Kolorektal Kanserde Adjuvan Kemoterapinin Sebep Olduğu Miyelosupresyonun Önlenmesinde ve Tedavisinde Böbrek ve Dalak Tonifikasyon Yönteminin Etkinliği ve Mekanizması Ⅳ

II. Bağırsak florası ile kolorektal kanserin ortaya çıkışı ve gelişimi arasındaki ilişkiye dair araştırma ilerlemesi

bağırsakbuinsan florasının ana yaşam alanı1,000'den fazla mikroorganizma türüne ev sahipliği yapar, bu da somatik hücre sayısının 10 katından fazladır [1]. Her bireyin bağırsağında en az 160 ana bakteri türü bulunur [2]. Bunların arasında büyük çoğunluk, konağın besin emilimine, metabolizmasına, bağışıklığına ve diğer fizyolojik fonksiyonlarına katılan Firmicutes ve Bacteroidetes'tir [3.4]. Fizyolojik koşullar altında, çeşitli mikroorganizmalar simbiyotik veya antagonistik ilişkiler yoluyla dinamik bir mikroekolojik denge sistemi oluştururlar ve bağırsak florasındaki dengesizlik, çeşitli hastalıkların ortaya çıkmasına neden olabilir ve/veya hastalıkların gelişimini teşvik edebilir.

İÇİN YENİ BİTKİBÖBREĞİN ISITILMASI VE DALAĞIN GÜÇLENDİRİLMESİ 

1 Bağırsak florası ve kanser öncesi lezyonlar

1974 yılında Morson [6] "adenom-kanser" gelişim dizisini önermiş ve adenom boyutunun, patolojik morfolojisinin ve hücre atipi derecesinin karsinogenezi etkileyen önemli faktörler olduğuna dikkat çekmiştir. Günümüzde adenom en tanınmış ve önemli kanser öncesi lezyon haline gelmiştir. Çalışmalar kolorektal adenomalı hastalarda bağırsak florası dengesizliğinin görülme sıklığının önemli ölçüde arttığını bulmuştur: Shen ve ark. [7], adenom hastalarının normal rektal mukozal biyopsi dokusunu ve mukozal biyopsi dokusunu incelemek için parmak izi alma ve klonlama dizileme yöntemlerini kullandılar ve ikisi arasında bağlı floranın bileşiminde önemli farklılıklar olduğunu buldular: adenom hastalarında Proteobakterilerin bolluğu arttı, Bacteroidetes'in bolluğu azalırken. Sanapareddy ve ark. [8] normal insanların ve kolorektal adenom hastalarının mukozal biyopsi dokularına yapışık bakterileri inceledi. Sonuçlar, gözlem grubunda TM7 bakterileri, siyanobakteriler ve Verrucomicrobia'nın göreceli bolluğunun arttığını gösterdi; Aquabacterium, Helicobacter pylori ve Lactococcus dahil 30 cins bakterinin göreceli bolluğu artarken Streptococcus'un bolluğu azaldı; bu sonuç qPCR yöntemiyle de doğrulandı. Ek olarak, dışkı örnekleri üzerinde yapılan bir 16S rRNA dizileme çalışması[9] başlangıçta Afrika kökenli Amerikalılarda, bağırsak polipi olan hastaların ve sağlıklı kontrollerin dışkısındaki baskın bakteri florasının Firmicutes ve Bacteroidetes olduğunu, ardından Proteobakterilerin geldiğini, ancak nispeten bol miktarda Sağlıklı kontrollerdeki Bacteroidetes, polip hastalarına göre daha yüksekti ve Firmicutes'in göreceli bolluğu, polip hastalarına göre daha düşüktü.

Ek olarak, spesifik bakterilerdeki değişiklikler ile kolorektal adenomların oluşumu ve gelişimi arasındaki korelasyon da incelenmiştir: Çin ana karasında[10] ve Tayvan'da[11 yürütülen retrospektif çalışmalar, Helicobacter pylori'nin kolorektal adenomların yüksek risk faktörlerinden biri olduğunu ortaya koymuştur. adenomlar; bu sonuç daha sonraki bir meta-analizde doğrulandı[12].

Prekanseröz lezyon aşamasında hem bağırsak mukozal biyopsi dokusuna tutunan bakterilerin hem de dışkı örneklerinin florasının normal kontrol grubundan farklı olduğu görülmektedir. Kolorektal rektumun kanser öncesi lezyonlarında floradaki değişiklikler zaten meydana gelmiştir.

