Matriks Metalloproteinaz 12 Konvansiyonel Renal Hücreli Karsinomun Ameliyat Sonrası Nüksünü Öngören Bağımsız Bir Prognostik Faktördür - Kısa Bir Rapor
Mar 15, 2022
daha fazla bilgi için:ali.ma@wecistanche.com
Bence Beres1· Maria Yusenko2· Lehel Peterf1· Gyula Kovacs1,3· Daniel Banyai1
Soyut
Amaç Klinik olarak lokalize konvansiyonel hastaların yaklaşık yüzde 15'iböbrekhücre karsinomları(cRCC) takipten sonraki 5 yıl içinde metastaz geliştirir. Sarkomatöz cRCC, böbreğin oldukça kötü huylu bir kanseridir. Çalışmamızın amacı, cRCC'lerin postoperatif ilerlemesini tahmin etmek için biyobelirteçleri belirlemekti.
Yöntemler Sarkomatöz değişiklikler olan ve olmayan RCC'lerin global mikrodizi tabanlı gen ekspresyon analizi, yüksek bir MMP12 (Matriks metalloproteinaz 12)ekspresyon sarkomatoz histoloji ile ilişkiliydi. Ek olarak, ameliyat sırasında metastazı olmayan 736 cRCC hastasını içeren çok dokulu bir dizi kullanarak MMP12 ekspresyonunu analiz ettik. Medyan takip süresi 66±29 ay idi.
Sonuçlar İmmünohistokimya, iyi takip verileriyle 736 cRCC'nin 187'sinde MMP12 ekspresyonunu ortaya çıkardı. Daha sonraki Kaplan-Meier analizi, MMP12 pozitif tümörleri olan hastaların önemli ölçüde daha kısa tümörsüz sağkalım sergilediğini ortaya koydu (p<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(Matriks metalloproteinaz 12)ekspresyonu, postoperatif tümör nüksü riskinin 2.4-2.8 kat daha yüksek olduğunu gösterdi (p<0.001;><0.003,>
Sonuçlar MMP12(Matriks metalloproteinaz 12)postoperatif cRCC relapsını tahmin etmek için bir biyobelirteç ve penfuridol tedavisi için olası bir hedef olarak hizmet edebilir.
Anahtar Kelimeler Konvansiyonelböbrekhücreli karsinom · Sarkomatözböbrekhücre karsinomu· MMP12 · İmmünohistokimya · Prognoz
1. Giriş
Konvansiyonel RCC'ler (cRCC'ler) tüm RCC'lerin yüzde 85'ini oluşturur.böbrekmaligniteler [1]. CRCC teşhisi konan hastaların yaklaşık yüzde 20-25'i sunum sırasında zaten metastaz taşımaktadır. Metastatik cRCC'ler kemo ve radyoterapiye dirençlidir ve hedefe yönelik tedavilere düşük yanıtlar gösterir [2]. Şu anda, cerrahi ile birlikte erken tanı, cRCC'yi tedavi etmek için en iyi seçenektir, oysa adjuvan tedavi yalnızca metastatik hastalığı olan hastaların ömrünü uzatabilir.
Görüntüleme tekniklerinin yaygınlaşması sonucunda, tesadüfen saptanan küçük boyutlu tanılar giderek artan sayıda hastada görülmektedir.böbrekböbrekle sınırlı kitleler [3]. Tesadüfen tespit edilen pT1a sayısı (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">
kRCC'nin yetişkin böbreğinin proksimal tübüllerinden kaynaklandığı genel olarak kabul edilmektedir. Gelişim ve ilerleme sırasında, cRCC'lerin büyük çoğunluğu epitelyal özelliklerini korur. Bununla birlikte, cRCC'nin en agresif varyantları, yavaş yavaş epitel özelliklerini kaybederek ve sarkomatoz histoloji kazanarak epitelyal-mezenkimal geçişe (EMT) uğrar [4]. EMT sırasında tümör hücreleri, normal polarize proksimal tübüler hücrelerin korunmasında ve işlevinde seminal bir rol oynayan birkaç membran proteininin ekspresyonunu kaybeder. CRCC'nin invaziv ve metastatik büyümesi, yalnızca fibroblast benzeri/rabdoid histoloji kazanımına değil, aynı zamanda bazal membranı parçalama ve hücre dışı matrisi değiştirme kapasitesine de dayanır [5].
