İyonlaştırıcı Radyasyona Bağlı Beyin Hücresi Yaşlanması ve Altta Gelen Potansiyel Moleküler Mekanizmalar Bölüm 3

Otofajinin protein üretimini sürdürme yöntemi, toplanmış proteinlerin yanlış katlanmasını ve parçalanmasını teşvik etmeyi içerir. Mitokondriyal kalite kontrolü, hasarlı mitokondrinin otofaji yoluyla ortadan kaldırılmasını içerir.

Otofajinin vücut sağlığının korunmasındaki önemi akademik çevreler tarafından geniş çapta kabul edilmiştir. Sağlığın korunmasındaki rolünün yanı sıra hafızanın korunmasında da önemli bir rol oynar.

Otofaji mekanizması hücrelerdeki metabolik ürünlerin uzaklaştırılmasında önemli bir süreçtir. Hücrelerin ölü kısımlarını parçalayarak ve faydalı yeni besin maddelerini serbest bırakarak vücudu sağlıklı tutar. Çalışmalar, otofajinin aynı zamanda nöronların hayatta kalmasını ve toksik toplanmadan kaynaklanan protein plaklarının ortadan kaldırılmasını da desteklediğini göstermiştir. Bu plaklar nöronlar arasındaki iletişim kanallarını bloke ediyormuş gibi davranarak hafıza kaybı gibi sorunlara yol açıyor.

Yaşlandıkça otofaji mekanizmasının işlevi de azalır. Bu düşüş sadece vücudun bağışıklığını ve metabolizmasını etkilemekle kalmıyor, aynı zamanda nöron fonksiyonlarını ve sağlığını da olumsuz etkiliyor. Bu sorunlar yaşlılarda bilişsel gerilemeye ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasına yol açacaktır. Bu nedenle, eğer otofaji geliştirilebilirse, insan organlarının ve beyninin yaşlanmasını geciktirebilir, hücre sağlığını geliştirebilir, hafızayı ve bilişsel yetenekleri geliştirebilir.

Otofaji fonksiyonunu iyileştirmek için yeme alışkanlıklarını değiştirmek, egzersizi artırmak ve yeterli uykuyu sürdürmek gibi bazı basit yaşam tarzı değişikliklerini benimseyebiliriz. Ek olarak bazı ilaçların, otofajiyi teşvik etmek ve beyin fonksiyonunu geliştirmek için yüksek dozda D vitamini kullanmak gibi otofaji mekanizmasının aktivitesini teşvik ettiği de kanıtlanmıştır.

Özetle otofaji mekanizması fiziksel sağlığın ve hafızanın korunmasında önemli bir rol oynamaktadır. Otofajiyi güçlendiren yöntemler, insanların vücut yaşlanmasını geciktirmesine ve nörodejeneratif hastalık riskini azaltmasına yardımcı olabilir. Yararlı yaşam tarzı ve farmakolojik tedaviler yoluyla otofaji mekanizmasının aktivitesini teşvik ederek, fiziksel sağlığımızı ve hafızamızı daha iyi koruyabilir ve daha iyi bir hayat yaşayabiliriz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola aynı zamanda asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu maddeler hafıza ve öğrenme için çok önemlidir. Ek olarak, Cistanche Deserticola kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli besin ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Belleği geliştirmek için ekleri bil'e tıklayın

Otofaji kargo reseptörleri, ubikuitinle değiştirilmiş mitokondriyi tanır ve bunların otofagozomlar içinde tutulmasını ve lizozom aracılı parçalanmayı kolaylaştırır. Mitokondriyal hasarla ilgili moleküler yapı da inflamatuar sitokinlerin üretimini tetikleyen nedenlerden biridir.

Otofajinin yaşlanmayı düzenleme yöntemi, nükleer laminanın parçalanmasını ve bozulmasını teşvik etmektir. Yaşlanma sırasında lizozomdan salınan serbest amino asitler, SASP'yi oluşturan inflamatuar sitokinlerin üretimi de dahil olmak üzere anabolik aktiviteleri destekler (Şekil 2).

