Alzheimer Hastalığı İçin İntranazal İnsülin Bölüm 2

3.2 İnsülin Bilişini Artırıcı Etkisinin Mekanizmaları

Hayvanlarda ve aynı zamanda insanlarda yapılan in vitro çalışmalar ve deneyler, (intranazal) insülinin iyileştirici bilişsel etkisinin ardındaki çeşitli olası mekanizmalar hakkında fikir sahibi olmamızı sağlamıştır.

İnsanlar yaşlandıkça hafızaları giderek zayıflar ve hatta bazı kişilerde hafıza kaybı yaşanır, bu da insanların hayatlarına ve işlerine büyük sıkıntılar getirir. Ancak son araştırmalar insülinin hafızayla yakından ilişkili olduğunu ve uygun insülin alımının hafızayı geliştirmeye yardımcı olabileceğini gösteriyor.

İnsülin vücutta glikoz emilimini ve kullanımını teşvik etmede önemli olan önemli bir hormondur. Ayrıca insülin, kan-beyin bariyeri yoluyla merkezi sinir sistemi üzerinde fizyolojik etkiler de gösterebilir. Son araştırmalar, insülinin hipokampus ve prefrontal korteksteki sinaptik bağlantıları güçlendirerek beyin öğrenme, hafıza ve bilişsel işlevlerin iyileşmesini destekleyebileceğini gösteriyor.

Ayrıca bazı araştırmacılar insülinin beyin hücrelerinin yenilenmesini destekleyebildiğini ve sinir hücrelerini hasardan koruyabildiğini bulmuşlardır. Bu nedenle uygun miktarda insülin alımı, insanların hafızasını iyileştirmeye ve zihinsel sağlığı geliştirmeye yardımcı olabilir.

İnsülin kullanımının doktorunuzun tavsiye ve yönlendirmelerine uyması gerektiğine dikkat edilmelidir. Çok yüksek veya çok düşük insülin düzeylerinin vücut üzerinde olumsuz etkileri olabilir ve hatta fiziksel sağlığı tehdit edebilir. Bu nedenle insülin kullanırken dikkatli olmalı, doktor tavsiyelerine uymalı ve ölçülü kullanmalıyız.

Sonuç olarak, insülin ile hafıza arasında güçlü bir ilişki vardır ve insülinin ölçülü kullanımı insanların hafızasını geliştirmesine ve zihinsel sağlığını geliştirmesine yardımcı olabilir. Ama aynı zamanda kötüye değil, makul kullanıma da dikkat etmeniz gerekiyor. Fiziksel sağlığımızı ciddiye alalım, olumlu bir tutum sergileyelim, sağlıklı ve mutlu bir yaşam sürelim! Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola'nın antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece beyni korur. sinir sisteminin sağlığı. Ek olarak, Cistanche Deserticola sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da teşvik edebilir, böylece sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenmeyi ve düşünme hızını artırmaya yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların gelişimini de önleyebilir.

Belleği geliştirmek için ekleri bil'e tıklayın

İnsülin, hücre dışı alt birimlere bağlanarak ve hücre içi alt birimlerin dimerizasyonunu tetikleyerek reseptörünü aktive eder, böylece reseptör otofosforilasyonunu indükler. İnsülin tarafından aktive edilen en ilgili iki sinyal yolu, insülin-insülin reseptör substratı (IRS)-Akt yolu (IRS1 veya IRS2'yi toplayan) ve mitojenle aktifleşen protein kinaz yoludur.

İnsülin-IRS-Akt yolu, insülinin kas, yağ ve karaciğer dokusundaki glukoregülatör etkisine ve tüm hücre tiplerindeki daha sonraki işlemlere aracılık ederken, mitojenle aktifleştirilen protein kinaz yolu, CREB ve c-Fos gibi transkripsiyon faktörlerini düzenler (bkz. [{{4) }}] detaylar için).