Burada, cRCC'lerin ve papiller RCC'lerin (pRCC) ve sarkomatoz histoloji ve hızlı bir ilerleme sergileyenlerin global gen ekspresyon modellerini analiz ettik. MMP12'yi sarkomatöz cRCC'lerde en belirgin şekilde aşırı eksprese edilen gen olarak tanımladık. Büyük bir cRCC kohortunun müteakip immünohistokimyasal analizi, MMP12 ekspresyonunun(Matriks metalloproteinaz 12)ameliyat sırasında böbrekle sınırlı olan postoperatif cRCC nüksü ile önemli ölçüde ilişkilidir.
Tıklaböbrek hastalığının tedavisi için cistanche para que sirve
2 Malzemeler ve yöntemler
2.1 Mikrodizi tabanlı gen ekspresyonu analizi
RCC numuneleri ve karşılık gelen normal böbrek numuneleri, 1995–1996 döneminde Almanya, Heidelberg Üniversitesi Üroloji Departmanında toplanmıştır. Tümör numunelerinin homojen alanları, bir operasyondan hemen sonra sıvı nitrojen içinde aniden donduruldu ve sonraki analizler için –80 derecede saklandı. Paralel olarak, tümör örnekleri histolojik inceleme için yüzde 4 formaldehit içinde sabitlendi. Global gen ekspresyon analizi için epitelyal histolojiye sahip 17 cRCC, 18 pRCC seçtik. yanı sıra sarkomatöz histolojiye sahip 3 cRCC ve 2 pRCC. Bu çalışmada kullanılmadan önce tümörlerin teşhisi genetik olarak doğrulanmıştır. RNA, bir Qiagen RNeasy Mini Kiti (Qiagen, Hilden, Almanya) kullanılarak izole edildi. Müteakip cDNA sentezi ve hibridizasyonu, 54.675 prob içeren bir Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 dizisi (Affymetrix, Santa Clara, CA, ABD) kullanılarak EMBL, Heidelberg'in Genomik Çekirdek Tesisinde gerçekleştirildi. Normalizasyon, Biocon ductor tarafından sağlanan R algoritması kullanılarak yapıldı. Diferansiyel olarak eksprese edilen genler, Gen Seti Zenginleştirme Analizi kullanılarak tanımlandı. Diferansiyel olarak eksprese edilen genlerin görselleştirilmesi, Multiple Array Viewer yazılımı (HTTP://www.tm4.org/index.html) kullanılarak yapıldı. İfade profili verileri, GSEA 11151 erişim numarası altında NCBI Gene Expression Omnibus'ta depolanır.
2.2 Hastalar ve tümör örnekleri
Kullanılan kohort, 2000-2015 yılları arasında radikal veya parsiyel tümör nefrektomisi uygulanan 736 hastadan oluşuyordu. Histolojik tanı ve TNM sınıflandırması, yazarlardan biri (GK) tarafından Heidel berg sınıflamasına ve TNM sistemlerine göre 3 trier derecelendirmesi uygulanarak belirlendi [6 , 7]. Değişken sitolojik özelliklere değil, sağlam tümöre özgü genetik değişikliklere dayandığı için Heidelberg Sınıflandırmasını kısıtladık. cRCC'lerin yaklaşık yüzde 70'i "berrak" hücrelerden ve geri kalan "eozinofilik" (daha önce "granüler" olarak adlandırılan) hücrelerden veya karışık berrak ve eozinofilik hücrelerden oluşuyordu. Düzenli takip ve tümöre özgü ölümle ilgili veriler Üroloji Departmanı Kayıt Defterinden elde edildi. Takip, operasyondan son kaydedilen kontrole veya kansere özgü ölüme kadar geçen süre olarak tanımlandı. RCC dışındaki nedenlerden ölen hastalar bu analize dahil edilmedi. Ameliyat öncesi klinik evreleme, karın ve göğüs bilgisayarlı tomografi (BT) taramalarını içeriyordu. Kemik taramaları ve beyin BT taramaları yalnızca klinik belirtilerle belirtildiğinde elde edildi. Nodal metastaz varlığı histolojik inceleme ile ve uzak metastazların varlığı radyografik inceleme ile doğrulandı. Ameliyat sonrası hastalar 6 ayda bir karın ultrasonu ve serum kreatinin ve eGFR ölçümü ile ve 12 ayda bir BT taramaları ile muayene edildi.