3.1. Oksidatif stres

Endojen ROS üretimi, düzenli hücre metabolizmasının bir yan ürünüdür, ancak radyasyon ve kimyasal bileşikler nedeniyle eksojen ROS üretimi de meydana gelebilir [107]. ROS ışınlamadan sonra çeşitli kaynaklardan üretilebilir [108]. Klasik radyobiyoloji, diğer oksidatif streslerin çoğuyla karşılaştırıldığında, suyun radyolizi ile üretilen ROS miktarının daha az olduğunu ve bakım süresinin daha kısa olduğunu göstermektedir. İyonlaştırıcı radyasyona maruz kalma, DNA'nın 2 nm aralığında ROS üretecek ve karmaşık DSB'ler oluşturacak, böylece yüksek sitotoksisiteyi tetikleyecektir.

Mitokondriyal membrana bağlı nikotinamid adenindinükleotid fosfat oksidazlar (NOX) veya diğer oksidazların DDR yolu ile dolaylı bir bağlantısı olabilir.

Bu oksidazlar, oksidatif stresin neden olduğu hücresel ROS'un ana kaynağıdır. [109–111]. Radyasyon ayrıca mitokondriye zarar vererek ve NOX veya diğer oksidazları uyararak [110,111] bu kaynaklardan ROS üretimine neden olabilir, bu da ATP salınımına, iyon kanalı aktivasyonuna [112] ve purinerjik sinyallemeye [113] yol açabilir. Işınlamadan sonra gözlemlenen hasarla ilişkili moleküler modelin (DAMP) bir örneği, daha fazla ROS'u teşvik etmek için geçiş ücreti benzeri reseptör 4 (TLR4) sinyali yoluyla etki eden, kromatin bağlayıcı bir nükleer protein olan yüksek hareketli grup kutusu 1 (HMGB1) proteininin bir ifadesidir. üretim [114].

Yüksek ROS aktivitesi, lipitler, nükleik asitler ve proteinler gibi makromolekülleri doğrudan yok edebilir. Tipik olarak iplik kopmaları ve çapraz bağlantılar şeklindeki DNA hasarı, genomik mutasyonlara yol açar. Ayrıca ROS, etkilenen hücrelerde yüksek oksidatif strese neden olur. Hücrelerde oksidatif hasar, ROS konsantrasyonuna ve ROS ile antioksidanların göreceli seviyeleri arasındaki dengeye bağlıdır.

Oksidan-antioksidan dengesi kaybolduğunda, oksidatif stres meydana gelir ve daha önce de belirtildiği gibi çeşitli hücre içi makromoleküller değişir ve yok edilir [115]. Yaşlanmanın serbest radikal teorisi 1956'da Harman tarafından ortaya atıldı ve daha sonra mitokondriyal solunumun temel mekanizma olduğunu gösterdi. oksidatif stresin endojen kaynağı [116]. Yaşlanmaya, ROS düzeylerinde artışlar ve süperoksit dismutaz, katalaz ve glutatyon peroksidaz dahil olmak üzere antioksidan enzimlerin aktivite ve ekspresyonunda azalmalar eşlik eder [117,118].

Ek olarak, radyasyonun neden olduğu hasar, yaşlanmaya bağlı hastalıkların gelişimini tetikleyebilen somatik mutasyonlar gibi genellikle hücresel aşınma ve yıpranmaya özgü çeşitli özellikler gösterir [119]. ROS ve reaktif nitrojen türleri (RNS) makromoleküllere saldırır ve oksidatif strese neden olur ve bu süreç çeşitli hastalıklarda rol oynar. Ayrıca düşük ROS ve RNS seviyelerinin bile beyin yaşlanmasına yol açabileceği bulunmuştur [120]. Hücrelerin radyasyona karşı doğal duyarlılığının, ortaya çıkan ROS üretimine bağlı olduğu düşünülmektedir.

Halihazırda büyük miktarlarda aktif oksijen içeren yaşlanan hücrelerin ışınlanması, aşırı miktardaki oksijen metabolitlerinin uzaklaştırılmasından sorumlu olan antioksidan sistemi şüphesiz baskı altına alacaktır [121]. İnsan kanındaki terapötik ve hafifletilmiş IR dozlarına karşı antioksidan koruma yaşla birlikte azalır [122]. Bu çalışmalar, yaşlanan hücrelerin radyasyon duyarlılığının belirlenmesinde oksidatif stres düzenleme sistemlerinin rolünü göstermektedir.