Beyin insülin reseptörleri, koku alma soğanı, hipotalamus ve beyincikte ve hipokampus ve bağlantılı limbik beyin yapıları gibi hafıza oluşumunu sağlayan bölgelerde yüksek yoğunluklarda eksprese edilir [87, 88]. Nöronal insülin reseptörleri hem sinaps öncesi hem de sinaptik sonrası eksprese edilir ve nöronal insülin sinyali, mitojenle aktifleşen protein kinaz yolunun yanı sıra insülin-IRS-Akt'a da dayanır [89].

İnsülinin, katekolamin salınımı ve alımı, iyon kanalı trafiği ve -aminobütirik asit, N-metil-d-aspartat (NMDA) gibi nörotransmitterlere yönelik reseptörlerin düzenlenmesi dahil ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere çok çeşitli nöronal sinyal mekanizmalarına katkıda bulunduğu gösterilmiştir. ve -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazol propiyonik asit (AMPA) [90]. Aynı zamanda sinaptik plastisitenin aktiviteye bağlı süreçlerine, yani uzun vadeli güçlenme ve uzun vadeli depresyona da katkıda bulunur [91]. Beyindeki insülin sinyal yollarına ilişkin daha fazla ayrıntı başka bir yerde bulunabilir [86, 92].

Hipokampusta hafıza izlerinin oluşturulması hem uzun vadeli depresyona hem de uzun vadeli güçlenmeye bağlıdır [93]. İnsülinin bu plastik süreçleri modüle ederek hafızayı iyileştirdiği varsayımını destekleyen insülinin, uzun süreli depresyona yol açan glutamaterjik AMPA reseptör içselleştirmesini indüklediği [94] ve AMPA reseptörlerini tofosforile ederek PKMζ'nin aşırı ekspresyonuna yol açtığı bulunmuştur [95].

Hipokampal insülin reseptör fonksiyonunun aşağı regülasyonu, uzun vadeli güçlenmeyi ve uzaysal hafızayı bozar [96]. İnsülin aynı zamanda NMDA reseptörlerinin hücre yüzeyine verilmesi [97] ve NMDA reseptörü fosforilasyonu [98] yoluyla NMDA reseptör aktivitesini güçlendirir, bu işlemler uzun süreli meta-plastik değişikliklere neden olabilir.

Sinaptik plastisite üzerindeki etkilerine ek olarak [99], insülinin, nöronal glukoz taşıyıcı tip 4'ü aktive ederek bölgesel beyin glukoz alımına fayda sağladığına ve bazal-ön beyin, hipokampus, amigdala ve korteks gibi bölgelerde glikojen alımını arttırdığına dair bazı kanıtlar vardır [100, 101]( incelemeler için bkz. [102, 103]), özellikle yüksek bilişsel talep koşulları altında [104, 105].

Sağlıklı insanlar üzerinde intravenöz insülin infüzyonu sırasında 18F-florodeoksiglukoz pozitron emisyon tomografisi (FDG-PET) ölçümlerine dayanan deneylerde, endojen insülin üretimi somatostatin tarafından baskılanırken, tüm beyin glukoz kullanımının insülin tarafından uyarıldığı bulunmuştur[106], oysa 1H- kullanan deneylerde manyetik rezonansspektroskopi, insülin infüzyonunun beyin glikozu üzerinde hiçbir etkisi olmadığını ortaya koymuştur [14].

Nöronal glukoz alımı çoğunlukla insüline bağlı olmadığı varsayılan glukoz taşıyıcı tip 3 aracılığıyla düzenlenir [107, 108]; ancak son zamanlarda yapılan in vitro deneyler, 4 günlük insülin reseptör aktivasyonunun, hipokampal nöronlarda glukoz taşıyıcı tip 3 membran ekspresyonunu yukarı regüle ettiğini göstermektedir [109]. İnsülin ayrıca astrositler [110] ve oligodendrositler dahil diğer glial hücreler üzerindeki etkiler yoluyla beyin enerjisi tedarikini de destekleyebilir (inceleme için bkz. [86]).