2 Bağırsak florası ve kolorektal kanser

Adenom oluşumundan sonra kansere dönüşmesi yaklaşık 10-15 yıl alır[13]; ve adenom döneminde bağırsak florasında meydana gelen değişiklikler, kanser oluşumundan sonra da hala mevcuttur[114] ve sonunda kolorektal kansere özgü bağırsak florası özelliklerini gösteren yeni değişiklikler meydana gelebilir.

2.1 Bağırsak florasının yapısındaki değişiklikler

Zhang ve diğerleri. [15] oral antibiyotikler ile kolorektal kanser riski arasındaki ilişkiyi incelemek için eşleştirilmiş bir vaka kontrol çalışması kullandılar. Sonuçlar, antibiyotik kullanımının kolon kanseri riskini artırabileceğini ve bu riskin, anti-anaerobik antibiyotik kullanımından sonra ve proksimal kolonda en yüksek düzeye çıktığını gösterdi; Oral antibiyotikler rektum kanseri riskiyle negatif ilişkilidir. Bu etkinin heterojenliği bağırsak florasının yapısının kolorektal kanserle yakından ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Zhao Xiaofeng ve ark. [16] 13 kolorektal kanser hastasından ve 8 sağlıklı kontrolden alınan dışkı örnekleri üzerinde 16s rRNA gen dizilimi gerçekleştirdi. Sonuçlar kolorektal kanser hastalarında bağırsak florasının çeşitliliğinin azaldığını ve toplumun karmaşıklığının azaldığını gösterdi. Filum düzeyinde, kolon kanseri hastaları, Firmicutes, Bacteroidetes ve Proteobakterilerin baskın flora olduğu sağlıklı kontrollere benzerdi, ancak Bacteroidetes bolluğu artarken Firmicutes ve Proteobakterilerin bolluğu nispeten azaldı ve değişimin büyüklüğü farklıydı. farklı birincil sitelerde. Huang Yu[14] kolorektal kanser hastalarının, bağırsak polip hastalarının ve normal insanların dışkı örneklerini incelemek için 16srDNA gen tespit yöntemini kullandı. Alfa çeşitlilik analizi sonuçları kolorektal kanser grubu ve polip grubunun Chaol indeksinin normal gruba göre daha düşük olduğunu ancak farkın anlamlı olmadığını gösterdi; Shannon endeksinde ise üç örnek grubu arasında anlamlı bir fark yoktu. Filum düzeyinde, kolorektal kanser hastalarının bağırsak cinsindeki Clostridium bolluğu normal gruba göre anlamlı derecede yüksekti, Bacteroidetes ve Proteobakteriler ise değişmedi. Wang Tingting17 kolorektal kanser hastalarının ve sağlıklı gönüllülerin bağırsak florası özelliklerini inceledi ve dışkı örnekleri üzerinde 16s rRNA gen dizilimi gerçekleştirdi. Sonuçlar, her iki örnek grubunda da en yüksek Firmicutes ve Bacteroidetes bolluğunun baskın flora olduğunu, ardından Proteobakteriler ve Actinobakterilerin geldiğini gösterdi; Sağlıklı gönüllülerin bağırsaklarında Bacteroidetes bolluğu daha yüksekken, kolorektal kanser hastalarının bağırsaklarında Proteobakterilerin bolluğu daha yüksekti; çeşitlilik indeksi sonuçları, iki örnek arasında flora çeşitliliği açısından önemli bir fark olmadığını gösterdi.

Bağırsak florasının yapısındaki çeşitlilik indeksinin azalması, baskın flora oranındaki değişiklikler, faydalı floranın azalması, zararlı floranın artması gibi değişikliklerin ortaya çıkması ve gelişmesiyle ilişkili olduğu görülmektedir. kolorektal kanserden.