2.3 Doku mikrodizisi (TMA) yapısı
Temsili tümör alanları, hematoksilen ve eozin lekeli slaytlar kullanılarak tanımlandı ve TMA yapımı için seçildi. Farklı morfoloji veya dereceleme alanlarına sahip tümörlerden 2-4 biyopsi alındı. Çapı 0.6 mm olan biyopsiler, bir Manual Tissue Arrayer (MTA1, Beecher Instruments, Inc., Sun Prairie, ABD) kullanılarak bir alıcı bloğa yerleştirildi. Fetal ve erişkin böbrek, beyin ve karaciğer biyopsileri TMA'ya dahil edildi.
2.4 İmmünohistokimya
4 um TMA bölümlerinin mumu ksilen içinde alındı ve dereceli etanol içinde yeniden hidratlandı. Ardından, slaytlar, 2100-Retriever (Pick-Cell Laboratories, Amsterdam, Hollanda) içinde yüksek pH'lı (DAKO, Glostrup, Danemark) EnVision FLEX Target Retrieval Solution içinde kaynatılarak antijen alımı gerçekleştirildi. Endojen peroksidaz aktivitesi ve spesifik olmayan boyama, oda sıcaklığında 10 dakika boyunca bir Envision FLEX Peroxidase Blocking Reagent (DAKO) kullanılarak bloke edildi. Elde edilen slaytlar daha sonra bir anti-MMP12 ile nemli bir odada bir saat süreyle inkübe edildi.(Matriks metalloproteinaz 12)antikoru (NBP{{0}}, Novus Biologicals, Littleton, CO, ABD) 1:250 seyreltmede. EnVision, ardından oda sıcaklığında 30 dakika boyunca bir FLEX yaban turpu-peroksidaz konjuge sekonder antikor (DAKO) uygulandı. Negatif kontrol olarak, slaytlar sadece ikincil antikor ile inkübe edildi. Sinyaller, DAB (3,3'-Diaminobenzidin) (DAKO) ile görselleştirildi. Doku bölümleri Mayer'in hematoksileniyle (Lillie'nin modifikasyonu, DAKO) zıt boyandı ve amonyum-hidroksit solüsyonunda 10 saniye mavileştirmeden sonra Glycergel (DAKO) içine monte edildi. Bağışıklık reaksiyonları, klinik verilere kör olan BB ve GK tarafından değerlendirildi. Fotoğraflar, bir HC PLAN APO 20x0.70 objektif ve bir Progres C14 kamera ile donatılmış bir Leitz DMRBE mikroskobu kullanılarak çekildi. Pozitif boyanan hücrelerin yüzdesi, tüm pozitif biyopsilerde tümör hücrelerinin en az yüzde 90'ını temsil ettiğinden, pozitif hücre sayısını bir parametre olarak değerlendirmedik. Boyama yoğunluğunu boyama yok, zayıf boyama veya güçlü boyama olarak sınıflandırdık (bkz. Şekil 1 bd).