Ayrıca IN insülininin görsel-uzamsal hafıza fonksiyonunun yanı sıra bölgesel vazoreaktiviteyi de iyileştirdiği bulunmuştur [111]. Sistem düzeyinde IN insülin uygulamasının, 31P-manyetikrezonans spektroskopisi ile değerlendirildiği üzere motor korteksteki yüksek enerjili fosfat bileşiklerinin, yani adenozin trifosfat ve fosfokreatin konsantrasyonlarını arttırdığı gözlemlendi; bu etki, sonraki insülinin indüklediği etkiyle pozitif olarak ilişkiliydi. gıda alımının baskılanması[112].

İntranazal insülin ayrıca prefrontal bölgeler ile hipokampal formasyon arasındaki fonksiyonel bağlantıda hafıza oluşumuna fayda sağlayan artışları tetikleyebilir. Son kanıtlar uyku ve stresle ilişkili mekanizmaların IN insülininin bilişsel etkilerini iyileştirmede başka potansiyel aracılar olduğuna işaret etmektedir. Uykudan önce uygulanan 160 IU IN insülininin hipotalamik-hipofiz adrenal (HPA) eksen aktivitesi üzerindeki etkisi, genç ve yaşlı sağlıklı erkek ve kadınları içeren bir çalışmada değerlendirildi [114].

Genç katılımcılarla karşılaştırıldığında yaşlı denekler, HPA ekseni salgısının tipik olarak sirkadiyen en düşük noktasına ulaştığı erken uyku sırasında kortizol konsantrasyonlarında artış belirtileri gösterdi. İntranazal insülin, plaseboyla (seyreltici) karşılaştırıldığında yaşlıların ilk gece yarısında kortizol düzeylerini düşürdü, ancak genç katılımcılarda cinsiyetten bağımsız bir şekilde bu etki olmadı. IN insülini ve plasebo (seyreltici) karşısında HPA ekseni aktivitesinde azalmalar, psikososyal stres testine [115] maruz kalan uyanık genç erkeklerde ve ayrıca 8 haftalık günlük uygulamadan sonra yetersiz dinlenme koşullarında da gözlendi [63,78].

Beyin insülininin HPA ekseni aktivitesi üzerindeki zayıflatıcı etkilerinin, hipokampustaki gelişmiş kortikosteroid geri bildirim işleminin aracılık ettiği varsayılmıştır [116]. Sağlıklı yaşlı insanlarda, kortizolün hipokampusta FDG-PET ile değerlendirilen glukoz kullanımını akut olarak azalttığı bulunmuştur[117] ve HPA eksen aktivitesindeki artışlar AD dahil olmak üzere metabolik ve bilişsel bozukluklar için artan risk ile ilişkilidir [118-120].

İnsülinin sirkadiyen ve uykuyla ilişkili mekanizmalarla bağlantılı olarak HPA ekseni aktivitesini birlikte düzenleyebilmesi özellikle ilgi çekicidir çünkü hafıza içeriğinin konsolidasyonu uykudan güçlü bir şekilde faydalanır: uyanıklık sırasında bilgiyi kodlayan nöronal topluluklar sonraki uyku sırasında yeniden etkinleştirilir, böylece ilgili hafıza temsilleri güçlendirilir. [121].

Buna göre, bozulmuş uyku AD dahil olmak üzere bilişsel bozukluklara zemin hazırlayabilir veya bunları hızlandırabilir [122]. Uykudan önce IN insülin verilmesi polisomnografik olarak değerlendirilen uyku mimarisini veya subjektif uyku kalitesini etkilemezken [114], hızlı göz muayenesi olmayan ikinci 90 dakikalık elektroensefalogram delta gücü sırasında hareket (NREM) uykusunun, genç sağlıklı erkeklerde plaseboya (seyreltici) kıyasla insülin tarafından artırıldığı bulunmuştur[65].

