Oral Testosteron, Testosteron Replasman Tedavisinin Yeni Sınırı mıⅡ

transdermal terapi

Transdermal testosteron modaliteleri cilde uygulanır, bu da hormonun enjekte edilebilir dağıtım sistemlerine kıyasla daha düzenli bir oranda sürekli olarak salınmasına izin verir. Androgel veya Axiron gibi jel formülasyonları alkol içerir ve skrotum dışında herhangi bir alanda epidermise uygulanması önerilir.

Testosteron için tubulosa kapsüllerini kesmek için tıklayın

Alkol içeriği, jelin cilt üzerinde hızla çözünmesini sağlar. Testosteronun 5-DHT'ye [13] dönüştürülmesine bağlı olarak sonradan prostat hiperplazisine katkıda bulunabilen 5 alfa-redüktaz düzeylerinin artması nedeniyle skrotum uygulaması kontrendikedir [13]. Testosteron ayrıca bir yama ile transdermal yollarla da verilebilir. Bu yamalar, insan fizyolojisinde görülen günlük testosteron salınım modelini taklit eder.

Testosteron seviyeleri, uygulama sonrası 2-6 saatte zirve yapar ve 24 saat içinde düşer, dolayısıyla 24 saat içinde uygulamanın yenilenmesini gerektirir. Testosteron jel yönteminde olduğu gibi, transdermal yamalar, skrotum, kalça veya kemik bölgesi dışında cilt boyunca herhangi bir yere uygulanabilir. Olumsuz dermatolojik reaksiyon riskini azaltmak için uygulama yerinin haftada bir kez düzenli olarak döndürülmesi önerilir.

Serum Testosteron Düzeyleri

Testosteron takviyesi ile serum testosteron seviyelerindeki değişiklikler, hipogonadizm çalışmasını içeren mevcut literatür boyunca iyi incelenmiştir. Transdermal yöntemler kullanılırken, serum testosteron seviyelerinin kabul edilebilir 400-700 ng/dL [14] aralığına yükseltilmesi genellikle yaklaşık 4-12 hafta sürer. J. Rodriguez-Tolra ve diğerleri tarafından yapılan prospektif, açık etiketli bir çalışmada, 50 hipogonadal erkeğe günde 50 mg testosteron jeli verildi. Toplam ve serbest testosteron seviyeleri, 12 ve 24 aylık tedaviden sonra ölçüldü. Katılımcılar için başlangıçtaki toplam testosteron (294±104)ng/dL olarak ölçüldü ve serbest testosteron (51.9±14.4) pg/mL idi.

12 aylık toplam ve serbest testosteron ölçümleri sırasıyla (555±291) ng/dL ve (121.2±83.7) pg/mL idi. 24. ayda ölçümler (553±250) ng/dL toplam testosteron ve (115.4±49.0) pg/mL serbest testosteron [15]. Wang ve ark. ayrıca 73 katılımcıya 50 mg testosteron jeli, 78 katılımcıya 100 mg testosteron jeli ve 76 katılımcıya günde bir testosteron yaması verildiği 222 denekten oluşan bir çalışma yürütmüştür.

50 mg/gün T jel grubu, 180 günlük tedaviden sonra toplam testosteronun (237 ± 15) ng/dL'den (555 ± 34) ng/dL'ye yükseldiğini gördü. 100 mg/gün T jel grubu, 180 gün sonra toplam testosteronun (248 ±16) ng/dL'den (713 ± 30) ng/dL'ye yükseldiğini gördü. Yama grubu başlangıçta (237 ± 16) ng/dL'den 180 gün sonra (408 ± 25) ng/dL'ye çıktı [16].

Vücut kompozisyonu

J. Rodriguez-Tolra ve arkadaşlarının daha önce bahsedilen çalışmasında, 12. ve 24. aylarda lomber omurga, femur, trokanter ve Ward üçgeninde bir DEXA taraması kullanılarak toplam kemik kütlesi yoğunluğu da ölçüldü. Çalışma, ölçülen tüm alanlarda kemik kütlesi yoğunluğunda önemli bir gelişme gösterdi. 50 mg/gün testosteron jelinde, lomber omurga (L1-L4) BMD'de yüzde 4,5'lik bir artış gösterirken, trokanter yüzde 3,2'lik bir artış gösterdi.

