemik iliği hematopoezi ve B-hücresi gelişiminde kritik öneme sahiptir [129]. CXCL12, ikincil lenfoid organlarda (SLO) HEV'ler tarafından eksprese edilir ve T hücreleri çoğunlukla yanıtsızdır [130] (Tablo 1).

Lupus eğilimli farelerden elde edilen tübüler epitel hücreleri, IL-23 reseptörlerini eksprese edebilir ve lenfositleri vücuda çekebilen kemokin CCL20'yi üretebilir.böbrekinterstisyum (Şekil 1) [7]. Ayrıca, tübüler epitel hücreleri üzerinde etkili olan IL-23, arginini katabolize eden arginaz 1 üretimini baskılayabilir ve bu nedenle lenfositlerin lokal büyümesi için gerekli olan artan arginin konsantrasyonlarına yol açar [7]. İlk mekanizma yoluyla, tübüler epitel hücreleri, lokal olarak aktive edilebilen lenfositleri çekmek için proinflamatuar kemokinler üretebilir. İkinci mekanizma yoluyla, tübüler epitel hücreleri, IL-23 ve muhtemelen diğer uyarıcıların varlığında önlenebilen immünosupresif kapasiteler gösterebilir.

CCL19 ve CCL21, HEV'ler ve bazı stromal hücreler tarafından eksprese edilir. Bunlar, T hücreleri, DC'ler ve LTi hücreleri üzerinde bulunan CCR7 için ligandlardır. Lenfatik damarlarda lenfoid doku tarafından eksprese edilen CCL19 geni ve CCL21'den yoksun olan Plt fareleri, T hücresi hedef aramasında CCR7 ve CCL19/CCL21 için kritik bir rol ortaya çıkardı. RIP-aşırı ekspresyon modelinde, CCL21'in TLS oluşumunu indüklemede CCL19'dan daha etkili olduğu kanıtlanmıştır [131,132]. Bununla birlikte, CCL21 aşırı ekspresyonu ile bile, net bir B hücre folikül oluşumu yoktur [131]. CCL28, B ve T hücrelerinin toplanmasında ve hedeflenmesinde bir role sahiptir ve adaptif immün yanıtları destekler [133-135]. CCL28 ve CCR3/CCR10 arasındaki etkileşimden gelen sinyaller bu süreçleri yönlendirir ve yerel komşuluktan çeşitli bağışıklık hücrelerini çeker [135,136]. Son zamanlarda, Treg hücrelerinin CCL28 tarafından toplandığı gözlemlendi ve bunun bağışıklık sisteminin modülasyonunda, kendi antijenlerine karşı toleransın korunmasında ve otoimmün hastalıkların gelişiminin önlenmesinde rolü olduğunu gösterdi [137,138] (Tablo 1).

TNF süper ailesinin (TNFSF) üyeleri, yani TNF, lenfotoksin (LT) ve ve bunların sinyal reseptörleri TNFRI/II ve LT R'nin TLS oluşumunu teşvik ettiği öne sürülmüştür. Ayrıca, RIP'nin kontrolü altında LT'nin değil, TNF veya LT'nin ektopik ekspresyonu TLS oluşumuna yol açmıştır [139,140]. En önemli etki, LT ve LT birlikte eksprese edildiğinde görüldü, bu da pankreas adacıklarında istilacı lökosit birikimine ve LT transgenik farelerde oluşturulanlardan önemli ölçüde daha büyük TLS'ye neden oldu [139]. TNFR-I, TNFR-II'den [141] ziyade lenfoid doku organogenezi ve germinal merkez oluşumunun temel düzenleyicisidir ve LT ile indüklenen pankreas TLS'sine aracılık eder [142]. TNFR-I ve LTR'nin aktivasyonu, LTR sinyallemesindeki sapmanın, HEV oluşumunun azalması ve TLS gelişiminin kesintiye uğramasının bir sonucu olarak CCL21 ve CXCL13 ekspresyonunun baskılanmasına yol açtığı aort TLS'de de yer almıştır [143,144] (Şekil 1a). 2).

LT'nin tek başına veya LT ile birlikte bir etkisi açık görünse de, TNF'nin rolü tartışmalıdır. TLS'yi içerenler de dahil olmak üzere bazı inflamatuar hastalıklarda TNF, anti-inflamatuar aktiviteye sahiptir [144]; NOD farelerinde insülit ve Yeni Zelanda farelerinde lupus, TNF enjeksiyonundan sonra düzelir [144,145].