3.2. Mitokondriyal Disfonksiyon

Mitokondri, nöronal dendritlerde ve nöronların aksonlarında bulunur ve elektrokimyasal nörotransmisyon ile hücre bakımı ve onarımı için gerekli olan adenozin trifosfatı (ATP) üretirler [123].

Hücreler ve organizmalar yaşlandıkça, elektron taşıma zincirinin (ETC) verimliliği düşme eğilimi gösterir, elektron sızıntısı artar ve ATP üretimi azalır [124]. Farklı yaş gruplarındaki farelerde nöronlar ve astrositler üzerinde yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda gözlemlendiği gibi, çoğu beyin hücresi, işlevsiz mitokondrinin kademeli olarak birikimini göstermektedir [125,126]. Artan yaşla birlikte mitokondriyal disfonksiyon, ROS üretiminin artmasına yol açar, bu da daha fazla mitokondriyal bozulmaya ve genel hücre hasarına neden olur [127].

Aktif oksijenin ana rolü, telafi edici kararlı durum tepkisini aktive etmektir. ROS seviyeleri belirli bir eşiğin üzerine çıkarsa, ROS homeostazisinde bir dengesizlik meydana gelir ve sonuçta yaşa bağlı hasar ağırlaşır [128]. Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu aynı zamanda ROS'tan bağımsız yollar yoluyla da yaşlanmaya neden olabilir. Mitokondriyal kusurlar, mitokondrinin stres yanıtlarına duyarlılığını artırarak apoptoz sinyallerini etkileyebilir [129] ve ROS aracılı ve/veya geçirgenlikle ilişkili inflamatuar aktivasyonu teşvik ederek inflamatuar yanıtı tetikleyebilir [124].

Ek olarak, işlevsiz mitokondri, dış mitokondriyal membran-endoplazmik retikulum arayüzü üzerindeki olumsuz etkiler yoluyla hücre sinyalleşmesi ve organlar arası karışma üzerinde doğrudan etki yaratabilir [130].

Hayvan beyin dokusundan izole edilen mitokondri, mitokondriyal DNA oksidatif hasarının artması [131], mitokondriyal genişleme veya parçalanma [132], depolarize edici membranlara sahip mitokondri sayısının artması [133] ve bozulmuş ETC fonksiyonu [134] dahil olmak üzere yaşa bağlı birçok değişiklik göstermektedir. Yaşlı bireylerde mitokondriyalDNA'nın (mtDNA) mutasyonları ve silinmeleri de yaşlanmaya yol açabilir [135].

Mitokondrideki oksidatif mikro ortam nedeniyle mtDNA'da koruyucu histonlar yoktur. MtDNA onarım mekanizmalarının etkinliği de nükleer DNA onarım mekanizmalarına göre daha düşüktür. Dolayısıyla mtDNA'nın yaşlanmayla ilişkili somatik mutasyonların ana hedefi olduğu düşünülmektedir [136].

Beyin gelişimi sırasında, anormal mitokondriyal kırılma, mitokondriyal işlev bozukluğuna ve aşırı ROS üretimine yol açabilir, sonuçta beyin hücresi yaşlanması, bilişsel bozukluk ve anormal davranışla sonuçlanır [137]. IR'ye maruz kalma, dolaylı olarak yaşlanmayı tetikleyen mitokondriyal işlev bozukluğunu indükleyebilir. Değişikliklerin zaman süreci Beş Gy'lik ışınlamaya maruz kaldıktan sonra meydana gelen olaylar aşağıdaki gibidir.

İlk olarak, hücresel ROS seviyeleri ilk birkaç dakika içinde önemli ölçüde artar ancak 30 dakika içinde azalır. Daha sonra, ETC'den ROS salınımının birincil düzenleyicisi olan nikotinamid adenin dinükleotid (NADH)dehidrojenaz aktivitesinde bir azalma ile gösterildiği gibi, ışınlamadan 12 saat sonra mitokondriyal fonksiyon bozukluğu tespit edilir [138]. Limoli ve ark. radyasyona maruz kaldıktan sonra kararsız GM10115 hücrelerindeki mitokondriyal membran potansiyelini inceledi.