Ayrıca C-telopeptidin azaldığı keşfedildi, bu da kemik yıkımının yavaşladığını gösteriyor [15]. Yağsız vücut kütlesi ve yağ kütlesi ölçümleri Wang ve diğerleri tarafından kaydedildi, T jel 50mg/gün grubunda yağsız vücut kütlesinde (1,59 ± 0,39) kg'lık bir artış oldu 180 gün sonra görüldü. T jel 100mg/gün grubu, 180 gün sonra (3,03 ± 0,35) kg arttı. T yama grubunda 180 gün sonra (0,99 ± 0,38) kg değişiklik oldu.

Vücut yağ kütlesi açısından, T jel 50mg/gün grubu (0,90 ± {{10}},32 oranında bir azalma gördü. ) kg, T jel 100mg/gün grubu (1,05 ± 0,22) kg düşüş gördü ve T yama grubu hiçbir değişiklik görmedi (0,01 ± 0,2) kg. Bu sonuçlar 90 günde görüldü ve 180 gün sonra T jel gruplarında azaldı [16].

Yaşam kalitesi

Transdermal testosteronun ruh hali ve cinsel işlev dahil olmak üzere yaşam kalitesi faktörleri üzerindeki etkileri hakkında bilgi topladık. Pankaj Jain ve arkadaşları tarafından yapılan bir meta analize göre, transdermal testosteron tedavisi, erektil disfonksiyon üzerindeki etkilerine bakıldığında, oral ve enjekte edilebilir modalitelerden daha etkiliydi.

Transdermal yama uygulaması, kas içi uygulama ile elde edilen yüzde 51,3 ve oral takviye ile elde edilen yüzde 53,2 ile karşılaştırıldığında yüzde 80,9'luk bir yanıt oranına sahipti. Yazarlar, yeni araştırmaları teşvik etmek için testosteron replasman tedavisinin erektil disfonksiyon üzerindeki etkilerini araştıran 73 makale için çeşitli veritabanlarını taradılar. Yanıt oranlarındaki bu farklılığın çalışmaların büyüklüğünden kaynaklanabileceği öne sürüldü; transdermal çalışmada 42 katılımcı bulunurken, kas içi çalışmalarda çok daha fazla katılım olmuştur [17].

Giovanni Corona ve arkadaşları tarafından yapılan ayrı bir meta-analizde, transdermal doğum yöntemi kullanılarak 700'den fazla hastayla yürütülen bir çalışma, hastanın cinsel işlevinde önemli bir iyileşme gösterdi [18].

Yan etkiler

Testosteron jelleri, kullanım kolaylığı ve hasta tercihi nedeniyle hipogonadizm için tedavi modaliteleri olarak daha yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak, kullanımlarıyla ilgili ciddi endişeler var. Wang ve ark. cilt tahrişinin testosteron jeli ile tedavi edilen deneklerin yüzde 5,5'inde ve testosteron yama grubundaki deneklerin yüzde 66'sında rapor edildiğini bulmuştur [16].

Ayrıca, ikincil transferin neden olduğu erken ergenlik gibi bildirilen yan etkiler nedeniyle kadınların ve çocukların jel kalıntısı olabilecek giysiler veya cilt ile temasından kaçınmaları gerektiğine dikkat edilmelidir. Cavender ve ark. 10-aylık bir erkekte böyle bir olayın meydana geldiği bir vaka çalışması gerçekleştirdi. Topikal bir jel kullanarak hipogonadizm tedavisi gören hastanın babasından testosteron transferi nedeniyle hastada erken ergenlik gelişmişti.

Babasının tedavisi bukkal modaliteye değiştirildiğinde hastanın semptomları azaldı [19]. Brachet ve Heinrichs tarafından yapılan başka bir vaka incelemesi, 5- yaşındaki bir hastanın, bir GnRH testi ile belirlendiği üzere, testosteron jelinden ikincil kişilerarası aktarım yoluyla uzun süreli testosteron maruziyetinden sonra merkezi erken ergenlik geliştirdiğini keşfetti. Hastanın sekonder maruziyeti utero iken başlamıştır [20].