2.1 Belirli floradaki değişiklikler

Fusobacterium nucleatum (Fn): Fn, insan ağız boşluğunda yaşayan komensal bir bakteridir ve aynı zamanda fırsatçı bir patojendir. Kolorektal kanserin oluşumu ve gelişimi ile ilişkilidir [18]. Büyük bir kohort çalışması [19] dışkı örneklerinin florasını saptamak için metagenomik kullanmıştır. Sonuçlar, Fn'nin göreceli bolluğunun intramukozal tümörlerden ilerlemiş hastalıklara doğru kademeli olarak arttığını gösterdi. Castellarin MI²01, tümör örneklerini incelemek için qPCR'yi kullandı ve bağırsak mukozasındaki göreceli Fn bolluğunun, normal bağırsak mukozasındakinden önemli ölçüde daha yüksek olduğunu buldu; aynı zamanda Fn, lenf nodu metastazı ile pozitif korelasyon gösterdi. Gethings-Behncke C ve ark. [21] kolorektal kanser hastalarında Fn'nin değişen özelliklerini kapsamlı bir şekilde değerlendirmek için 45 çalışmanın meta-analizini gerçekleştirdi. Sonuçlar, sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırıldığında, kolorektal kanser hastalarının tümör biyopsi dokularında ve dışkılarında Fn'nin göreceli bolluğunun önemli ölçüde arttığını, bunun da kolorektal kanserin kötü prognozu ile ilişkili olduğunu gösterdi. Liang ve diğerleri. [22] Asya popülasyonlarında kolorektal kanser tanısı için aday belirteçleri araştırdı ve deneklerin dışkı florasını analiz etmek için metagenomik tespit teknolojisini kullandı. Sonuçlar, üç grup insandaki Fn bolluğunun kademeli olarak normalden adenoma ve kolorektal kansere doğru arttığını gösterdi. Fn'nin kolorektal kanser teşhisinde duyarlılığı %77,8'e bile ulaşabilir ve bu da iyi bir teşhis değeri gösterir. Chen ve diğerleri. [23] hayvan deneyleri yoluyla Fn enfeksiyonunun in vitro kolorektal kanser hücrelerinin göçünü ve in vivo akciğer metastazını teşvik edebildiğini kanıtladı; daha ileri çalışmalar, Fn'nin, NF-kB yolunu aktive ederek ve KRT{12}}AS/KRT7'yi düzenleyerek kolorektal kanser hücrelerinin in vitro göçünü ve in vivo metastazı destekleyebileceğini buldu. Chen ve diğerleri. [24], metastatik olmayan ve metastatik kolorektal kanserli hastaların tümör dokularında ve bitişik normal doku mukozasında Fn enfeksiyonunu incelemek için yüksek verimli sekanslama ve gerçek zamanlı PCR kullandılar. Sonuçlar, kolorektal kanserli hastaların tümör dokularındaki Fn bolluğunun, komşu normal dokulara göre önemli ölçüde daha yüksek olduğunu ve metastatik kolorektal kanserli hastaların tümör dokularındaki Fn bolluğunun, metastatik olmayan hastalara göre daha yüksek olduğunu gösterdi. kolorektal kanser. Aynı zamanda, Fn enfeksiyonu metastaz ile yakından ilişkiliydi: Fn, kolorektal kanser hücrelerinde CARD3, LC3-II ve Beclin1 ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyerek ve E-cadherin ve P62 ekspresyonunu aşağı doğru düzenleyerek tümör metastazını etkiledi. Fn ayrıca FadA adhesin'in[25] aracılık ettiği E-kadherin/-katenin yolunu aktive ederek, Toll benzeri reseptör 4'ün MYD88'e sinyal transdüksiyonunu aktive ederek NF-kB'nin aktivasyonuna yol açarak kolorektal kanserin oluşumunu ve gelişimini destekleyebilir. ve miR21[26], Wnt/-katenin düzenleyici anneksin A1[27] ekspresyonunun artması, tümöre sızan bağışıklık hücrelerini bir proinflamatuar mikro ortam[28] oluşturmak için görevlendirmesi vb. Aynı zamanda Fn, 5-Otofajiyi düzenleyerek, kemoterapi direncini teşvik ederek[29] ve konağın BIRC3 gen ekspresyonunu azaltarak[30] Fu direnci sağlar; bu da sonuçta kötü prognozla ilişkilendirilir.