IL-6 ve IL-6R'nin transgenik aşırı ekspresyonu, B hücrelerinin ve olgun plazma B hücrelerinin perivasküler birikmesine yol açar [146]. MSC'ler tarafından üretilen IL-1, lupus eğilimli farelerde aşırı eksprese edilir ve TLS oluşumuna katkıda bulunabilir [47]. IL-4 veya IL-7 ile T hücrelerinin uyarılması, LT'nin ekspresyonunu indükledi; IL-7, CD4 artı T hücreleri için en güçlüydü [131]. IL-17 gen ailesi, patojenlere karşı savunmada hayati öneme sahiptir ve çeşitli kronik inflamatuar senaryolarda yer almıştır. TNFRSF üyeleri gibi, NF-κB ve IL-17 T hücreleri aracılığıyla IL-17 reseptör sinyalleri IL-6, TGF ve IL-23 tarafından indüklenir, ancak IL-27. Bu nedenle IL-17, lipopolisakkarit ile indüklenen yaklaşık [147] için temel bir aracıdır. IL-7R, LTi hücreleri tarafından ifade edilir ve CXCR5) ile birlikte IL-7, SLO'larda [126] oluşumlarını destekler.

BAFF, IL-17, IL-4 ve IFN gibi T-hücresi güdümlü sitokinlerin kalitesini ve miktarını etkileyerek doku hasarını destekleyebilir. Artan BAFF seviyeleriböbreklerglomerül içindeki T hücrelerini istila ederek veya TH17 hücrelerinin oluşumunu indükleyerek glomerüler hasara neden olabilir. T hücrelerinin pozisyonunun, glomerülonefrit ve tubulointerstisyel nefriti destekleyen paralel veya bağımlı bir süreç olup olmadığı açık değildir. T hücresi ko-stimülasyonunun bloke edilmesinin [148] veya IFN ve IL'nin -4 nötralize edilmesinin [149,150], iyileşme veya gecikmeye yol açtığı gösterilmiştir.böbrekpatoloji. Benzer şekilde, T-hücresi infiltrasyonu ve agregasyonu,böbrekSLE hastalarından alınan biyopsiler [151]. SLE'de tübülointerstisyel alanlara immün hücre infiltrasyonu LN ile ilişkilidir [41], bu da T hücrelerinin böbrek içindeki konumunun hastalıkta hayati olduğunu düşündürür.

3.3. Üçüncül lenfoid yapılardaki damarlar

TLS, yapı, damar yapısı, hücresel bileşim ve kemokin profili açısından lenf düğümlerine benzer. Bağışıklık hücreleri, FDC'ler ve olgun DC'ler dahil olmak üzere T ve B hücre bölgelerini ve antijen sunan hücreleri içerir. TLS'deki damarlar esas olarak lenfatik ve kan damarlarına bölünür (Şekil 3).

böbreklenfatik damarlar (LV'ler), bir bazal membrana sahip olmadıkları, kör uçlu oldukları ve perisitleri olmadığı için interstisyumun bir parçası olarak kabul edilir [152]. Lenfatik kılcal damarlar PROX-1, LYVE-1, CCL21, podoplanin, VEGFR-2 ve VEGFR-3 [153] ifade eder. TLS'nin lenfatik damarları, çeşitli çalışmalarda bildirildiği gibi, LYVE-1, PROX-1, podoplanin (hem farelerde hem de insanlarda) ve D2-40 (insanlarda) gibi lenfatik belirteçleri ifade eder [154] kronikböbrekreddetme [155,156], kardiyak allogreftler [157], transgenik fare modelleri [158] ve yaşa bağlı primer Sjögren benzeri ¨ hastalığına ait bir fare modeli [159]. Bununla birlikte, hala açıklanması gereken çok şey var.