 İşlevsel olmayan mitokondri sayısının arttığını ve mitokondriyal membran potansiyelinin azaldığını gözlemlediler [139]. Su moleküllerini (H2O) IR iyonize eder, bu da esas olarak en yüksek hasara neden olma kabiliyetine sahip ROS olan •OH'nin üretimiyle sonuçlanır [140]. •OH, proteinler ve lipitler gibi biyolojik molekülleri oksitleyebilir [121,141].

İç mitokondriyal membran, mitokondriyalETC'nin çeşitli enzimlerinin optimizasyonu ve fonksiyonlarına yardımcı olmak için gerekli olan fosfatidilkolin, fosfatidiletanolamin ve kardiyolipin gibi fosfolipitleri içerir [142,143].

Lipit içeriğinde ve peroksidasyonda azalma gibi membranın lipit profilindeki herhangi bir değişiklik, ETC enzimlerinden elektron sızıntısı yoluyla O2− üretimine yol açabilir veya bu üretimi arttırabilir. Bu nedenle, ışınlama nedeniyle üretilen •OH, fosfolipid peroksidasyonu yoluyla mitokondriyal oksidasyonu indükleyerek O2− üretimini teşvik eder.

3.3. Telomer Yıpranması

Telomerler, ökaryotik hücrelerdeki doğrusal kromozomların uçlarını koruyan özel nükleer protein kompleksleridir. Telomerler, barınak [144] olarak adlandırılan karakteristik bir poliprotein kompleksi ile bağlanır; bu, DNA onarımının telomerlere girişini engeller; bu, aksi takdirde görünür DNA kırılmalarının varlığı nedeniyle "tamir edilecek" ve bu bölgedeki DNA hasarını onarmak için düşük bir kapasiteye yol açar.

Bu nedenle telomer hasarı sıklıkla hücresel yaşlanmayı ve/veya apoptozu tetikler [145,146]. Barınak bileşenlerinin fonksiyon kaybı, telomerler normal uzunlukta olsa bile doku rejenerasyonunun hızla zayıflamasına neden olur ve yaşlanmayı hızlandırır [147]. IR, tümü telomerlerle ilişkili olan hücre proliferasyonunu, apoptozu ve yaşlanmayı indükleyebilir. Oksidatif hasar ve DNA bozulması.

83 Çernobil temizleyicisinden elde edilen periferik kan üzerinde yapılan bir çalışma, sağlıklı kan donörleriyle karşılaştırıldığında, Çernobil temizleyicilerindeki telomerlerin göreceli uzunluğunun önemli ölçüde daha kısa olduğunu gösterdi. Bu çalışma, düşük doz ışınlamanın telomer kısalmasına yol açtığını ve değişikliklerin ışınlamadan 20 yıl sonra bile devam ettiğini öne sürdü [148].

Mikroglial yaşlanma aynı zamanda telomerlerin kısalması ile de ilişkili olabilir. Mikrogliadaki telomer uzunluğundaki azalma, bu hücrelerin CNS hasarına veya enfeksiyonuna uygun şekilde yanıt verme yeteneğine yol açarak apoptoza yol açabilir [149].

Alzheimer hastalığı olan hastaların beyninde mikroglia yetersiz beslenmesinin, tau-pozitif nöronların dejenerasyonu ile en güçlü ilişkiyi gösterdiğini, yani tau patolojisinin mikroglial yetersiz beslenmeyle ilişkili olduğunu belirtmek önemlidir.

Dolayısıyla nörodejenerasyonun temel nedeni olarak beyin iltihabı yerine mikroglial desteğin eksikliği ortaya çıkıyor. Mikroglia yaşı telomer kısalması ile ilişkili olabilir. Telomerler ökaryotik kromozomların uçlarıdır ve yaşlanmayı kısaltarak mikroglialarda kendini yenileme yeteneklerine sahip bir "kopyalama" hissine yol açar [150].

