Sorafenib Dirençli Hepatoselüler Karsinom İçin Uygulanan Regorafenib'in Kesilmesinden Sonra Uzun Dönemli Gerileme

Sevgili editör,

Alkolizm öyküsü olan ve hepatit B veya C enfeksiyonu olmayan 68- yaşında bir gazi, Nisan ayında abdominal dinamik bilgisayarlı tomografide (BT) karaciğerin 6. segmentinde tek bir karaciğer kitlesi (30 mm çapında) ile başvurdu. 2014. Hepatoselüler karsinom (HCC) teşhisi konulduktan sonra 50 yıl boyunca haftada iki kez bir şişe alkol içmekten kaçındı ve tanı anında kronik karaciğer hastalığı veya sirozu yoktu.

Hepatit B virüsünün neden olduğu bir hastalık olan Hepatit C, hepatit B'den daha az ciddidir, ancak aynı zamanda yeterli dikkat gerektirir. Virüslere karşı mücadelede, bağışıklık, hastalığın etkilerini önlemek ve hafifletmek için kritik öneme sahiptir.

Her şeyden önce, yeterli beslenme ve iyi yaşam alışkanlıkları, bağışıklığı geliştirmek için önemli önlemlerdir. İnsan gıda alımında, vücudun normal işleyişini sürdürmek için protein, yağ ve karbonhidratlardan yeterli kalori ve besin maddesi bulunmalıdır. Ayrıca yeterli uyku, olumlu tutum ve diğer faktörler de vücudun doğal bağışıklığını ve spesifik bağışıklığını geliştirmeye yardımcı olur.

İkincisi, fiziksel aktivite ve egzersizin de bağışıklığı iyileştirmede olumlu bir etkisi olduğuna dair bazı kanıtlar var. Bağışıklık hücrelerinin ve hormonların salınması da dahil olmak üzere egzersiz sırasında insan vücudunun ürettiği bir dizi fizyolojik tepki, hepatit C gibi hastalıkların önlenmesinde belirli bir rol oynayacaktır.

Son olarak, iyi bir aşı ile düzenli aşılama da hepatit C'yi önlemenin önemli yollarından biridir. Aşının ana işlevi, virüsü önlemek için toksinin bir kısmını insan vücuduna yerleştirmek ve vücudun bağışıklık sistemini vücuttan atılması için uyarmaktır. ve virüsü önleyerek hastalık riskini azaltır.

Özetle, hepatit C ile bağışıklık arasında kesin bir ilişki vardır. Sağlıklı bir yaşam tarzı, fiziksel egzersiz ve iyi aşılar yaparak bağışıklığınızı etkili bir şekilde geliştirebilir ve hepatit C gibi hastalıkların ortaya çıkmasını önleyebilirsiniz. Sağlığımıza dikkat etmeli ve onu korumak için aktif önlemler almalıyız. Bağışıklığı geliştirmemiz gerektiği görülebilir. Cistanche, bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir çünkü et külü, polisakkaritler, iki mantar, Huang Li, vb. Gibi çeşitli biyolojik olarak aktif bileşenler içerir. Bu bileşenler, çeşitli bağışıklık sistemlerini uyarabilir. Hücre benzeri hücreler, bağışıklık aktivitelerini arttırır.

,

Cistanche'nin sağlığa faydalarına tıklayın

Perkütan karaciğer biyopsisi yapıldı ve patolojik incelemede HCC saptandı. Bu nedenle karaciğer segment 6 hepatik segmentektomi uygulandı. Ameliyattan sonra 3 ayda bir düzenli olarak takip edildi.

2016 Aralık'ta, BT'de kalan karaciğerde multinodüler intrahepatik nüksler belirlendi. -fetoprotein (AFP) seviyesi 6 ng/mL idi (referans aralığı: 0–10 ng/mL) ve K vitamini yokluğu veya antagonist-II (PIVKA-II) tarafından indüklenen protein önemli ölçüde 2.435 mAU/mL (normal aralık: 0–40 mAU/mL).

Kanser, Barselona Karaciğer Kanseri Kliniği B evresinde evrelendirildi, karaciğer fonksiyon testleri Child–Pugh skorları A'yı ve modifiye albümin-bilirubin derecesi 1'i gösterdi. Ek bilgiler Tablo 1'de verilmektedir.