TLS damarlarının lenf düğümlerindeki ile aynı işlevleri yerine getirip getirmediği bilinmemektedir. Görünüşe göre sıvı drenajına katkıda bulunuyorlar, ancak bu tam olarak araştırılmamıştır. LV'lerin, lenf düğümlerindeki afferent ve efferent damarlar gibi TLS içindeki antijen ve hücreleri ve TLS'den uzaktaki hücreleri taşıyıp taşımadığı da bilinmemektedir. TLS LV'lerin sıklıkla hücreler içermesi [159,160], onların CCR7-ifade eden hücrelerle etkileşime giren CCL21 ekspresyonu yoluyla taşıyıcı olarak bir rolleri olduğunu gösterir. Bununla birlikte, bazı TLS'lerdeki LV'ler hücre biriktirir, bu da hücresel drenajı kolaylaştırmadıklarını ve efferent işlevinde bozulma olduğunu gösterir.

Lenf düğümünde yerleşik hücreler sfingosin-1 fosfat (S1P) eksprese eder ve bunun lenfositler üzerindeki S1P1 reseptörü ile etkileşimi, lenf düğümlerinden çıkışları için önemlidir. FTY720 (fingolimod), lenf düğümlerinde lenfositlerin içselleştirilmesine ve birikmesine neden olan bir S1P1 agonistidir [161], böylece bir immünosupresan olarak işlev görür. Pankreatik TLS'li NOD fareleri FTY720 ile tedavi edildiğinde adacık yıkımı ve diyabet geliştirmezler [162]. FTY720, yalnızca farelerin TLS sergilediği zaman hastalık ilerlemesini inhibe eder [163]. Pankreatik TLS'leri, FTY720 tedavisinden sonra yüksek insülit skorları ile ilişkilendirildi, bu da hücrelerin içlerinde sıkışıp kaldığını gösteriyor. Adacık yıkımı ve diyabet, FTY720 tedavisinin durdurulmasından sonraki günlerde meydana geldi [162,164]. Bu nedenle, S1P gradyanının TLS LV'lerde lenfosit kaçakçılığını etkilediği görülmektedir. Fingolimod, lupuslu hastalarda ve farelerde TLS'yi çözünmeye zorlayabilir.

LV'ler, çözünür veya hücre ile ilişkili antijenleri lenf düğümlerine taşır. Plazma vezikülle ilişkili protein (PLVAP), lenf düğümlerindeki lenfatik sinüsteki kan damarları lenfatik endotel hücreleri tarafından eksprese edilir. PLVAP-pozitif lenfatik endotelyal hücreler, lenf nodlarına giren lenfositlerin ve yüksek moleküler ağırlıklı antijenlerin elenmesine katkıda bulunur [165]. TLS bir kanal sistemi içerdiğinden [166], TLS ve lenf düğümlerindeki LV'lerin benzer şekilde çalışıp çalışmadığını sorgulamak mantıklıdır. Antijen taşınması, SLO'lardakinden daha az kritik olabilir çünkü antijen, TLS'nin gerçek bir bileşenidir. Bununla birlikte, antijen sunan hücreler genellikle TLS'de mevcut olduğundan, bu tartışmalıdır.

Yukarıda belirtildiği gibi, lenf düğümlerindeki LV'ler, ya doğrudan ana histo-uyumluluk kompleksi (MHC) moleküllerinin veya 'klasik' antijen sunan hücreler üzerindeki antijenin ekspresyonu yoluyla kendi kendine antijenler sunar [167–169]. LV'ler tarafından kendi kendine antijen sunumu [167], lenf düğümlerinde veya TLS'de tolerans veya T hücre aktivasyonunun indüklenmesini kolaylaştırabilir. TLS LV'lerin antijen sunma ve bu sonuçlardan herhangi birini indükleme yeteneğini araştıran çalışmalar yapılmamıştır.

HEV'ler, farklı bir yapıya sahip özelleşmiş periferik düğüm adresi (PNAd)-pozitif kan damarlarıdır. HEV'lerin, kan yoluyla taşınan lenfositlerin TLS'ye taşınmasında bir rolü olduğu görülmektedir. Bu fenomen, temel olarak düşük L-selektin ekspresyonuna sahip (muhtemelen PNAd ekspresyonu nedeniyle) bellek T hücrelerinin girebildiği bir tür özel sızmadır.böbrek[139]. LT veya LT LN eksikliği olan farelerde yapılan deneysel bir çalışma, PNAd eksprese eden HEV'lerin gelişiminin bodur olduğunu ve bunun lenfoid infiltratların boyutunda ve hücreselliğinde bir azalmaya yol açtığını bulmuştur [139]. Bu nedenle, organize lenfoid agregasyonu ve HEV oluşumu için LT R sinyali gerekebilir.