Böbrek fonksiyonunu iyileştirmek için Cistanche
2.5 İstatistiksel analiz
Veri analizi, SPSS Statistics yazılım paketi sürüm 20.0 (IBM,35 Armonk, NY, ABD) kullanılarak yapıldı. MMP12 arasındaki korelasyonlar(Matriks metalloproteinaz 12)ekspresyon ve klinik-patolojik parametreler Ki-kare testi kullanılarak değerlendirildi. Farklı değişkenlerin (yaş, cinsiyet, tümör boyutu, TNM sınıflandırması, derece, evre ve MMP12 ifadesi) hastaların sağkalım süresi üzerindeki etkisi Kaplan-Meier analizi kullanılarak tahmin edildi. Hayatta kalma eğrilerinin karşılaştırmaları Log-rank testi kullanılarak yapıldı. COX regresyon modeli kullanılarak tek değişkenli ve çok değişkenli sağkalım analizleri yapıldı. Canlı ve hastalıksız hastalar sansürlendi. Farklılıklar p'de önemli kabul edildi<>
3. Sonuçlar ve tartışma
Epitelyal histolojiye sahip 17 cRCC ve 18 pRCC'nin ekspresyon profillerini, sarkomatoz histolojili üç cRCC ve iki pRCC'ye karşı değerlendirdik. Daha sonra, sarkomatoz RCC'lerde yukarı regüle edilen Gen Set Zenginleştirme Analizi (GSEA) ile 50 gen seçtik. En belirgin şekilde ifade edilen üç genin (MMP12, ANLN ve ADAM12) sonuçları Şekil 1A'da gösterilmektedir. MMP12(matris metalloproteinaz 12)dört agresif büyüyen epitelyal cRCC'de de aşırı eksprese edildi. pRCC'lerin hiçbiri MMP12 aşırı ekspresyonu sergilemedi.
Şekil 1 MMP12(Matriks metalloproteinaz 12)normal böbrekte ekspresyon veböbrekhücre karsinomu(RCC). (A) Geleneksel RCC (cRCC), papiller RCC (pRCC) ve sarkomatöz RCC'de (sRCC) diferansiyel gen ekspresyonunu gösteren bir ısı haritasının parçası. MMP12'nin yanı sıra ANLN ve ADAM12'nin ifadesi sRCC'de (kırmızı) yukarı doğru düzenlenir. pRCC'lerin hiçbiri, ancak sarkomatoz histolojisi olmayan 4 cRCC, yüksek bir MMP12 ifadesi sergiledi. (B) MMP12 ifadesinin immünohistokimyası. (a) Yetişkin böbreğinin distal tübüllerinde (DT) güçlü MMP12 ifadesi; proksimal tübüller (PT) negatiftir. (b) Bir cRCC'de MMP12 ifadesi eksikliği. (c) Epitelyal histolojiye sahip bir cRCC'de yaygın, zayıf MMP12 ifadesi. (d) Bir sRCC'de güçlü MMP12 ifadesi. (e) Bir rabdoid cRCC'de güçlü sitoplazmik MMP12 ifadesi. (f) Tümör hücrelerinin bazal bölgelerinde (oklar) güçlü MMP12 ekspresyonu sergileyen papiller büyüyen epitelyal cRCC.
MP12 ekspresyonu sadece normal fetal ve yetişkin böbreklerin distal tübüler hücrelerinde saptanırken, proksimal tübüler hücreler negatifti (Şekil 1B, a). İmmünohistokimya, 736 cRCC'nin 187'sinde zayıf veya güçlü bir sitoplazmik MMP12 boyaması ortaya çıkarırken, 549 cRCC negatifti (Şekil 1B, bf). Pozitif boyama, tümör hücreleriyle sınırlıydı ve tümörle ilişkili bazı makrofajlar dışında, tümör mikroçevresinde hiçbir MMP12 proteini saptanmadı. Zayıf pozitif cRCC'lerin çoğu epitelyal histoloji sergilerken, güçlü bir MMP12'ye sahip tümörler(Matriks metalloproteinaz 12)ekspresyon sarkomatöz veya rabdoid özellikler sergiledi (Şekil 1B. d, e). Birkaç tümörde, tümör-stroma sınırında bir MMP12 proteini birikimi görüldü (Şekil 1B f).