Escherichia coli (E.coli): E.coli insan bağırsağında bulunan komensal bir bakteridir. Bazı patojenik suşlar kronik inflamasyona neden olabilir, belirli toksinler üretebilir ve dolayısıyla kolorektal kanserin ortaya çıkmasına ve gelişmesine katkıda bulunabilir. Bonnet³1] ve diğer çalışmalar normal dokularla karşılaştırıldığında tümör dokularında mukozayla ilişkili/içselleştirilmiş E.coli'nin anlamlı düzeyde arttığını buldu; aynı zamanda mukozada E.coli kolonizasyonu kolon kanserinin kötü prognozu ile ilişkilendirilmiştir. Şu anda Escherichia coli'nin A, B1, B2 ve D olmak üzere en az dört alt tipinin olduğu bilinmektedir; bunların arasında B2 ve D alt tipleri esas olarak patojeniktir [32-34]. Kolorektal kanser hastalarının biyopsi dokularından mikroorganizmalar kültürlendi ve izole edildi ve tanımlama sonuçları, kolorektal kanser hastalarında D alt tipi E.coli'nin kontrol grubuna göre anlamlı derecede yüksek olduğunu gösterdi [35]. Raisch ve ark. [36] kolon kanserli hastalar ile divertikülozlu hastalardan alınan biyopsilerdeki mukozal ilişkili E. coli bolluğunu karşılaştırmışlardır. Sikloregulin-pozitif E. coli'nin %86'si B2 alt tipine aitti ve genotoksik madde kolibaktin ve/veya sitotoksik nekrotizasyon faktörünü (CNF) kodlayabilen en çok barındırılan poliketid sentaz (pks) adasına aitti; in vitro deneyler ve hayvan deneyleri, E.coli'deki B2 suşunun inflamasyonu şiddetlendirebildiğini ve tümörleri teşvik edebildiğini kanıtlamıştır. Başka bir çalışma [37] kolibaktin üreten E. coli (CoPEC) tarafından kolonize edilen kolorektal kanserli hastalarda tümöre infiltre eden lenfositlerin azaldığını buldu. Hayvan deneyleri ayrıca CoPEC enfeksiyonunun, T hücrelerinin anti-tümör tepkisini bozduğunu ve tümör mikro ortamını etkilediğini, dolayısıyla tümör oluşumunu teşvik ettiğini doğruladı. Zhang ve arkadaşları[381] patojenik Escherichia coli tarafından sentezlenen CNF1'in hücre döngüsünü ve apoptoz programını etkileyebileceğini bulmuşlardır, bu da CNF1'in onkogenik potansiyele sahip olduğunu düşündürmektedir. Ek olarak, bazı çalışmalar [39] mikrosatellit instabilitesi (MSI) olan kolorektal kanser hastalarında E.coli kolonizasyon oranının arttığını; ve in vitro deneyler aynı zamanda uyumsuzluk onarımı proteini eksikliği (mismatch onarımı (dMMR) hücrelerinin eksikliği) olan hastalarda E.coli'nin enfeksiyona ve içselleştirmeye daha duyarlı olduğunu kanıtladı; bu da E.coli'nin kolorektal kanser fenotipi ile ilişkili olduğunu ortaya koydu.

Bacteroides fragilis (B. fragilis): Escherichia coli'ye benzer şekilde Bacteroides fragilis de normal insan ve hayvanların kolonunda bulunan ortak bir bakteridir. Suşlar, bakterioid fragilis toksini (BFT) genini içerip içermediklerine bağlı olarak ETBF ve NBFT olmak üzere iki alt tipe ayrılır [40]. NTBF esas olarak konakçı sağlığında koruyucu rol oynayan komensal suşlardır [41,42]. ETBF, ishal [43-45] ve kolorektal kanser gibi birçok hastalık için bir risk faktörüdür. 2006 yılında Toprak NU ve ark. [46] ilk kez dışkı örneklerinin PCR ile saptanması yoluyla kolorektal kanserli hastalarda ETBF'nin anlamlı düzeyde yükseldiğini gösterdi; sonraki klinik araştırmalar [47-50] ve hayvan deneyleri I⁵1] bu sonucu doğruladı. doğrulandı ve tamamlandı. Kolorektal kanserli hastaların tümör mukozal dokusundan izole edilen bakteriler üzerinde BFT gen testi yapıldı [52]. Sonuçlar, BFT geninin özellikle ilerlemiş hastalarda kolorektal kanserle önemli ölçüde ilişkili olduğunu gösterdi; bu da BFT geninin hastalığın ilerlemesi için bir risk faktörü olduğunu öne sürdü. Meta-analiz [53] aynı zamanda B. fragilis ile kötü prognoz arasındaki korelasyonu da doğrulamıştır. ETBF'nin gelecekte ilerlemiş kolorektal kanserin taranmasında bir biyobelirteç haline gelmesi beklenmektedir [54]. ETBF'nin kolorektal kanserin oluşumunu ve gelişimini teşvik ettiği mekanizma nispeten karmaşıktır. ETBF, Ras homologlarını aktive edebilir ve Bacteroides fragilis ile ilişkili uzun kodlamayan RNA 1 (BFAL1) yoluyla tümör büyümesini destekleyebilir [55]; BFT bağırsak mukozal epitel hücrelerinin büyümesine aracılık eder. Enflamatuar kaskad reaksiyonlar ve kanseri teşvik eden sinyaller, distal kolon hücrelerinde NF-kB sinyal yolunun aktivasyonuna yol açar ve tümörleri indükler [56]; ETBF'nin neden olduğu kolorektal kanser aynı zamanda IL-17 [57] ile de ilişkilidir ve IL-17, mononükleer miyeloid baskılayıcı hücrelerin (MO-MDSC'ler) oluşumunu tetikleyebilir ve MO-MDSC'ler önemli derecede kansere neden olur. teşvik edici etkiler [58]; düzenleyici T hücreleri IL-17 üretimini yukarı doğru düzenleyebilir,