Unryn ve ark. tarafından ilerlemiş baş ve boyun kanseri olan 20 yaşlı hasta üzerinde yapılan bir çalışma. radyasyon tedavisinin tüm hastalarda telomer uzunluğunun ciddi şekilde kısalmasına neden olduğunu gösterdi [151].

Zhang ve diğerleri. telomer fonksiyon bozukluğunun, nöronların ve mitotik sinir hücrelerinin (astrositler ve nöroblastoma hücreleri) telomerik tekrar bağlanma faktörü 2 (TRF2) aracılı inhibisyonu yoluyla etkilerini inceledi. Telomer disfonksiyonunun DDRs'yi tetiklediğini ve p53 ile p21 aktivasyonunu ve yaşlanmayı indüklediğini gösterdiler [152]. IR'ye verilen hücresel tepkiler arasında hücre döngüsü kontrol noktasının durdurulması ve programlanmış hücre ölümü yer alır. Radyasyon, DNA'da telomer uzunluğunun azalmasına yol açan çift sarmallı kırılmalara neden olduğundan, radyasyon tepkisinin uygunsuz şekilde indüklenen hücresel yaşlanmadan kaynaklandığı görülmektedir [153].

IR nedeniyle hızlanan yaşlanmanın altında yatan mekanizma, ROS aracılı yaşlanmanın altında yatan mekanizmayla aynıdır. Telomerlerdeki radyasyon hasarı da bu bölgelerde gözlenen oksidatif hasara benzer ve telomerlerin daha da kısalmasına ve hücre yaşlanmasının hızlanmasına yol açar. Yüksek dozda IR, muazzam hücre ölümüne neden olabilir ve bu da telafi edici hücre bölünmesine neden olabilir. Hızlanan proliferasyon telomer kısalmasına neden olur, dolayısıyla IR'ye maruz kalan bireylerde gözlemlendiği gibi tüm organizmada yaşlanmayı hızlandırır [154]. Bu nedenle telomer kısalması, radyasyona bağlı yaşlanmanın altında yatan mekanizmalardan biri olarak düşünülebilir [155].

3.4. DNA Hasarı

IR, hem doğrudan hem de dolaylı yollardan DNA hasarına neden olur. Doğrudan yol, radyasyon enerjisi yoluyla DNA iyonizasyonunu ifade eder ve dolaylı yol, su moleküllerinin radyolizinden sonra çok sayıda ROS oluşumunu ifade eder. İkinci yol, baz hasarı ve salınımı, depolimerizasyon, çapraz bağlanma ve zincir kırılması gibi çeşitli mekanizmalar yoluyla DNA hasarını indükleyebilir [156].

Bu tür DNA hasarı, özellikle DSB'ler, karmaşık ve oldukça düzenlenmiş DDR ve onarım yollarını tetikler. DNA iyonizasyonu doğrudan genetik makromoleküllere zarar verirken, sitozol iyonizasyonu •OH gibi aktif maddelerin oluşumuna yol açar. İyonizasyon olaylarını çevreleyen nano ölçekli alana yayılan hidratlanmış elektronlar ve hidrojen atomları, kaçınılmaz olarak DNA bileşenleriyle reaksiyona girerek dolaylı olarak onlara zarar verir. Bu hasarın bir kısmı genetik moleküler zincirde meydana gelir ve toplu DNA hasarının veya birden fazla hasar bölgesinin oluşmasına yol açar.

Bu tür hasarın endojen doğası nedeniyle, seyrek dağılmış hasardan ziyade hataya açık onarım geçirme olasılığı daha yüksektir, bu da geri dönüşü olmayan hücre hasarına yol açar [157]. Moleküler düzeyde, ışınlanmış mikroglia, DDR'ler, hücresel stres, hücre döngünün durdurulması ve oksidatif stres yolları [158,159]. Hücreler, çeşitli DNA hasarı türlerine yanıt vermek için kullandıkları yüksek düzeyde korunmuş ve karmaşık bir DNA hasarı tanıma ve onarım ağına (DDR) sahiptir [160]. Ticari hücre dizileri ve birincil kültürü kullanan çalışmalar, DNA hasarının kalıcı hücre döngüsü durmasına yol açabileceğini [161], bunun da hücresel yaşlanma olarak bilinen, hasarlı hücrelerin hayatta kalabildiği ancak çoğalamadığı geri dönüşü olmayan bir durumla sonuçlandığını göstermiştir [162].