Transdermal jeller düşünüldüğünde, özellikle çocuklarda virilizasyona yol açabilen temas yoluyla aktarım konusunda derin bir endişe vardır [21]. Bazı transdermal jeller hastanın uygulama bölgesini saatlerce yıkamasına izin vermediği için bulaşma olasılığı artar [22]. Daha önce bahsedilen Wang ve ark. 50 mg, 100 mg ve T yamasının T jel kullanımlarını karşılaştıran çalışma; ancak tedavi boyunca ölçülen PSA seviyeleri önemli değişiklikler göstermiştir.

Çalışma, 100 mg T jel grubunda ortalama serum PSA düzeylerinde (0,89±0.{{12})'den önemli bir artış kaydetti. }8) 0 gününde ilk ölçüme göre ng/mL ila 9. günde (1,19±0,12) ng/mL{{20}}. 50 mg/gün grubu, (1,19±0,12) ng/mL'ye yükselen (0,88±0,08) ng/mL'lik bir başlangıç ​​PSA seviyesi gösterdi. T yaması grubunda kaydedilen PSA düzeylerinde önemli bir değişiklik olmamıştır; başlangıç ​​seviyeleri (0,89±0,10) ng/mL olarak ölçüldü ve 90. günde PSA seviyeleri (0,88±0,09) ng/mL idi [16].

Oral terapi

Androjenler, yoğun hepatik ilk geçiş metabolizmasından kaynaklanan zayıf biyoyararlanım nedeniyle geleneksel olarak oral olarak verilemez [23]. Ağız yoluyla uygulama için mevcut olan tek ester testosteron müstahzarı, testosteron undekanoattır. Testosteron undekanoatın en büyük emilimi, yağ konsantrasyonları yüksek öğünlerin aynı anda tüketilmesiyle ortaya çıkar.

Bunun nedeni, "mide-bağırsak lenfatiklerine giren şilomikronlara tercihli emilimi destekleyen ve büyük ölçüde hepatik ilk geçiş metabolizmasını atlayan" "hidrofobik, uzun alifatik zincirli ester"dir. Bir ester eklenmesine rağmen, undekanoatın değişken ve tutarsız biyoyararlanımı ve kısa etki süresi nedeniyle 160 mg veya 240 mg'lık çoklu yüksek günlük doz rejimlerinin en etkili olduğu kabul edilmektedir [24]. Oral testosteron tedavisi ile ilgili yapılan çalışmalar derlendikten sonra aşağıdaki sonuçlar belirlendi:

Serum Testosteronu

Düzeyler Zhang ve arkadaşları tarafından yapılan tek kör bir çalışmada, en az 50 yaşındaki 160 erkekte toplam sabah serum testosteron ölçümü < 230 ng/dL veya sabah serbest testosteron seviyesi<64.9 pg/mL. If the serum total morning testosterone level was between 230 and 345 ng/dL, participants were placed in either a treatment or placebo group. The treatment group received 120-160 mg of testosterone undecanoate (TU) orally daily, based on serum testosterone levels, while the placebo group received vitamin e/c capsules. 

Araştırmacılar, müdahale öncesi ve sonrası serum toplam testosteron konsantrasyonlarının sırasıyla (230 ±21) ng/L ve (395±34) ng/dL ve müdahale öncesi ve sonrası serbest testosteron konsantrasyonlarının (3 0.0±5,0) pg/mL ve (62,1±9,0) pg/mL [25]. Altı aylık takipte tüm hastaların ortalama toplam serum testosteron ve serbest testosteron konsantrasyonları, yetişkin erkeklerin referans aralığında kaldı ve karşılık gelen başlangıç ​​seviyelerinden anlamlı derecede yüksekti [25].

Park ve ark. hipogonadizmi olan 33 katılımcıya tek kör, plasebo kontrollü bir çalışmada oral testosteron undecanoate uygulayarak benzer bir çalışma yürütmüştür. Hastalar, yukarıdaki çalışmaya benzer bir kriter kullanılarak seçilmiştir; 27'sine günde iki kez 80 mg testosteron undekanoat verilirken, altısına plasebo verildi. Serum total testosteron seviyeleri ile ilgili olarak, üç aylık tedaviden sonra (260±130) ng/dL'den (400±180) ng/dL'ye artış oldu ve bu istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi [26].

Swerdloff ve arkadaşları tarafından yakın zamanda yürütülen açık etiketli bir çalışmada, 18-65 yaşları arasında 221 erkek hasta, tutarlı serum toplam T T değerine sahip<300 ng/dL and a history of hypogonadism-like signs or symptoms were randomly assigned to either an oral testosterone undecanoate group or a 2% topical testosterone solution group. 

