Ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme temelinde iyi huylu prostatik hiperplazi ve erektil disfonksiyonun tedavisinde qizhi tongqiao kapsülünün mekanizması ⅱ

Şekil 2 "İlaç-Yenilendirme-Torget-Hasar" Ağ Diyagramı

2.4 PPI Ağ İnşaatı ve Çekirdek Hedef Analizi

Yönteme göre, PPI ağ diyagramı, Şekil 3'te gösterildiği gibi oluşturuldu. Top 10 gen hedefi, Şekil 4a'da gösterildiği gibi derece değerine göre tarandı; Ek olarak, 10 hub geni, Şekil 4B'de gösterildiği gibi Cytohubba eklentisi MCC tarafından hesaplandı. Kavşaktan sonra elde edilen çekirdek gen hedefleri şunlardır: Akt1, IL6, ESR1, STAT3, TNF, Jun, BCL2, CASP3.

3 QTC, BPH ve ED PPI ağı için aynı tedavi potansiyel hedeflerine sahip farklı hastalıkları tedavi eder

2.5 GO FONKSİYONU VE KEGG Yolu Zenginleştirme Analizi

Go Zenginleştirme Analizi, toplamı belirledi2,103biyolojik süreç (BP) terimleri, dahilHormonlara yanıt, hücre göçünün pozitif düzenlenmesi ve fosforilasyon süreçlerinin pozitif düzenlenmesi. Toplam106Hücresel bileşen (CC) terimleri,Reseptör kompleksleri, membran salları ve fokal adezyonlar. Üstelik,174Moleküler fonksiyon (MF) terimleri,Protein kinaz aktivitesi, transkripsiyon faktörü bağlanması ve protein homodimerizasyon aktivitesi. Zirveye20Her kategorideki terimler örnek olarak sunulur.Şekil 5.

Kegg zenginleştirme analizi tanımlandı193dahil olmak üzere sinyal yollarıKansere bağlı yollar, prostat kansere bağlı yollar, NF-kappa B sinyal yolu ve kalsiyum sinyal yolu, üstte20örnek olarak sunulan yollarŞekil 6.

2.6 Moleküler yerleştirme sonuçları

Bu çalışmada,quercetin, Moleküler yerleştirme analizi için QTC'de çoklu geleneksel Çin ilaçlarında bulunan yaygın bir aktif bileşik seçildi. Quercetin ve çekirdek hedef proteinler arasındaki bağlanma enerji değerleriTablo 3. DışındaAkt1 ve TNF, kalan proteinler için bağlanma enerji değerleri-5 'dan az, nispeten kararlı bir yerleştirme etkileşimini gösterir. Bağlayıcı enerji değerleri ile yerleştirme sonuçları-5 'dan azsunuldu3D görselleştirmelerÖrnek olarakŞekil 7.

5 Go Fonksiyonel Zenginleştirme Analizi BP, CC, MF Üç-One Grafik

3 Tartışma

İkisi birdeniyi huylu prostat hiperplazisi (BPH)Veerektil disfonksiyon (ED)orta yaşlı ve yaşlı erkeklerin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyen yaygın ürolojik durumlardır. BPH'nin neden olduğu daha düşük idrar yolu semptomları (LUT'lar) günlük yaşamı önemli ölçüde etkileyebilirken, ED ED'si hem fiziksel hem de zihinsel sağlığa daha da zarar verir. Çalışmalar, çeşitli patofizyolojik süreçlerinAzaltılmış CGMP sinyallemesi, RHOA/Rock sinyal yolunun aktivasyonu, artan sempatik sinir sistemi aktivitesi ve ateroskleroz, BPH ve ED'nin birlikte ortaya çıkmasına katkıda bulun[19].

Batı tıbbında, BPH ve ED komorbiditesi için tedaviler öncelikle içerirTek başına veya -reseptör blokerleri (tamsulosin gibi) ile kombinasyon halinde fosfodiesteraz tip 5 inhibitörlerinin (sildenafil ve tadalafil gibi) kullanımı [20-21]. Bununla birlikte, bu tedaviler genellikle tek bir sinyal yolunu veya moleküler hedefi hedeflerken, bu hastalıkların gelişimi içerirÇoklu mekanizmalar, çoklu hedefler ve karmaşık sinyal yolları. Sonuç olarak, modern tıbbi tedavilerin belirli sınırlamaları vardır.