736 kRCC hastasının 426'sı (yüzde 58) erkek, 310'u (yüzde 42) kadındı. Hastaların ortalama yaşı 60.9±11,2 yıl (23-88 yıl) idi. Ortalama tümör boyutu 49.5±25.3 mm idi. Ortalama 66±29 aylık takipte 119 hastada (yüzde 16) tümör nüksü gözlendi. 736 tümörün 574'ü (yüzde 78) pT1 olarak sınıflandırıldı. cRCC'lerin çoğunluğu (736'nın 510'u; yüzde 69) tümör derecesi G1 sergiledi. Tümör evresine göre vakaların 668'i (yüzde 91) evre I veya II olarak sınıflandırıldı. MMP12 arasındaki ilişkiler(Matriks metalloproteinaz 12)Postoperatif tümör nüksü ve boyutu, derecesi, T-stadyumu ve tümör evresi ve ayrıca pıhtılaşma nekrozu gibi ekspresyon ve klinik-patolojik parametreler Tablo 1'de gösterilmiştir. Tüm parametreler önemli bir korelasyon gösterdi (p<0.001) with="" mmp12="">
Kaplan-Meier analizi, zayıf veya güçlü bir MMP12 ifadesi sergileyen cRCC hastalarının, MMP12 ifadesi olmayanlara kıyasla önemli ölçüde daha kısa hastalıksız sağkalıma sahip olduğunu ortaya koydu (Şekil 2). MMP12 güçlü, zayıf pozitif ve negatif gruplar için 5-yıllık genel hayatta kalma oranları sırasıyla yüzde 52,8, yüzde 75,2 ve yüzde 95,3 idi. Güçlü MMP12'li hastalar için ortalama sağkalım(Matriks metalloproteinaz 12)boyama 74 (61–87)±7 ay, zayıf boyama 105 (85–125) ± 10 ay ve negatif boyama 176 (164–188)±6 ay, genel sağkalım 154 (143-164) ±5 ay. Tek değişkenli Cox regresyon analizi, tümör boyutu, derecesi, T sınıflandırması, nekroz ve MMP12 pozitifliğinin postoperatif tümör progresyonu ile anlamlı şekilde ilişkili olduğunu ortaya koydu (tümü p<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">
Tablo 1 MMP12 ekspresyonunun operasyon sırasında metastazı olmayan geleneksel RCC'lerin klinik-patolojik parametreleriyle ilişkisi (n=736)
Şekil 2 Ameliyat sırasında metastatik hastalığı olmayan 736 hastada immünohistokimyaya göre nükssüz sağkalım için Kaplan-Meier tahminleri. Zayıf veya güçlü MMP12(Matriks metalloproteinaz 12)ifade prognostik değerini yansıtır (p<>
Tablo 2 Çok değişkenli analiz: MMP12 ifadesi(Matriks metalloproteinaz 12)protein, 2–3 kat daha yüksek kanser nüksü riskini gösteren bağımsız bir prognostik faktördür (p 0'e eşit veya daha az.001; p 0,003'e eşit veya daha az)
kRCC'nin mezodermal orijinli böbreğin proksimal tübüllerinden kaynaklandığı genel olarak kabul edilmektedir. Böbrek gelişimi sırasında, blastemal hücreler, proksimal tübüler sistemin polarize hücrelerini oluşturmak için mezodermalden epitelyal geçişe (MET) girer. Yüksek derecede malign sarkomatöz kRCC'de, zıt biyolojik süreç, yani EMT meydana gelir, sadece tümör hücrelerinin polarize epitelyal karakterinin kaybıyla değil, aynı zamanda hücresel temasın kaybıyla da sonuçlanır [4]. Hücre dışı matristeki (ECM) değişiklikler de dahil olmak üzere tümör mikroçevresindeki (TME) eşzamanlı değişiklikler, invaziv büyüme ve metastazın yolunu açabilir [8]. ECM, fibriller ve fibriller olmayan proteinler, çözünür hücre dışı proteinler, sitokinler ve MMP12 gibi ECM'yi parçalayan enzimlerden oluşur.