İnterferon gama üretimini azaltın ve kanserin immün teşvikinin erken aşamalarında destekleyici bir rol oynayın [59]. Ek olarak, bazı çalışmalar [601] Bacteroides fragilis'in PSA'sının Toll benzeri reseptör 2 sinyallemesi yoluyla kolorektal kanserde koruyucu bir rol oynayabileceğini bulmuştur.

2.3 Bağırsak florasının metabolitleri

Gıdadaki diyet lifinin parçalanması ve fermente edilmesi sürecinde bağırsak florası, amino asitler, enzimler, vitaminler, organik asitler vb. dahil olmak üzere çeşitli metabolitler (metabolitler) üretebilir. Bu metabolitler bakterilerin hayatta kalması için gereklidir ve aynı zamanda önemlidir. vücut için. Önemli bir besin ve enerji kaynağıdır [61]. Aynı zamanda bu metabolitler, bağırsak epitel hücreleriyle etkileşime girerek ve bağışıklık tepkilerini düzenleyerek vücudun çeşitli fizyolojik ve patolojik süreçlerine katılmaktadır.

(1) Kısa zincirli yağ asitleri

Kısa zincirli yağ asitleri (SCFA), kolondaki diyet lifini parçalayan bakteriler tarafından üretilir ve esas olarak formik asit, asetik asit, propiyonik asit, valerik asit ve bütirik asit içerir. Çalışmalar, kısa zincirli yağ asitlerinin bağırsak homeostazisinin düzenlenmesine ve bağırsak kanserinin oluşumuna birden fazla yol yoluyla katılabileceğini bulmuştur [63].

SCFA, efektör T hücrelerinin oluşumunu teşvik edebilir, bağırsak bariyer fonksiyonunu ve vücudun doğal bağışıklığını geliştirebilir [64], kolon epitel hücrelerinin apoptozunu azaltabilir ve p21'i aktive ederek kolon kanseri hücrelerinin apoptozunu teşvik edebilir [65]; SCFA'nın azaltılması,

Bu, bağırsak florası dengesizliği ve doku hasarının kolorektal kanser riskinin artmasıyla ilişkili olduğu anlamına gelir [66; hayvan deneyleri, SCFA reseptörü kaybının (serbest yağ asidi reseptörü 2, FFAR2), bağırsak bariyerinin bütünlüğünü azaltabileceğini, CD8 + T hücresi tükenmesini teşvik edebileceğini vb., böylece bağırsak kanserinin oluşumunu teşvik edebileceğini bulmuştur [ 67].

Bütirik asit, integrin (2)(1)'in ekspresyonunu ve aktivitesini azaltabilir, hücre matriks yapışmasını etkileyebilir ve kolorektal kanser hücrelerinin apoptozunu indükleyebilir [68]; veya G proteinine bağlı reseptörü (GPR109A) aktive ederek, NF-kB ve Akt sinyal yollarını inhibe eder, bağırsak epitel bariyer fonksiyon bozukluğunu ve inflamatuar yanıtı iyileştirir [69], histon deasetilazı (HDAC) inhibe eder, histon asetilasyonunu teşvik eder ve böylece ekspresyonu düzenler. çeşitli tümör baskılayıcılar. transkripsiyonel aktivite ve immün düzenleyici genler, böylece kolorektal kanser riskini azaltır [64,70]; HDAC'yi inhibe ederek, hücre proliferasyonunu inhibe ederek ve Warburg etkisiyle kolorektal kanser hücrelerinin apoptozunu indükleyerek [71]. Ayrıca bütirik asit miRNA, miR-139 ve miR-542'yi de indükleyebilir. Son üçü, EIF4G2 ve BIRC5 hedef genlerini düzenlemek, kolorektal kanser hücrelerinin apoptozunu indüklemek ve kolorektal kanser hücresi proliferasyonunu azaltmak [72] ve hatta karmaşık moleküler ağ mekanizmaları yoluyla kolorektal kanser hücrelerinin istilasını ve metastazını etkilemek için bütirik asit ile sinerjistik olarak çalışabilir. [73].