Geleneksel Çin Tıbbı (TCM), terapötik etkiler uyguladığı için benzersiz avantajlar sunar.Çok hedefli ve çok yollu mekanizmalar. Klinik gözlemler ve doğrulamalar, TCM yaklaşımının"Qi'yi tonlamak ve kan dolaşımını teşvik etmek, böbreği beslemek ve meridyenleri engellemek"başarabilir"Farklı hastalıkların aynı yöntemle tedavisi"BPH ve ED komorbiditesi olan bazı hastalar için. Çalışmalar bildirdi[22-23]"Qi-tonlayıcı ve kan aktive edici" olarak sınıflandırılan TCM bitkileri, pro-apoptotik ve anti-apoptotik proteinlerin ekspresyonunu düzenleyebilir, böylece apoptozu teşvik edebilir ve BPH'yi inhibe edebilir. Ek olarak, bu bitkiler,TFF/WNT sinyal yoluve ifadesini aşağı regüle etmekTff2, wnt4 ve wnt6.

Araştırma ekibimiz daha önce bunu önermişti"Harmonize Qi ve Kan"normal erektil fonksiyon için gereklidir, ancak"Sıkıntılaşmamış Qi ve Kan"ED'nin önemli bir patolojik mekanizmasıdır. Sonuç olarak,Qi'yi tonlamak ve kan dolaşımını teşvik etmekED tedavisi için temel bir stratejidir[24]. Klinik çalışmalar, TCM bitkilerinin birleştirilmesinintadalafilHafif ila orta derecede Ed'in tedavisi için etkili bir şekildeGerekli tadalafil dozajını azaltın, olumsuz etki insidansını düşürün ve uzun süreli terapötik etkinliği arttırın [25].

Şu anda araştırma ekibimizKlinik ve deneysel olarakbunu gösterdiQtcönemli ölçüde gelişebilirBPH hastalarında uluslararası prostat semptom skoru (IPSS), yaşam kalitesi (QOL) skoru ve maksimum idrar akış hızı (Qmax) [12]. Ayrıca, QTC önemli ölçüde inhibe ederSıçanlarda ekzojen testosteron kaynaklı prostat hiperplazisi, prostat histopatolojik değişiklikleri iyileştirir ve prostat epitel kalınlaşmasını bastırır. Temel mekanizmalar,BCL -2, PCNA, HIF -1 ve VEGF protein ekspresyonuve birBAX/BCL -2 oranındaki artış [26].

Özetle, teorik, klinik ve deneysel kanıtlarQTC, hem BPH'yi hem de Ed'i aynı anda tedavi etme potansiyeline sahiptir.. Bu çalışmada çalıştıkAğ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme yöntemleriÖnceden keşfetmek içinMaddi temel ve potansiyel mekanizmalarile ilgiliQTC'nin "Farklı Hastalıklar İçin Bir Terapi" BPH ve ED üzerindeki etkisibilimsel gerekçesinin bir kısmını ortaya çıkarmayı amaçlamak.

Belirli seçim kriterlerini uygulayarak belirledikBPH ve ED tedavisi için QTC'deki çekirdek aktif bileşikler, içermekCrocin, Lycium alkol, 3, 9- di-o-o-metil-nissolin, quercetin ve kaempferol, arasındaquercetinçoklu TCM otlarında yaygın bir bileşendir.Fu ve ark. [27]bunu buldumquercetinolabilmekoksidatif stresi baskılayarak ve NRF2 sinyal yolunu aktive ederek BPH'yi inhibe edin. Ayrıca,Olabiyi ve ark. [28]ne mekanizmayı araştırdıQuercetin, ED model sıçanlarında erektil fonksiyonu geliştirirVe bunu buldumQuercetin, nitrik oksit (no) seviyelerini artırarak erektil fonksiyonu arttırır.

Git ve Kegg zenginleştirme analizleriAktif bileşikler ve hastalıklar arasındaki örtüşen hedeflerbunu ortaya çıkardıQTC'nin BPH ve ED için terapötik mekanizmaları, karmaşık bir düzenleyici işlemi gösteren çoklu biyolojik süreçleri (BP) ve sinyal yollarını içerir.

(1) NF-κB sinyal yolu (yol 16)

NF-κB birPleiotropik transkripsiyon faktörüenflamatuar sitokinlerle ilişkili promotörlerin transkripsiyonel aktivitesini düzenler.Ko ve ark. [29]NF-κB aktivasyonunun,BPHaktif NF-κB sergileyen hastalar, aktivasyonu olmayanlara göre önemli ölçüde daha büyük prostat stromal hacimler gösteriyor. Benzer şekilde,Li ve ark. [30]bunu keşfettiPseudomonas aeruginosa lipopolisakkarit (LPS)NF-κB yolunu etkinleştirebilir veEnflamasyon, proliferasyon ve epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT)prostat hücrelerinin apoptozunu inhibe ederken, böyleceBPH ilerlemesi.