Nokturnal insülin sekresyonu NREM uyku evrelerinde sağlanır [123]. Sıçanlarda periferik ve intraserebroventriküler insülin uygulaması, NREM uykusunda harcanan süreyi arttırırken [124], hormonun REM uykusu üzerinde ters etki yaptığı görülmektedir [124].

IN insülini tarafından elektroensefalogram delta gücünün arttırılması, katılımcının cinsiyetinden bağımsız olarak, büyüme hormonu düzeylerinde belirgin fakat istatistiksel olarak ilişkisiz insülin kaynaklı artışla örtüşmüştür [65]. Katılımcılar ayrıca akşam insülin uygulamasından önce bildirimsel ve prosedürel hafıza içeriklerini (kelime çiftleri ve sırasıyla parmak vurma dizileri) kodladılar.

İnsülin, plaseboyla karşılaştırıldığında, uykudan önce edinilen hafıza içeriğinin geri çağrılmasını doğrudan değiştirmedi, ancak genel olarak ertesi gün müdahale eden hafıza içeriklerinin edinilmesini bozdu (her ne kadar yukarıda açıklandığı gibi, kadın katılımcılar insüline karşı plaseboda yeni kelime çiftlerini daha iyi öğrenme yönünde bir eğilim sergilediler) durum).

Bu sonuçlar, uykuyla ilişkili hafıza pekiştirilmesinin, insülinin sağlıklı deneklerde akut hafızayı iyileştirici etkisinin birincil aracısı olmayabileceğini düşündürmektedir. Yine de IN insülininin ertesi gün yeni bilgilerin kodlanmasının bozucu etkisini azaltması, uyku sırasındaki aktif unutma süreçlerinin [125] insülin tarafından inhibe edildiğinin bir göstergesi olarak alınabilir.

Uyku elektroensefalogram delta gücünde insüline bağlı iyileşmeler, yavaş dalga aktivitesiyle bağlantılı metabolik atıkların temizlenmesini destekleyebilir [126]; özellikle, NREM uykusu sırasındaki yavaş dalga aktivitesinin tau patolojisi ve bilişsel açıdan sağlıklı yaşlanan insanların beynindeki A birikimi ile negatif ilişkili olduğu da bulunmuştur [127].

IN insülinine bağlı bilişsel iyileşmelerde uykuyla ilişkili mekanizmaların rolü, sağlıklı erkek deneklerde, 160 IU insülinin uzun süreli günlük IN uygulamasının, gece uykusundan önce (ancak sabahları değil) plaseboya kıyasla hafif indüklediği gözlemleriyle uyumlu olacaktır. bildirimsel hafızada iyileşmeler, yani 1 hafta önce öğrenilen kelimelerin gecikmiş hatırlanması [128], bu da zamanlamanın IN insülin etkilerinin kritik bir belirleyicisi olabileceğini düşündürmektedir.

Bu etkinin, tedavinin 8 hafta sonra sona ermesiyle karşılaştırıldığında 5 hafta sonra daha belirgin olduğu görüldü, ancak sonuçta oldukça ılımlı kaldı; ilginç bir şekilde, posthoc medyan split analizleri, göreceli olarak düşük sistemik insülin duyarlılığına sahip olanlarla karşılaştırıldığında nispeten yüksek olan katılımcıların (homeostatik model değerlendirmesi insülin direnci ile yansıtılan) daha büyük ölçüde fayda sağladığını ileri sürmüştür [128].

Bu paragrafta açıklanan mekanizmaların, sağlıklı yetişkinlerde fizyolojik beyin insülin sinyalini artırmanın işlevsel etkisine aracılık ettiği varsayılırken, hafıza performansında bozulma sergileyen bireylerde muhtemelen ek mekanizmalar devreye girer; özellikle de bu tür bozuklukların, azalan CNS insülin duyarlılığından kaynaklandığı varsayıldığından.