Olgun nöronlarda homolog rekombinasyon ve homolog olmayan terminal bağlantıları DSB'leri uygun şekilde onarmak için yeterli değildir, bunun nedeni muhtemelen bu hücrelerin bölünmemesidir. Bu nedenle, genel olarak nöronların zamanla onarılmamış DNA hasarını arttırdığına ve bunun da nörodejeneratif hastalıklara katkıda bulunabileceğine inanılmaktadır [163]. Radyasyona maruz kaldıktan sonraki akut aşamalarda, radyasyon üst 53-aracılı hızlı birincil apoptoza ve gecikmiş ikincil apoptoza (mitotik mutasyonlarla ilişkili) yol açar, böylece ciddi şekilde hasar görmüş hücreleri ortadan kaldırır.

Beyindeki hücreler sıklıkla p53 aktivasyonuna apoptoz yerine kalıcı hücre döngüsü durması yoluyla yanıt verirler [164]. Yaşlanmayla birlikte DNA hasarı birikir, hücresel fonksiyon kaybına ve hücre ve dokuların dejenerasyonuna neden olur. Ancak hatalı onarım mutasyonlara ve kromozomal sapmalara neden olabilir. Onarılmamış DNA hasarı sıklıkla hücre işlev bozukluğuna veya yaşlanmaya neden olur, bu da yaşlanma sırasında birçok patolojiye ve hücre ölümüne yol açar [165,166]. DDR'nin IR tarafından uyarılması, doğuştan gelen ve uyarlanabilir bağışıklık düzenlemesini tetikler. DDR'nin sürekli aktivasyonu, IL-6ve IL-8 [167] içeren inflamatuar sitokinlerin üretimini destekleyerek çevredeki dokulara zarar verebilecek inflamatuar yanıtları başlatır.

Özellikle, DNA hasarı yalnızca çekirdekte değil mitokondride de meydana gelebilir ve mtDNA, nükleer DNA'ya göre hasara karşı daha savunmasızdır. ROS, yaş ve hastalığın ilerlemesi ile birikebilen mtDNA mutasyonlarının birincil kaynağıdır [168,169]. Ayrıca, DDR hücre yaşlanmasına yol açar ve devam eden yaşlanma, inflamatuar sitokinlerin salındığı SASP'yi indükler.

Bu aracılar komşu hücreleri etkiler ve çeşitli patolojileri tetikler [170]. Onarılmamış DDR, p53 yolu yoluyla hücre yaşlanmasını indükler, SASP'yi aktive eder, proinflamatuar sitokinlerin salgılanmasına neden olur ve ayrıca doğuştan gelen immün yanıtı aktive ederek doku yaşlanmasına ve yaşlanmaya neden olur. ilişkili hastalıklar [171–173]. Yaşlanan hücreler, en yaygın yaşlanma belirteci olan SA- -gal'in artan aktivitesi ve p21WAF1/Cip1'in genişlemiş ifadesi ile karakterize edilir. p21, IR'ye maruz kaldığında hücresel yaşlanmayı teşvik edebilirken, aynı zamanda G1 hücre döngüsü durmasını da teşvik edebilir.

Ancak bu her zaman p53 aktivitesiyle ilişkili değildir. Yaşlanan hücrelerde hem p53 hem de p21 aktivasyonu geçicidir çünkü p53 ve p21 ekspresyonu sonunda azalır ve p16Ink4Aintains, yaşlanan hücrelerde büyümenin durmasını sağlar [174]. Replikatif yaşlanmanın tam tersine, DNA hasarının neden olduğu stres kaynaklı erken yaşlanma (SIPS), telomer uzunluğundan veya fonksiyonundan bağımsızdır [175,176].

For more information:1950477648nn@gmail.com