Ayrıca,Akintunde ve ark. [31]çalıştırılmışMantis yumurta özüiltihaplıED Sıçan ModeliVe bunu buldumAşağı regüle NF-κB, gelişmiş endotel fonksiyonu ve restore edilmiş erektil fonksiyon. Sun ve ark. [32]Tedavi edilen diyabetikED Sıçanlarıilepaeonolgelişebileceğini göstermekEDengelleyerekHMGB1/RAGE/NF-κB yoluve düzenleyenİnflamasyon, endotel disfonksiyonu, fibroz ve apoptoz. Bu bulgular,NF-κB sinyal yolu hem BPH hem de ED'nin patogenezinde önemli bir rol oynar.

Quercetin,QTC'de çekirdek aktif bileşikler, birçok geleneksel Çin ilaçında yaygın olarak bulunur. Çalışmalar bunu göstermiştirQuercetin, akciğer epitel hücrelerinde NOX2/ROS/NF-κB yolunu düzenleyebilirBöyleceLPS kaynaklı oksidatif stres ve inflamatuar yanıtların inhibe edilmesi [33]. Etkileri hakkında önceki çalışmalar göz önüne alındığındaBPH ve ED'de Quercetin, bunu varsayıyoruzNF-κB sinyali, QTC'nin terapötik mekanizmasında önemli bir rol oynarBu koşullar için.

(2) Diyabetle ilişkili yollar (yollar 2, 13 ve 20)

Analizde tanımlanan çoklu sinyal yolları ile ilgilidir.diyabet, vurgulamakBPH ve ED patogenezinde diyabetle ilişkili yolların önemi. Diabetes Mellitus (DM)birhiperglisemi ile karakterize metabolik bozuklukve yaşlanma ve uzun süreli hastalık süresi ile birBir dizi komplikasyon.

ED, diyabetin en yaygın komplikasyonlarından biridirileDiyabetik hastalarda küresel% 65.8 prevalansı, önemli ölçüde etkiliyorfiziksel ve zihinsel refah [34]. PatogeneziDiyabetik Edkarmaşık, dahilOksidatif stres, ateroskleroz, apoptoz, korpus kavernosum fibrozu ve psikolojik faktörler [35].

A meta-analizbunu buldumDiyabetli BPH hastalarında önemli ölçüde daha yüksek uluslararası prostat semptom skoru (IPS) değerleri ve prostat hacimleridiyabetsiz olanlarla karşılaştırıldığında,Diyabet BPH'nin neden olduğu lutları daha da kötüleştirebilir [36]. Ayrıca,Wei ve ark. [37]bunu buldumYüksek glikoz seviyeleri, piruvat dehidrojenaz kinaz 4 (PDK4) ekspresyonunu aşağı regüle ederek BPH'yi teşvik eder. Arasındaki yakın ilişkiBPH, ED ve DiyabetBu koşulların gelişiminin diyabetin kendisi ve ilişkili komplikasyonları ile bağlantılı olabileceğini düşündürmektedir.

Dhanya ve ark. [38]bunu buldumQuercetin, diyabetle ilgili çoklu hedeflere etki edebilir, anahtar sinyal yollarını düzenleyebilir ve tip 2 diyabetin semptomlarını ve komplikasyonlarını iyileştirebilir. Öyleyse,QTC ve aktif bileşikleri, BPH ve ED üzerindeki terapötik etkilerini diyabetle ilişkili yollarla uygulayabilir., kavramını desteklemek"Farklı hastalıklar için bir terapi."

(3) CA²⁺ Sinyal Yolu (Yol 5)

.CA²⁺ sinyal yolubirsistemik sinyal iletiminin kritik bileşeni [39]. SüreçleriPenil ereksiyon ve detumenesayrıca düzenlenirCA²⁺ sinyal yolları. Sırasındacinsel uyarıcı, Corpus kavernosum salınındaki nöronlar ve vasküler endotel hücreleri nitrik oksit (no), hangi etkinleştirirdüz kas hücrelerinde guanilat siklaz, dönüştürmeGuanozin trifosfat (GTP) siklik guanozin monofosfata (CGMP) içine. CGMP daha sonra etkinleştirirProtein kinaz G (PKG), hücre içi CA²⁺ seviyelerini azaltma,Corpus kavernosumda pürüzsüz kasın gevşemesi, artırılmışkan akışı, Vemontaj. Tersine,Fosfodiesteraz tip 5 (PDE5) CGMP'yi aktif olmayan GMP'ye bozar, artanHücre içi CA²⁺ seviyelerinedenpürüzsüz kas kasılmasıve peniltespit [40].