Sorafenib birinci basamak tedavi olarak günde iki kez 400 mg dozunda başlandı. Sorafenib monoterapisinin başlamasından dört ay sonra BT, HCC için modifiye RECIST'e (mRECIST) dayalı kısmi yanıt (PR) gösterdi ve sorafenib tedavisine devam edildi. Ekim 2018'de BT, tümörün çoklu nodüler lezyonlara ilerlediğini gösterdi (Şekil 1a-c'de gösterilmektedir).

Regorafenib, her 4-haftalık döngüde 3 hafta boyunca günde bir kez oral olarak 160 mg'lık bir dozda ikinci basamak tedavi olarak başlatıldı. Regorafenib tedavisinden iki ay sonra, mRECIST'e göre PR kaydedildi ve kanser, Haziran 2020'ye kadar iyi kontrol edildi (Şekil 1d'de gösterilmektedir).

Ancak regorafenibin başlamasından 26 ay sonra genel sağlık durumunun bozulması ve halsizlik, genel halsizlik ve iştahta azalma şikayetleri nedeniyle tedavisi kesildi (Şekil 1e'de gösterilmiştir).

Tedavinin kesilmesinden on hafta sonra, manyetik rezonans görüntüleme, tümörün yeniden büyümesini veya yeni karaciğer lezyonlarını göstermedi (Şekil 1f'de gösterilmektedir). Ayrıca, regorafenibin kesilmesinden 4 ay sonra, PIVKA-II seviyesi 38.41 mAU/mL'ye normalize oldu (Şekil 2'de gösterilmektedir). Eylül 2022'nin sonunda yapılan takip manyetik rezonans görüntülemede hepatik nüksetme kanıtı yoktu (Şekil 1g'de gösterilmektedir).

Ek olarak, 18F-2-floro.2-deoksi-D-glukoz (18F-FDG) pozitron emisyon tomografisi-bilgisayarlı tomografi, tam bir metabolik tepki gösterdi ve hiçbir uzak metastaz gözlenmedi (Şekil 1h'de gösterilmektedir, Ben).

Bildiğimiz kadarıyla bu, sorafenib tedavisine dirençli multifokal HCC'li, ikinci basamak tedavi olarak regorafenibin kesilmesine rağmen 30 ayda beklenmedik uzun süreli gerileme ve tam metabolik yanıt elde eden istisnai bir olgudur.
Regorafenibin etkinliğine ilişkin birkaç olası açıklama, yüksek farmakolojik aktivitesine ve klinik öncesi HCC modellerinde anti-tümör etkilerini belirlemek için yürütülen deneysel araştırmalara dayanılarak önerilebilir.

Şekil 2 Hastada PIVKA-II düzeylerinin zaman süreci. PIVKAII düzeyi, HCC tanısı anında normal aralıktaydı ve S6 segmentektomisinden sonraki 43 ay boyunca anlamlı bir değişiklik olmadı. Nüks sonrası PIVKA-II düzeyi hızla yükseldi ve sorafenib (24 ay günde iki kez 400 mg) verilmesiyle PIVKA-II düzeyi 227 mAU/mL'ye düştü. Tümör ilerlemesi için regorafenib başladıktan sonra (26 aya kadar her 4-haftalık döngüde 3 hafta boyunca günde bir kez ağızdan 160 mg), PIVKA-II seviyesi sonunda normale döndü. 2 yıl sonra yapılan kontrolde normal düzeyler korundu.

Regorafenibin belirgin bir moleküler hedef profili vardır ve preklinik çalışmalarda sorafenib'ten daha güçlü farmakolojik aktiviteye sahiptir. Ang/TIE2 yolu, önemli bir anjiyojenik sinyal yolu olarak kabul edilir.

Etkinlikteki bu farklılığın altında yatan mekanizmalardan biri, vasküler endotel hücrelerinde eksprese edilen ve anjiyopoietin 2'ye bağlanarak aktive olan ve HCC dahil çeşitli tümör tiplerinde anjiyogenezise katkıda bulunan TIE2 ile tirozin kinaz inhibisyonudur [1, 2]. ].

Ek olarak, regorafenib ve sorafenib'in HCC'de immünomodülasyon üzerinde farklı etkileri vardır. Liu ve ark. [3], sorafenib tedavisinin tümöre bağlı immün toleransı önleyemeyeceğini ve anti-tümör immünitesini aktive edemediğini gösterdi.