(Matriks metalloproteinaz 12). Metastaz sırasında tümör hücreleri, onları TME'den ayıran bazal membranı kırar, böylece TME'yi ve ardından kan damarlarını istila eder. Bu karmaşık süreçte, tümörle ilişkili fibroblastlar ve bağışıklık hücreleri, interlökinler, büyüme faktörleri ve matrisi parçalayan enzimler üreterek temel roller oynarlar [9]. Tümör hücreleri ayrıca büyüme faktörleri ve MMP12 gibi matrisi parçalayan enzimler üreterek kendi mikro ortamlarını değiştirebilirler. MMP'ler tümörlerin metastatik büyümesinde önemli bir rol oynadıkları için prognostik öneme sahip olabilirler [10]. MMP'lerin embriyonik gelişim, yara iyileşmesi ve doku yeniden şekillenmesi gibi normal fizyolojik süreçlerde yer aldığı ve kanser hücrelerinin istilacı büyümesini ve yayılmasını desteklediği bilinmektedir [11, 12]. MMP12 ekspresyonunun birkaç kanserin ilerlemesi ile ilişkili olduğu bulunmuştur [13-16]. Fiziksel engelleri ortadan kaldırmadaki rolüne ek olarak, MMP12, tümör büyümesi için gerekli olan yeni kan damarlarını oluşturmak üzere VEGF gibi proanjiyogenik faktörler üretebilir [8]. Tersine, MMP12'nin, güçlü anjiyogenez inhibitörü anjiyostatini oluşturmak için plazminojenin hidrolizi yoluyla bir anti-tümörijenik etkiye sahip olabileceği bulunmuştur [17-19]. Bu nedenle, MMP12, ilgili doku tipine bağlı olarak, tümörijenik ve anti-tümörijenik etkilere sahip olabilir.
Burada, MMP12'nin cRCC'de pro-tümorijenik bir faktör olarak hareket ettiğini gösteriyoruz. MMP12(matris metalloproteinaz 12)ekspresyon, postoperatif RCC relaps oluşumu ile önemli ölçüde ilişkilidir. MMP12 ekspresyonu, yüksek tümör progresyonu riski olan hastaların tanımlanması, ameliyat sonrası yakın izleme ve hedeflenen tedavinin mümkün olduğunca erken uygulanması için kullanılabilir. Son zamanlarda, yüksek MMP12 ekspresyonunun akciğer adenokarsinomunun ilerlemesi ile ilişkili olabileceği ve penfuridol tedavisinin MMP12 eksprese eden tümör hücrelerinin göçünü ve metastatik büyümesini sınırlayabileceği gösterilmiştir [20]. MMP12'yi öneriyoruz(Matriks metalloproteinaz 12)RCC'de penfuridol için terapötik bir hedef olarak da hizmet edebilir.
Yazar katkıları GK projeyi tasarladı ve denetledi ve TMA'yı inşa etti. BB, IHC boyamasını gerçekleştirdi ve GK yardımıyla sonuçları analiz etti. MY istatistiksel analiz yaptı. BB, PL ve DB ilk taslağı yazdı ve GK makaleyi inceledi. Tüm yazarlar, makalenin gönderilen versiyonunu okudu ve kabul etti.
Finansman Pécs Üniversitesi tarafından sağlanan açık erişim finansmanı. Bu çalışma, Macaristan Pecs Üniversitesi Tıp Fakültesi'nden (PTE-AOK-KA-2018/41) DB'ye verilen bir hibe ile desteklenmiştir.