(2) Safra asidi

Vücutta, karaciğer tarafından sentezlenen birincil safra asitleri safra kanalı yoluyla ince bağırsağa atılır ve bağırsak bakterileri tarafından ikincil safra asitlerine ayrıştırılır. İkincil safra asitleri bağırsak mukoza dokusunun immünomodülatör etkisini indükleyebilir, böylece bağırsak üzerinde önemli bir immün koruyucu etki gösterebilir.

Bağırsak florası disbiyozu, birincil safra asitlerinin ikincil safra asitlerine olan metabolik sürecini etkiler ve bağırsak kanserinin oluşumunu teşvik etmek için FXR-FGF15 eksenini aşağı regüle eder [74]. Yüksek yağlı bir diyet, enterohepatik dolaşım sinyal reseptörü FXR'ye etki ederek bağırsaktaki ikincil safra asitlerinin içeriğini önemli ölçüde artırabilir ve böylece bağırsak kanserinin oluşumunu teşvik edebilir [75]. Hayvan deneyleri, yüksek yağlı beslenmenin kolon hücre çoğalmasını destekleyebileceğini bulmuştur; Yüksek yağlı diyetle beslenen farelerin bağırsak safra asidi içeriği artarken, kolon hücrelerindeki safra asidi taşıyıcıları FABP6, OST ve ASBT aşağı doğru düzenlenir ve ikincil safra asidi deoksikolik asit ve litokolik asit konsantrasyonları azalır; yüksek yağlı bir diyetin FXR1761'in modülasyonu yoluyla kolon kanseri riskini artırabileceğini öne sürüyor. Ek olarak, deoksikolik asit ve litokolik asit aynı zamanda M3R ve Wnt/-katenin sinyal yolları üzerinde de etki göstererek normal kolon epitel hücrelerinin kanser kök hücrelerine dönüşümünü indükleyebilir, böylece kolorektal kanserin ortaya çıkmasını ve gelişmesini teşvik edebilir [77]. Deoksikolik asit ayrıca Wnt sinyal yolunu teşvik ederek tümör hücresi proliferasyonunu destekleyebilir ve apoptozu engelleyebilir, böylece adenoma-karsinom dizisinin gelişimini teşvik edebilir ve kolorektal kanser oluşumunu teşvik edebilir [78].

(3) Amino asitler

Trimetilamin N-oksit (TMAO), bağırsak mikrobiyotası tarafından özel olarak işlenen ve birçok kez dönüştürülen, kırmızı et ve gıdadaki yağın bir ürünüdür[791]. Araştırmalar, kırmızı et ve yüksek yağlı gıdaların ürettiği TMAO'nun kolorektal kanser riskini artırabildiğini buldu. Bu süreç, Wnt sinyal yolu, MYC, bağışıklık sistemi, hücre döngüsü ve lipid metabolizması gibi birçok fizyolojik ve patolojik süreci içerir[80]. Klinik çalışmalar, artan serum TMAO'sunun kolorektal kanser hastalarının hastalıksız hayatta kalma oranındaki azalmayla ilişkili olduğunu bulmuştur. Çok değişkenli regresyon analizi, serum TMAO'nun kolorektal kanser hastaları için bağımsız bir prognostik faktör olduğunu buldu[81]. Kolin, TMAO'nun öncüsüdür ve serumdaki kolin konsantrasyonu, kolorektal kanser riskinin artmasıyla ilişkilidir.

3 Geleneksel Çin Tıbbı ile Bağırsak Mikrobiyotası Arasındaki İlişki

Klinik uygulamada, geleneksel Çin ilaçlarının çoğu ağızdan uygulanır. Sindirim sistemine girdikten sonra kaçınılmaz olarak bağırsak mikrobiyotasıyla etkileşime gireceklerdir. Çalışmalar, Çin bitkisel ilacı polisakkaritleri[82] ve polifenoller83 gibi birçok Çin bitkisel ilacı bileşeninin bağırsak florası tarafından daha da dönüştürülebildiğini ve bağırsak florasının yapısını ve metabolizmasını etkileyebildiğini bulmuştur. Bu nedenle bağırsak florası Çin tıbbının önemli bir hedefi olabilir[84].