Bununla birlikte, regorafenib, makrofajları modüle ederek ve CD8 artı T hücrelerinin proliferasyonunu ve aktivasyonunu artırarak anti-tümör bağışıklığını güçlendirmenin kritik etkisini göstermiştir. Ou ve ark. [4], regorafenibin, anti-anjiyojenik etkilerinden bağımsız olarak, makrofaj polarizasyonunu modüle ettiğini ve anti-tümör bağışıklığını arttırdığını göstermiştir. p38MAPK/Creb1/Klf4 sinyal yolu, regorafenib ile indüklenen M2 ila M1 TAM polarizasyonunda ve ardından polarize M1 makrofajları tarafından T hücresi aktivasyonunda çok önemli bir rol oynayabilir.

Ayrıca, Qui ve ark. [5], regorafenib'in Hep3B hücreleri ile aşılanmış BALB/c çıplak farelerde PD-L1 kontrol noktası ekspresyonunu zayıflattığının ve PD-L1 gibi immünosüpresif moleküllerin aşağı regülasyonunun, HCC'ye karşı immün yanıtın yeniden aktivasyonuna yol açabileceğini bildirdi. Regorafenib'in immünomodülatör etkilerinin, regorafenib içermeyen dönemde tümör gerilemesini etkileyebileceğini varsaydık.

Regorafenib ile tedavi edilen hastalarda CR elde etme olasılığı çok düşüktür çünkü sitotoksik kemoterapiden farklı olarak, TKİ'ler genellikle tümörün küçülmesinden ziyade hastalık stabilizasyonu ile sonuçlanır. İlginç bir şekilde, hastamız regorafenibin kesilmesinden sonra CR elde etti. Bununla birlikte, şu anda, PR/CR'ye ulaşmak için regorafenib'in etkinliğini etkileyen faktörler hakkında herhangi bir rapor bulunmamaktadır. Regorafenibin etkililiğini en güçlü şekilde etkileyen faktörlere ilişkin ileri çalışmaların gelecekte yapılması gerekecektir.

Çıkar Çatışması Beyanı

Bu çalışmanın yazarlarının ifşa edecek hiçbir şeyleri yok.

Finansman Kaynakları

Yazarlar herhangi bir araştırma fonu almadı.

Yazar Katkıları

Konsept ve tasarım: Taekyu Lim. Verilerin toplanması ve birleştirilmesi, veri analizi ve yorumlanması ve yazma - inceleme ve düzenleme: Taekyu Lim, Heewon Bae, Je Ryung Gil ve Moon Hyung Lee. El yazması yazımı: Taekyu Lim ve Heewon Bae.

Referanslar

1 Moon WS, Rhyu KH, Kang MJ, Lee DG, Yu HC, Yeum JH, et al. VEGF ve anjiyopoietin 2'nin aşırı ekspresyonu: hepatoselüler karsinomun yüksek vaskülaritesinin anahtarı mı? Mod Pathol. 2003;16(6):552–7.

2 Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA, Schutz G, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): güçlü preklinik antitümör aktivitesi olan anjiyojenik, stromal ve onkojenik reseptör tirozin kinazların yeni bir oral multikinaz inhibitörü. Int J Kanser. 2011;129(1):245–55.

3 Liu D, Qi X, Manjunath Y, Kimchi ET, Ma L, Kaifi JT, et al. Hepatoselüler kanserde antitümör bağışıklığı modüle eden sunitinib ve sorafenib. J Immunol Res Ther. 2018;3(1):115–23.

4 Ou DL, Chen CW, Hsu CL, Chung CH, Feng ZR, Lee BS, et al. Regorafenib, tümörle ilişkili makrofajlarda p38 kinaz/Creb1/Klf4 ekseninin inhibisyonu yoluyla antitümör bağışıklığını artırır. J Bağışıklık Kanseri. 2021;9(3): e001657.

5 Qiu MJ, He XX, Bi NR, Wang MM, Xiong ZF, Yang SL. Karaciğer hedefli ilaçların, hepatoselüler karsinom hücrelerinde bağışıklık ile ilgili proteinlerin ekspresyonu üzerindeki etkileri. Clin Chim Açta. 2018;485:103–5.

For more information:1950477648nn@gmail.com