Oral testosteron undekanoat grubu, bir 12-saat aralığı sağlamak için kahvaltı ve akşam yemeğinden önce günde iki kez 237 mg testosteron undekanoat dozu ile çalışmaya başladı. Çalışmanın 21. ve 56. günlerinde ölçülen ortalama testosteron düzeylerine göre, dozlar 316 mg ve ardından 396 mg olarak değiştirilebilir veya 198 mg ve 158 mg testosteron undekanoata düşürülebilir.

105- Günlük çalışmanın sonunda, oral testosteron undekanoat grubu hastalarının yüzde 87,3'ü 489±128 ng/dL serum testosteron seviyeleri gösterdi [27]. Bu bulgulardan, serum testosteron seviyeleri ile ilgili olarak, testosteron undekanoatın oral olarak verilmesinin, hipogonadizmli hastaları terapötik fizyolojik seviyelere getirmede etkili bir yöntem olduğu sonucuna varmak güvenlidir.

Vücut kompozisyonu

Oral testosteron tedavisi alırken kemik mineral yoğunluğu, iskelet kası kütlesi ve yağ kütlesindeki değişiklikler iyi bilinmektedir. Bouloux ve ark. oral testosteron undekanoatın lomber omurgada (L1-L4) ve trokanterde kemik mineral yoğunluğunu plaseboya kıyasla 160 mg/d'de önemli ölçüde artırdığını buldu. 12 aylık tedaviden sonra lomber omurgada yüzde (1,68 ± 3,35) ve trokanterde yüzde (1,37 ± 4.{11}}) değişiklik oldu.

Ayrıca hem yağsız hem de vücut yağ kütlesi üzerinde doza bağlı bir yanıt bildirdiler; 160 mg/gün oral TU yağsız vücut kütlesinde 1,3 kg, 240 mg/gün ise 1,7 kg artışla sonuçlandı. Vücut yağ kütlesi, oral TU 160 ve 240 mg/gün ile 12 aylık tedaviden sonra sırasıyla 1.4 ve 1.2 kg azaldı [28]. Wittert ve diğerleri tarafından yapılan bir çalışma. Oral testosteronun vücut kompozisyonu üzerindeki etkisini vurguladı.

160mg/gün oral TU'dan oluşan altı aylık tedaviden sonra, yağsız vücut kütlesi, günde (0,91 ± 0.03) kg azaldı. plasebo grubu ve testosteron grubunda (1.04 ± 0.07) kg arttı. Yağ kütlesi plasebo grubunda (0.85 ± 0.19) kg artmış ve testosteron grubunda (0.2 ± 0.1) kg azalmıştır [29].

Yaşam kalitesi

Ayrıca, cinsel işlev, ruh hali ve zihinsel durum gibi yaşam kalitesi faktörlerinin oral terapi ile iyi bir şekilde belgelendiğini bulduk. Park ve diğerleri tarafından yapılan aynı çalışma. testosteron undekanoat tedavisinin, temel ve plaseboya kıyasla cinsel işlev bozukluğunu önemli ölçüde iyileştirdiğini buldu.

Tedavi grubundakiler libidoda artış, erektil disfonksiyonda azalma ve boşalma güçlüğünde azalma bildirdiler. Benzer şekilde, ruh hali ve zihinsel durum açısından, tedavi grubu ortalama olarak sinirlilik veya depresyonda önemli ölçüde azalma, iştahta artış ve hafıza ve konsantrasyonda artış bildirdi [26]. Benzer şekilde Haren ve ark. hipogonadizmi olan yaşlı erkeklerde 12 ay boyunca testosteron undekanoat uygulamasının etkileri üzerinde yaşam kalitesinde önemli gelişmeler ortaya çıktı; tedavi grubu üzüntü/huysuzluğun azaldığını ve ereksiyon gücünün arttığını bildirmiştir [30].

Swerdloff ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, oral tedavi grubuna dahil edilen hastalarda olumsuz duygudurumlarda belirgin azalma, olumlu duygudurumlarda, cinsel istekte, haftalık cinsel aktivitede (partnerli ve partnersiz) ve cinsel ilişkide anlamlı artış olduğu kaydedilmiştir. bir partnerle enerji [27]. Birden fazla çalışmada erkek hastalarda genel yaşam kalitesi arttı.