4 Burun İçi İnsülin ve Bozulmuş Bellek

4.1 Hafif Bilişsel Bozukluk ve AD Olan İnsanlarda İntranazal İnsülin Etkileri

AD'nin gelişiminde beyin insülin sinyallemesinin rolüne ve hastalığın ilerlemesini önlemek için CNS'deki insülin etkisini iyileştirme yöntemlerine olan ilgi son yıllarda yoğunlaşmıştır [örneğin, 129-131]. Bu ilgi, Suzanne Craft ve meslektaşları tarafından yürütülen, yukarıda özetlenen IN insülininin bildirimsel hafıza üzerindeki yararlı etkilerinin sağlıklı katılımcılarla sınırlı olmadığını, aynı zamanda hafif bilişsel bozukluğu (MCI) veya (erken) AD'si olan kişilerde de bulunabileceğini belirten öncü çalışmalarla daha da güçlenmiştir ( Ekim 2017'ye kadar ilgili araştırmaları kapsayan sistematik bir inceleme için bkz. [132]).

AD'li 23 erkek ve kadın ve hepsi diyabetik olmayan 14 yaş uyumlu sağlıklı kontrol üzerinde yapılan bir çalışmada, intravenöz insülin, plaseboyla karşılaştırıldığında hikaye hatırlamayı, bildirimsel hafıza fonksiyonunun bir ölçüsünü ve Stroop girişim testi ile değerlendirilen seçici dikkati iyileştirmiştir. 133]. Sonraki denemelerde IN paradigması kullanıldı. Erken AD'li 13 yetişkin erkek ve kadın ve 35 kontrolle eşleştirilmiş HBB'li 13 erkek ve kadın ile karşılaştırıldığında, IN insülininin akut etkisi üç durumda araştırıldı (plasebo [tuzlu su], 20 IU ve 40 IU uygulanan insülin 15) bilişsel değerlendirmelerden en az dakika önce) [134].

Bilişsel test bataryası, sözel bildirimsel hafızayı (hikaye hatırlama ve kelime listesi hatırlama), görsel çalışma hafızasını (kendi kendine düzenlenen işaretleme görevi), seçici dikkati (Stroop testi) ve görsel aramayı değerlendirdi. İntranazal insülin, plaseboyla karşılaştırıldığında yalnızca hafızası bozuk apoE ε4-negatif katılımcılarda hatırlama ölçümlerinin her ikisini de iyileştirdi, oysa sağlıklı kontroller fayda görmedi ve hatta hafızası bozuk apoE ε4 taşıyıcıları kelime listesi hatırlamada insülin kaynaklı bozulma belirtileri bile gösterdi. Takip çalışmaları karşılaştırılabilir modeller buldu: hafıza bozukluğu olan apoEε4-negatif katılımcılar, hafızanın iyileşmesi açısından akut IN insülinine karşı plasebo (tuzlu su) verilmesinden yararlanırken, apoE ε4 taşıyıcıları göreceli bir düşüş gösterdi [135].

3 hafta boyunca IN insülini (2 x 20 IU/gün, n=13) ile tedavi edilen amnestik semptomlar (örn. AD nedeniyle) dahil olmak üzere HBB'li yetişkinler, plasebo (tuzlu su; n) ile tedavi edilen katılımcılarla karşılaştırıldığında önemli ölçüde artmış hikaye hatırlama gösterdi.=12) [136]. IN insülininin etkisinde apoE ε4-'ye bağlı farklılıkların gözlemlenmesi, beyin insülin sinyalinin yalnızca bozulmuş olabileceği ve dolayısıyla apoE olmayan hastalarda özellikle değerli bir müdahale hedefi olma olasılığını arttırmaktadır. ε4 aleli [137], daha sonraki denemelerde [41, 70] daha fazla destek almıştır (çelişkili veriler için bkz. örn. 138).