Veri kullanılabilirliği Tam veri, makul talep üzerine ilgili yazardan sağlanacaktır.
Cistanche-böbrek hastalığı belirtileri
beyannameler
Kurumsal inceleme kurulu beyanı Bu çalışma için tüm doku örneklerinin toplanması ve kullanılması, Macaristan Üniversitesi Pecs Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır (No. 5343/2014).
Bilgilendirilmiş onam beyanı Bu çalışmaya katılan tüm hastalardan bilgilendirilmiş onam alınmıştır.
Çıkar Çatışması Yazarlar çıkar çatışması olmadığını beyan eder.
Açık Erişim Bu makale Creative Commons Attribution 4.0 Uluslararası Lisansı ile lisanslanmıştır ve orijinal yazara uygun şekilde atıfta bulunduğunuz sürece herhangi bir ortamda veya biçimde kullanım, paylaşım, uyarlama, dağıtım ve çoğaltmaya izin verir( s) ve kaynak, Creative Commons lisansına bir bağlantı sağlayın ve değişiklik yapılıp yapılmadığını belirtin. Bu makaledeki görseller veya diğer üçüncü şahıs materyalleri, materyalin kredi limitinde aksi belirtilmedikçe makalenin Creative Commons lisansına dahildir. Materyal, makalenin Creative Commons lisansına dahil değilse ve kullanım amacınız yasal düzenlemeler tarafından izin verilmiyorsa veya izin verilen kullanımı aşarsa, doğrudan telif hakkı sahibinden izin almanız gerekir. Bu lisansın bir kopyasını görüntülemek için http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ adresini ziyaret edin.
Referanslar
1. F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram, RL Siegel, LA Torre, A. Jemal, Global kanser istatistikleri 2018: 185 ülkede 36 kanser için dünya çapında GLOBOCAN insidans ve mortalite tahminleri. CA Kanser J. Clin. 68, 394–424 (2018)
2. V. Mollica, V. Di Nunno, L. Gatto, M. Santoni, M. Scarpelli, A. Cimadamore, A. Lopez-Beltran, L. Cheng, N. Battelli, R. Montironi, F. Massari, Resistance sistemik ajanlaraböbrek hücre karsinomuTümör tarafından benimsenen genomik stratejileri tahmin edin ve üstesinden gelin. Yengeçler 11, 830 (2019)
3. WH Chow, LM Dong, SS Devesa, Epidemiyoloji ve böbrek kanseri için risk faktörleri. Nat. Rev. Urol. 7, 245–257 (2010)
4. JL Conant, Z. Peng, MF Evans, S. Naud, K. Cooper, Sarkomatoidböbrek hücreli karsinomepitelyal-mezenkimal geçişin bir örneğidir. J. Clin. Patol. 64, 1088–1092 (2011)
5. K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Web, Matrix metalloproteinazlar: tümör mikro ortamının düzenleyicileri. Hücre 141, 52-67 (2010)
6. G. Kovacs, M. Akhtar, BJ Beckwith, P. Bugert, CS Cooper, B. Delahunt ve diğerleri, The Heidelberg sınıflandırmasıböbrekhücre tümörleri. J. Pathol. 183, 131–133 (1997)
7. JD Brierley, MK Gospodarowicz, C. Wittekind (ed.), The TNM Classification of Malign Tumours, 8. den. (Wiley Blackwell, Oxford, 2017)
8. M. Wang, J. Zhao, L. Zhang, F. Wei, Y. Lian, Y. Wu, Z. Gong, S. Zhang, J. Zhou, K. Cao ve diğerleri, Role of tümör microenvironment in tümör oluşumu. J. Yengeç 8, 761-773 (2017)