Yan etkiler

Testosteron takviyesinin genel olumsuz etkileri geniş çapta incelenmiştir, ancak oral testosteronun kendisi hakkında çeşitli veriler bulunmaktadır. Oral testosteron, güvenilir sistem emilimine sahip olmak için birçok şekilde hazırlanabilir. Metiltestosteron, 17-alkillenmiş testosteron, portal sistem yoluyla emilir ve hepatotoksisiteye neden olabilir.

Bununla birlikte, testosteron undekanoat, bağırsak lenfatik sistemi yoluyla emilen alkillenmemiş bir testosteron esteridir ve portal sistemi atlayarak çok az veya hiç hepatotoksisiteye izin vermez. Park ve ark. karaciğer üzerinde herhangi bir istenmeyen etkinin olmadığını gösteren TU kullanımı ile normal AST ve ALT seviyeleri kaydedildi, çok iyi tolere edilen bir modalite olarak kabul edildi.

Sonuçlar

Araştırmamız, tartışılan modalitelerin serum testosteron seviyelerini fizyolojik ve terapötik ögonadal seviyelere yükseltmede neredeyse eşit etkiye sahip olduğunu göstermiştir. Ayrıca ruh hali ve cinsel işlev ölçümlerinde vücut kompozisyonunu ve yaşam kalitesini iyileştirmede benzer etkinlik göstermişlerdir. Bu nedenle, her modalitenin reçetesi, her bir yan etki profiline dayanmaktadır.

IM testosteron tedavisine katılan hastaların başlıca şikayeti, enjeksiyon bölgesinde hasta uyumunun azalmasına neden olan ağrıdır. Jeller ve yamalar gibi transdermal testosteron tedavisi, enjeksiyon yerindeki bu ağrı sorununu ortadan kaldırır ve hatta bir hastanın yapması gereken klinik ziyaret sayısını azaltma avantajına sahiptir; ancak, başka potansiyel ciddi sonuçlara ve yan etkilere neden olurlar.

Oral testosteron undekanoat, Avrupa da dahil olmak üzere tüm dünyada jel tedavisine eşdeğer bir alternatif olarak bulunmuştur; oral testosteron undekanoatın minimal yan etkilere sahip olduğunu bulduk ve bu yan etkiler dozaj değiştirilerek giderilebilir. Jeller veya orallar düşünüldüğünde kullanım kolaylığı, daha yüksek hasta uyumu sağlar.

Bununla birlikte, çeşitli vaka incelemelerinde belirtildiği gibi jeller, oral ilaçlarla karşılaştırıldığında kişiler arası testosteron transferi riskine sahiptir ve oral tedavide görülmeyen PSA düzeylerinde artışlar gösterir. FDA'nın yakın tarihli onayına dayanarak, ABD'de hipogonadal tedavi için oral testosteron kullanımı ile ilgili diğer modalitelerle eşit etkinlik, hasta uyumunu artıran kullanım kolaylığı ve hafif olması nedeniyle daha fazla araştırma yapılması gerektiğine inanıyoruz. yan etki profili.

Cistanche mekanizması testosteron etkisini artırır

Cistanche'nin testosteron seviyelerini çeşitli şekillerde artırdığı bulunmuştur. İlk olarak, hipofiz bezinde lüteinize edici hormon (LH) üretimini arttırdığı gösterilen ekinakozit ve akteosit olarak bilinen bileşikleri içerir. LH testislerdeki Leydig hücrelerini testosteron üretmeleri için uyarır. Cistanche ayrıca antioksidan ve antienflamatuar özelliklere sahip olduğu gösterilen polisakkaritler ve feniletanoid glikozitler içerir. Bu, testislerde testosteron üretimini bozabilen oksidatif stresi ve iltihaplanmayı azaltmaya yardımcı olabilir Ek olarak, Cistanche'nin testosteron sentezinde yer alan genlerin ekspresyonunu arttırdığı ve {{1} gibi testosteronu parçalayan enzimlerin aktivitesini azalttığı bulunmuştur. }alfa-redüktaz. Genel olarak, bu mekanizmaların kombinasyonunun Cistanche'nin testosteron artırıcı etkilerine katkıda bulunduğu düşünülmektedir.