4 ay süren bir pilot klinik araştırmada [139], MCI veya hafif-orta şiddette AD tanısı alan kadın ve erkeklere 40 IU regüler insülin, plasebo (tuzlu su) veya 40 IU insülin detemir (her biri n=12) verildi, beyin fonksiyonları üzerinde normal insülinden daha güçlü etkiler gösterdiği varsayılan, nispeten yüksek lipofilikliğe sahip, uzun etkili bir insülin analoğudur[138, 140]. Bilişsel testler arasında gecikmiş hikaye hatırlama, Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği-bilişsel Alt Ölçeği12 (ADAS-Cog-12 [141]) ve Demans Ciddiyet Derecelendirme Ölçeği [142] yer alıyordu.

Regüler insülinin intranazal verilmesi, plasebo ile karşılaştırıldığında, 2 ve 4 aylık tedaviden sonra hafıza skorlarını iyileştirdi ve sol superior parietal korteks, sağ orta singulum, sol kuneus ve sağ parahipokampal girustaki korunmuş manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile değerlendirilen beyin hacimleriyle ilişkilendirildi. Şaşırtıcı bir şekilde insülin detemir uygulamasının hiçbir etkisi olmadı. İlgili bir 4-aylık denemede [143], amnestik MCI veya hafif ila orta şiddette AD'li erkek ve kadın yetişkinler, plasebo (tuzlu su; n=30) veya 20 IU (n=36) aldı veya 40 IU (n=38) düzenli insülin/gün.

Plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, 20 dakikalık bir gecikmeden sonra hikaye hatırlama, 20-IU'da arttı, ancak 40-IU grubunda gelişmedi; bakıcı tarafından derecelendirilen işlevsellik, insülinle tedavi edilen her iki grupta da korundu; ayrıca FDGPET ile değerlendirilen hipometabolizmanın ilerlemesi her iki insülin grubunda da azaldı. Buna benzer bulgular, çok düşük ve özellikle çok yüksek dozlar arasında optimal bir insülin uygulama rejiminin olabileceğini, yani yararlı insülin etkilerinin ters U şeklinde bir fonksiyonunun olabileceğini düşündürmektedir. Bu varsayım, Suzanne Craft'ın grubunun [135] akut deneylerinde destek görmüştür ve belirli bir eşiğin (henüz tanımlanmayan) üzerinde insülinin, potansiyel olarak inflamatuar etkileri tetikleyerek bilişsel işlevi bozabileceği anlamına gelebilir (bkz. Bölüm 5) [144].

Alzheimer Terapötik Araştırma Enstitüsü'nün 27 merkezinde yürütülen ve amnestik tanısı alan 55 ila 85 yaşları arasındaki 289 katılımcıyı (155'i erkek) içeren, MCI ve AD için IN insülininin ilk çok merkezli faz II/III klinik çalışmasının sonuçları MCI veya AD yakın zamanda yayınlanmıştır [145]. IN insülini üzerine yapılan önceki çalışmalarda etkin bir şekilde kullanılan ViaNase cihazının (KurveTechnology) [138, 139, 143], yeni eklenen elektronik zamanlayıcıdaki sorunlar nedeniyle ilk 49 katılımcıda güvenilmez olduğu kanıtlandı.

Bu nedenle, geri kalan 240 katılımcı (birincil tedavi amaçlı popülasyon olarak belirlendi), 12 ay boyunca I109 Hassas Koku Alma Cihazı (ImpelNeuroPharma) ile günlük 40 IU dozda insülin veya plasebo (seyreltici) aldı ve ardından bir {{6 }}aylık açık etiketli uzatma aşaması. 3-ay aralıklarla değerlendirilen ADASCog-12 [141] üzerindeki ortalama puan değişimi birincil sonuç ölçüsüydü.

Yukarıda tartışılan umut verici etkilerin aksine, insülin ve plasebow arasında birincil ölçümde veya diğer klinik (örneğin, MCI için Günlük Yaşam Ölçeği Alzheimer Hastalığı İşbirliği Çalışma Aktiviteleri, ADLMCI [146]) veya CSF parametrelerinde (örneğin, A 42 ve A 40, toplam tau proteini, tau p-181, CSFinsülin konsantrasyonları).