4. Sonuçlar ve açık sorular

SLO'larda oluşturulan bağışıklık tepkileri patojenlere karşı koruma üretebilse de, TLS'deki oto-bağışıklık tepkileri yıkıcı olabilir. TLS'deki germinal merkezler, SLO'lardaki germinal merkezlere benzer özelliklere sahiptir ve immün hücre klonal genişlemesi ve somatik hipermutasyon için bir zemin sağlar [41]. İmmün komplekslerin varlığının TLS oluşumunda önemli olduğu düşünülse de, daha yeni kanıtlar sitokinlerin etkisi altında tübüler epitel hücrelerinin T hücrelerini çekebilen sitokinler üretebileceğini düşündürmektedir [7].

TLS'de bulunan B hücrelerinin somatik hipermutasyona uğradığı gösterilmiştir [41] ve bu nedenle otoantikorların lokal üretimi ve in situ IC'lerin olası oluşumu kesindir. Th17 hücreleri vücutta bulunur.böbreklerlupuslu insan ve farelerin, bu hücrelerin inflamatuar yanıta doğrudan katkısını gösteren veböbrekhasar [101,170-172]. TCR repertuarınınböbrekfarelerde ve lupuslu kişilerde infiltre hücreler kısıtlıdır [93], böbreğe özgü antijenlerin hala büyük olduğunu gösterir. Th17 hücreleri, merkezi sinir sistemi ve yenidoğan akciğerlerinde inflamasyonun yayılmasında TLS oluşumunda hayati öneme sahiptir [173-175]. LN'de inflamasyonun oluşmasında ve sürdürülmesinde hücrelere benzer bir rol öngörülebilir.

Treg hücrelerinin varlığıböbrekTLS ve olası işlevleri bilinmiyor. Bilinmeyen mekanizmalar yoluyla dışlanmaları veya varsa beklenen işlevlerinden mahrum kalmaları mümkündür. İnflamatuar bir ortamın varlığında Treg hücrelerinin düzenleyici işlevlerini yitirdiği bilinmektedir [78].

İnterstisyel inflamasyonun yoğunluğunun, hastalığın uğursuz bir işareti olduğu iddia edilse de,böbrekTLS'nin işlevine nasıl katkıda bulunduğu hala bilinmiyor.böbrekzarar. T hücreleri yok edebilirböbrekonun gibi yerleşik hücreler, podositler için gösterilmiştir [21], doğrudan sitotoksisite yoluyla veya IL-23 [7] ve BAFF [123] için gösterildiği gibi sitokinlerin etkisi yoluyla böbrek hücrelerinin işlevini tehlikeye atarak.

TLS'nin teknoloji gelişimine katkısı tamamen keşfedilmemiş bir alandır.böbrekgeri dönüşü olmayan ve işlevin sonunu tanımlayan fibroz. Sızan hücreler tarafından üretilen sitokinler ve böbrek yerleşik hücreleri tarafından üretilen diğer faktörlerin katkısı fibroblastlar tarafından kolajen üretimini teşvik edebilir.

Tek hücreli RNA dizilimi [176] ve uzaysal transkriptomik dahil olmak üzere gelecek teknolojiler, TLS'yi içeren hücreler arasındaki etkileşimlerin karakterizasyonunu veböbrekyerleşik hücreler. Ayrıca, LN'nin klinik ve patogenetik olarak heterojen olduğu kesin olduğundan, LN'li hastalar arasındaki alt kümelerin karakterizasyonuna da izin verebilirler. Hastalara ilaç vererek böbrek patolojisini tersine çevirme çabalarıböbrekyerleşik hücreler (podositler [22], tübüler epitel hücreleri [7]), sistemik uygulamadan kaynaklanan yan etkiler ortadan kaldırılırken böbrek hücrelerinin işlevinin daha etkili bir şekilde restorasyonuna izin vermelidir.

Teşekkür

Kuzey Norveç Bölgesel Sağlık Otoritesi araştırma hibesi HNF 1427-18 tarafından desteklenmektedir.

Gönderen: 'Bağışıklık etkileşimi veböbreklupus nefritinde üçüncül lenfoid yapıların oluşumunda yerleşik hücrelerSimin Jamaly et al

---1568-9972/© 2021 Yazarlar. Elsevier BV tarafından yayınlanmıştır Bu, CC BY lisansı altında açık erişimli bir makaledir.