Lei Chunhong185, dalak ve böbrek yang eksikliği teşhisi konulan kolonda adenomatöz polipli hastaların, sağlıklı insanlarla karşılaştırıldığında bağırsak florası çeşitliliği ve flora yapısı dağılımı açısından önemli farklılıklara sahip olduğunu buldu. Çin bitkisel ilaç reçetesiböbreği ısıtmak ve dalağı güçlendirmekbağırsağın flora yapısını düzenleyebilir. Feng Baoyue[861, normal insanların bağırsak florasıyla karşılaştırıldığında, engelli hastalarda bağırsak florasının alfa çeşitliliğinin olduğunu buldu.dalak ve böbrek yang eksikliğiKolorektal kanser için radikal cerrahi sonrası azalma azaldı. Wenyang Jianpi reçetesi, kolorektal kanser ameliyatından sonra hastaların bağırsak mikroekolojisini iyileştirebilir ve bağırsak mikrobiyal topluluklarının zenginliğini ve çeşitliliğini artırabilir; bu, Wenyang Jianpi reçetesinin etki mekanizmasının bağırsak florasının düzenlenmesiyle ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. Ek olarak, aynı hastalığa ve farklı GÇM sendromlarına sahip hastalarda bağırsak florasının dağılımı önemli ölçüde farklıdır [87-90], bu da bağırsak florasının GÇM'nin "aynı hastalık, farklı sendromlar"ın maddi temeli olabileceğini düşündürmektedir. Xu Lu [911] farklı kolorektal kanser sendromları olan hastaların bağırsak florasının (dalak eksikliği ve nem tıkanıklığı sendromu, qi durgunluğu ve nem tıkanıklığı sendromu, dalak eksikliği ve qi durgunluğu sendromu, qi durgunluğu ve kan staz sendromu, qi ve kan eksikliği) olduğunu buldu. Sendromu) alfa çeşitliliği ve gruplar arası farklılıklar açısından önemli farklılıklara sahipti ve bağırsak florası, dalak eksikliği ve nem tıkanıklığı sendromunun ortaya çıkmasıyla yakından ilişkiliydi.

4 Özet

Bağırsak florası, bağırsak florasının bileşimi ve yapısındaki değişiklikler, spesifik floradaki değişiklikler ve flora metabolitlerindeki değişiklikler dahil olmak üzere kolorektal kanserin oluşumunu ve gelişimini birçok yönden etkileyebilir. Geleneksel Çin tıbbı, bağırsak florasını düzenleyerek terapötik etkisini gösterebilir ve kolorektal kanserin Geleneksel Çin Tıbbı tedavisi için önemli bir hedef haline gelmesi beklenmektedir. Aynı zamanda bağırsak florası kolorektal kanserde "aynı hastalık, farklı sendromlar"ın biyolojik temeli olabilir.

Referanslar

[1] Ley RE, Peterson DA, Gordon JI. İnsan bağırsağında mikrobiyal çeşitliliği şekillendiren ekolojik ve evrimsel güçler[J]. Hücre, 2006, 124(4):837-848. [2] Peters BA, DomininanniC, Shapiro JA, ve diğerleri. Kolorektal kanserin geleneksel ve tırtıklı öncülerindeki bağırsak mikrobiyotası[J]. Mikrobiyom, 2016, 4(1): 69.

[ 3]Zoetendal EG, Akkermans AD, De Vos WM. İnsan dışkı örneklerinden alınan 16s rrna'nın sıcaklık gradyanlı jel elektroforezi analizi, aktif bakterilerin stabil ve konakçıya özgü topluluklarını ortaya çıkarır[J]. Uygulamalı ve çevresel mikrobiyoloji, 1998,64(10) :3854-3859. [4]Eckburg PB,Bik EM,Bernstein CN,et al.İnsan bağırsak mikrobiyal florasının çeşitliliği[J]. Bilim, 2005, 308(5728): 1635-1638.

[5] Xie Linglin. Bağırsak florası ve hastalıklar arasındaki ilişki üzerine araştırma ilerlemesi[J]. Genomik ve Uygulamalı Biyoloji, 2017, 36(11): 4570-4573.

[6] Morson M.Ö. Kolon ve rektum kanserinin evrimi[J]. Cancer, 1974, 34(3): ek: 845-849.

[7] Shen XJ, Rawls JF, Randall T, ve diğerleri. Mukozal yapışık bakterilerin moleküler karakterizasyonu ve kolorektal adenomlarla ilişkileri[J]. Bağırsak mikropları, 2010, 1(3): 138-

147.

[9]Brim H, Yooseph S, Zoetendal EG, ve ark. Kolon polipli Afrikalı Amerikalılardan alınan dışkı örneklerinin mikrobiyom analizi[J].PLoS One,2013,8(12):e81352.

[10]Yan Y,Chen YN ,Zhao Q,et al.Bağırsak metaplazili Helicobacter pylori enfeksiyonu: Kolorektal adenomlar için bağımsız bir risk faktörü[J].Dünya gastroenteroloji dergisi,2017.23(8):1443-1449.