Plasebo ile tedavi edilen katılımcılarla karşılaştırıldığında insülinde MRI ile hipokampal ve entorhinal korteks hacminde çok küçük azalmalar tespit edildi. İlginç bir şekilde, ViaNase cihazını kullanan katılımcıların ikincil analizlerinde ADAS-Cog-12puanlarında iyileşme işaretleri görüldü. körleme sırasında ve açık etiketli uzatma aşamasında plasebo grubuyla (n=22) karşılaştırıldığında insülinde (n=23) gözlemlendi ve A 42–A 40 ve A 42'nin toplam tau oranlarında artış görüldü yanı sıra entorhinal korteks hacminde insülin kaynaklı bir azalma. Katılımcıların kolinesteraz inhibitörleri veya memantin gibi arka planda tedavi almalarına izin verildiği göz önüne alındığında, bu gelişmelerin klinik olarak anlamlı olduğu yargısına varılmıştır [25].

4.2 Alzheimer ve İlgili Hafıza Bozukluklarında Beyin İnsülin Direnci

Periferik glukoz homeostazisinin kontrolünde önemli bir faktör olan insülinin CNS yoluyla (IN yolu aracılığıyla) uygulanmasının, amnestik hastalarda bilişsel işlevi iyileştirdiği göz önüne alındığında, sistemik ve beyin insülin duyarlılığındaki bozulmaların birbiriyle ilişkili olması ve bunların ortaklaşa katkıda bulunabilmesi şaşırtıcı değildir. AD'nin patogenezi ve ilerlemesi.

Beyin hücrelerinin insüline yanıt vermedeki başarısızlığı olarak tanımlanan "beyin insülin direnci" [24, 86], işlevsel düzeyde CNS insülin sinyalinin bilişsel süreçleri (veya metabolizmanın kontrolünü) etkili bir şekilde desteklemediğini ve aşağıdakileri içerebileceğini ima eder: insülin reseptörlerinin aşağı regülasyonu veya başarısızlığı ve ayrıca aşağı yönde sinyalleme bozuklukları. Beyin insülin direnci, periferik insülin direncinin bir sonucu olabilir veya potansiyel olarak periferik insülin direncinin bir sonucu olabilir; bu, örneğin Fernanda de Felice'nin sağlıksız yaşam tarzlarının (örneğin, düşük fiziksel aktivite, yetersiz beslenme) ilave etkisinin sonuçta kusurlara yol açtığı yönündeki kümülatif hipoteziyle uyumludur. bilişsel gerilemeyi tetikleyen beyin metabolizması ve beyin insülin sinyalidir [92].

Özellikle, AD'li bireylerde periferik insülin sinyalindeki bozulmaların 25 yıldan daha uzun bir süre önce öne sürüldüğü öne sürülmüştür [147]. Frazier ve meslektaşları yakın zamanda beyin insülin direncine ilişkin ilham verici bir araştırma ortaya koydular ve beyin insülin sinyalinin Alzheimer, tip 2 diyabet ve yaşlanmada bozulabileceği, ancak bu durumlarda insülin duyarlılığının başlı başına korunabileceği fikrini öne sürdüler [103] ]

Sistemik insülin direncinin nispeten yokluğunda da beyin insülin direncinin göstergeleri bulunmuştur (aşağıya bakınız). Ancak yakın zamanda belirtildiği gibi [25], beyinde insülin direncinin sistemik insülin direncinden bağımsız olarak gelişip gelişemeyeceği açık değildir. Ek olarak, beyin insülin direnci şu ana kadar sadece beyindeki normal insülin etkileriyle ilgili olarak belirlenmişken, ayrı fonksiyonel, nörofizyolojik veya nörogörüntülemeden türetilmiş kriterler oluşturulmamıştır [25].