Wu ve ark. [41]çalıştıBPH patofizyolojisiVe bunu buldumHücre içi CA²⁺ regülasyonu BPH ilerlemesinde rol oynar. Bu bulgular,CA²⁺ sinyal yolu hem BPH hem de ED'de hayati bir rol oynar.

Şu anda hiçbir çalışma bunu bildirmediQTC veya aktif bileşikleri, CA²⁺ sinyal yolunu modüle ederek terapötik etkiler gösterir, ancak bu daha fazla soruşturma gerektirir.

Ek Analizler: QTC'nin "Farklı Hastalıklar İçin Bir Terapi" yaklaşımında HIF -1

TemelliPPI Ağ Analizi ve Çekirdek Hedef Tanımlamabunu buldukHipokside indüklenebilir faktör 1- alfa (HIF -1), QTC'nin BPH ve ED üzerindeki terapötik etkilerinde önemli bir rol oynayabilir.

Çalışmalar bunu göstermiştirHipoksi hif -1, indükleyiciİnsan prostat stromal hücrelerinde büyüme faktörü sekresyonu, tetiklerprostat büyümesive katkıda bulunurBPH Geliştirme [42]. QTC'nin BPH sıçan prostat dokularında HIF -1 ekspresyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir.BöyleceProstatik hiperplaziyi baskılamak, histopatolojik değişikliklerin iyileştirilmesi ve epitel kalınlaşmasını önlemek [26].

Hipoksi ve HIF sinyali de ED patogenezinde önemli bir rol oynar. Araştırma ekibimiz araştırdıED farelerinde corpus kavernosum pürüzsüz kas fenotip dönüşümüVe bunu buldumCorpus kavernosum düz kas hücrelerini 24 saat boyunca hipoksiye maruz bırakmak HIF -1 ekspresyonunu önemli ölçüde arttırdı [43].

Ancak,Ağ farmakolojisi analizleri öngörücü ve karmaşık sonuçlar sağlar, sadece birreferans. Daha ötedeneysel doğrulamakesin mekanizmaları açıklamak için gereklidirQTC, BPH ve ED üzerindeki "farklı hastalıklar için bir terapi" etkilerini uyguluyor.

Ayrıca, bu çalışma kullanıldımoleküler yerleştirme teknolojisibağlama yeteneğini doğrulamak içinquercetin, QTC'nin aktif bileşiklerinden biri, anahtar hedef proteinleri. Yerleştirme sonuçlarıQuercetin, AKT1 ve TNF hariç çoğu hedef protein ile iyi bağlanma afinitesi sergiledi. Fakat,Akt1 ve TNF, diğer aktif bileşiklerle hala iyi etkileşime girebilir. Bu nedenle,BPH ve ED'de Quercetin'in farmakolojik mekanizmaları ve terapötik potansiyeli daha fazla araştırma ve değerlendirme gerektirir.

Sonuç ve çalışma sınırlamaları

Özet olarak, bu çalışma kullanıldıAğ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme teknikleriileQTC'nin BPH ve ED üzerindeki "farklı hastalıklar için bir terapi" etkilerini uyguladığı mekanizmaları tahmin edin. Sonuçlar vurgulamakQTC'nin mekanizmalarının karmaşıklığı ve çeşitliliği, terapötik etkilerinin içerdiğini gösterirBirden çok hedef ve çoklu yol.

Ancak, bulgular sağlarkendeğerli içgörüler, çalışma kesinsınırlamalar:

Sonuç analizinde potansiyel önyargı- Ağ farmakoloji sonuçlarının yorumlanması araştırmacınınakademik arka plan,Olası önyargılarVeri analizinde.

Eski veritabanı bilgileri- Bu çalışmadaki verilerden alındığındanÇevrimiçi veritabanları, oradamodası geçmiş bilgi riskiGecikmeli veritabanı güncellemeleri nedeniyle.

Bu nedenle,Ağ farmakolojisi ve moleküler yerleştirme yararlı tahminler sağlar, daha öteÇok disiplinli analizlerVedeneysel doğrulamakapsamlı bir şekilde açıklamak için gerekliQTC'nin BPH ve ED üzerindeki terapötik etkilerinin altında yatan mekanizmalar.