9. AD Theocharis, SS Skandalis, C. Gialeli, NK Karamanos, Hücre dışı matris yapısı. Reklam İlaç Teslimatı Rev. 97, 4-27 (2016)
10. G. Gonzalez-Avila, B. Sommer, AA García-Hernández, C. Ramos, Matrix metalloproteinazların tümör mikroçevresindeki rolü. Reklam Tecrübe. Med. Biol. 1245, 97–131 (2020)
11. J. Lyu, CK Joo, Wnt-7a matriks metalloproteinaz-12 ifadesini yukarı regüle eder ve yara iyileşmesi sırasında kornea epitel hücrelerinde hücre proliferasyonunu destekler. J. Biol. Kimya 280, 21653–21660 (2005)
12. LA Schuman-Moss, S. Jensen-Taubman, WG Stetler-Stevenson, Matrix metalloproteinases: tümör progresyonu ve metastazında değişen roller. Ben. J. Pathol. 181, 1895–1899 (2012)
13. E. Ella, Y. Harel, M. Abraham, H. Wald, O. Benny, A. Karsch Bluman ve diğerleri, Matrix metalloproteinaz 12, akciğerde tümör yayılmasını destekler. J. Thorac. Kardiyovasküler cerrah. 155, 2164–2175 (2018)
14. FZ Lv, JL Wang, Y. Wu, HF Chen, XY Shen, MMP12 Knockdown(Matriks metalloproteinaz 12)akciğer adenokarsinom hücrelerinin büyümesini ve istilasını engeller. Int. J. İmmünopatol. Farmakol. 28, 77-84 (2015)
15. F. Ren, R. Tang, X. Zhang, WM Madushi, D. Luo, Y. Dang, Z. Li, K. Wei, G. Chen, MMP aile üyelerinin aşırı ifadesi meme kanseri için prognostik bir biyobelirteç olarak işlev görür hastalar: Sistematik bir inceleme ve meta-analiz. PLoS ONE 10, e0135544 (2015)
16. R. Yang, Y. Xu, P. Li, X. Zhang, J. Wang, D. Gu, Y. Wang, JM Kim, HJ Kim, BS Koo ve diğerleri, Expression of matrix metalloproteinase{{1} } baş ve boyun skuamöz hücreli karsinomda metastazlı düğümlerden tümörün ekstrakapsüler yayılımı ile ilişkilidir. Avro. Kemer Kulak burun boğaz. 270, 1137–1142 (2012)
17. LA Cornelius, LC Nehring, E. Harding, M. Bolanowski, HG Velgus, DK Kobayashi, RA Pierce, SD Shapiro, Matrix metalloproteinazlar anjiyostatin üretir: Neovaskülarizasyon üzerindeki etkiler. J. İmmünol. 161, 6845–6852 (1998)
18. MS O'Reilly, L. Holmgren, Y. Shing, C. Chen, RA Rosenthal, M. Moses, WS Lane, Y. Cao, EH Sage, J. Folkman, Angiostatin: Supresyona aracılık eden yeni bir anjiyogenez inhibitörü Lewis akciğer karsinomunun metastazları. Hücre 79, 315-328 (1994)
19. MJ Gorrin Rivas, S. Arii, M. Furutani, M. Mizomoto, A. Mori, K. Hanaki, M. Maeda, H. Furuyama, Y. Kondo, M. Imamura, Fare makrofaj metalloelastaz geninin bir murine aktarımı melanom, anjiyogenezi durdurarak primer tümör büyümesini baskılar. Klinik. Kanser Araş. 6, 1647-1654 (2000)
20. WY Hung, WJ Lee, GZ Cheng, CH Tsai, YC Yang, TC Lai, JQ Chen, CL Chung, JH Chang, MH Chien, Blocking MMP12-penfuridolün başka bir amaçla kullanılmasıyla modüle edilmiş epitelyal-mezenkimal geçiş akciğer adenokarsinomunu kısıtlar uPA/uPAR/TGFb/AKT yolu yoluyla metastaz. Hücre. Onkol. 44, 1087–1103 (2021)
Yayıncının Notu Springer Nature, yayınlanan haritalarda ve kurumsal bağlantılarda yargı yetkisi iddiaları konusunda tarafsız kalır.