Tip 2 diyabetli bireylerde çeşitli bilişsel alanların (örn. hafıza, psikomotor hız, yürütücü işlev, işlem hızı, sözel akıcılık ve dikkat [137]) etkilendiği sürekli olarak gözlemlenmiştir ve ilgili organ eksiklikleri beyaz madde lezyonlarını içerir [148] ayrıca iskemik bozukluklar, serebral atrofi ve kortikal hipometabolizma[86]. Hayvan deneylerinde, obezite ve diyabette görülen kronik hiperinsülineminin, KBB'deki insülin reseptörlerinin sayısını azalttığı, dolayısıyla beyindeki insülin alımını azalttığı gösterilmiştir. Hiperglisemiye bağlı ileri glikasyon son ürünlerinin toplanması da aynı şekilde BBB işlevselliğini tehlikeye atar [149].

Bu tür bozukluklar, hem epidemiyolojik hem de deneysel bulgularla gösterilen [örn. 150,151] (incelemeler için bkz. [152, 153]) diyabet gibi metabolik bozuklukları olan hastalarda AD insidansının artmasına katkıda bulunabilir ve bu durum, diyabetin öz yönetimine gelir [154]. Yakın zamanda tamamlanan bir klinik araştırma (NCT02415556), uzun süreli insülin uygulamasının (24 hafta ve 24 haftalık takip) (saline karşı 40 IU/gün) biliş ölçümleri (örn. uzaysal çalışma belleği, eşleştirilmiş ilişkili öğrenme) üzerindeki etkisini araştırmıştır. ), tip 2 diyabetli yetişkinlerde ve 50-85 yaş arası kontrollerde günlük işlevsellik ve yürüme hızı [155]; sonuçlarının IN insüline yanıtı öngören klinik fenotipleri potansiyel olarak tanımlaması bekleniyor.

İstirahatte ve hafif hiperkapni sırasında yüksek uzamsal çözünürlük, arteriyel spin etiketli MRI kullanarak, Frosch ve arkadaşları[156] zayıf kontrolleri ve insülin direnci olan ve olmayan obez veya aşırı kilolu yetişkinleri karşılaştırdılar ve normal kiloyla karşılaştırıldığında obezitede hafif hiperkapniye karşı serebrovasküler reaktivitede bir azalma buldular. Obez bireylerde insülin direnci, serebrovasküler reaktivite ve QUICKI değerleriyle yansıtılan insülin duyarlılığı [157] önemli ölçüde ilişkiliydi; bu, serebrovasküler reaktivitedeki bozuklukların tam gelişmiş diyabetten önce gelebileceğini ve sonunda merkezi ve periferik insülin direncinin kısır döngüsüne yol açabileceğini düşündürmektedir.

Özellikle sistemisinsülin direnci olan bireylerde hipokampal hacimde azalma [158] ve nörodejenerasyonun bir belirteci olan hipokampal atrofi de görülür [159]. BOS ve beyin parankiminde hiperfosforile tau [160, 161] ve artan A birikimi [162, 163], bazı çalışmalarda insülin direnci belirtileri ile ilişkilidir. Her ne kadar bu ve ilgili kanıtlar [164] sistemik insülin direnci veya tip 2 diyabet ile nörodejeneratif hastalıkların moleküler semptomları arasında bir ilişkiye işaret etse de, pek çok çalışma böyle bir ilişki kurmayı başaramamıştır [örn., [165] (in-vivo ve otopsi çalışmaları ve genetik risk faktörleri için bkz. [25, 86]).

Bilişsel Bozukluğu ve Engelliliği Önlemeye Yönelik Finlandiya Geriatrik Müdahale Çalışması'nın (FINGER) tip 2 diyabetli 41 bireyde 11C-Pittsburgh bileşiği B(PiB)-PET taramaları yoluyla beyin A birikimini değerlendiren son araştırmalar da benzer şekilde, insülin direnci ve A birikimi [166].

For more information:1950477648nn@gmail.com