[11]Hu KC,Wu MS,Chu CH ,et al.Hiperglisemi ve 41 helicobacterpylori enfeksiyonu durumunun kolorektal adenom riski üzerindeki sinerjistik etkisi[J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolizma, 2017, 102(8): {{5 }}.

[12] Chen Dandan, Wu Kejian, Zhou Ting. Helicobacter pylori ile kolorektal adenom[J] insidansı arasındaki ilişkinin meta-analizi. Gastroenteroloji ve Hepatoloji Dergisi, 2018 ,09):1040-1044.

[13]Morson BC. Kolorektal kanserin oluşumu[J].Gastroenteroloji klinikleri, 1976,5(3):505-525.

[14]Huang Yu. Çoklu omiklere dayalı bağırsak kanseri üzerine çalışma Kolorektal kanserin patogenezinde mikrobiyotanın rolü ve klinik tanısal değeri[D]. Çin Halk Kurtuluş Ordusu Deniz Tıp Üniversitesi, 2019.

[15] Zhang J, Haines C, Watson AJM, ve diğerleri. Birleşik Krallık'ta oral antibiyotik kullanımı ve Kolorektal kanser riski, 1989-2012: Eşleştirilmiş bir vaka kontrol çalışması[J].Gut,

2019,68(11):1971-1978.

[16] Zhao Xiaofeng. Bağırsak flora yapısındaki değişiklikler ile kolorektal kanser arasındaki ilişki üzerine çalışma[D]. Kunming Tıp Üniversitesi, 2017

[17] Wang Tingting. Bağırsak florası yapısındaki değişiklikler ile kolorektal kanserin ortaya çıkışı ve gelişimi arasındaki ilişki üzerine araştırma[D]. Şanghay Jiaotong Üniversitesi, 2012.

[18]Brennan CA, Garrett WS.Fusobacterium nucleatum -symbiont,oportunist and oncobacterium[J].Nature Reviews Microbiology,2019,17(3):156-166.

[19]Yachida S,Mizutani S.Metagenomik ve metabolomik analizler, kolorektal kanserde bağırsak mikrobiyotasının farklı aşamaya özgü fenotiplerini ortaya koymaktadır[J],2019,25(6):968-976. [20]Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, ve diğerleri. Fusobacterium nucleatum enfeksiyonu insan kolorektal karsinomunda yaygındır[J].Genom araştırması,2012,22 (2):299-306. [21] Gethings-Behncke C, Coleman HG, Jordao HW, ve diğerleri. Kolorektumdaki Fusobacterium nucleatum ve bunun kanser riski ve hayatta kalma ile ilişkisi: Sistematik bir inceleme ve meta-analiz[J] .2020. [22]Liang JQ, LiT, Nakatsu G, ve diğerleri. Kolorektal adenom ve kanserin invaziv olmayan tanısı için yeni bir dışkı lachnoclostridium belirteci[J]. 2019.

[23]Chen S, Su T, Zhang Y ve ark. Fusobacterium nucleatum krt7-as/krt7[J].2020:1-15'yi modüle ederek kolorektal kanser metastazını teşvik eder.

[24]Chen Y, Chen Y, Zhang J, ve diğerleri. Fusobacterium nucleatum, kart3 ekspresyonunun düzenlenmesi yoluyla otofaji sinyalini aktive ederek kolorektal kanserde metastazı teşvik eder[J].Theranostics,2020,10(1):323-339.

[25]Rubinstein MR,Wang X,Liu W,ve diğerleri.Fusobacterium nucleatum, fada adezini[J] yoluyla e-kadherin/beta-katenin sinyalini modüle ederek kolorektal karsinojenezi destekler.Hücre konakçısı µbe,2013,14(2):{ {6}}. [26]YangY,Weng W,Peng J,ve diğerleri.Fusobacterium nucleatum, nükleer faktör-kappab'a giden ücretli benzeri reseptör 4 sinyalini aktive ederek ve mikrorna{{ 12}}[J].Gastroenterology, 2017,152(4):851- 866.e824.

[27]Rubinstein MR, Baik JE, Lagana SM, ve diğerleri. Fusobacterium nucleatum, wnt/beta-katenin modülatörü annexin al[J].2019,20(4)'ü indükleyerek kolorektal kanseri teşvik eder.

[28]Kostic AD,Chun E,Robertson L,et al.Fusobacterium nucleatum bağırsak tümör oluşumunu güçlendirir ve tümöre karşı bağışıklık sağlayan mikroçevreyi modüle eder[J].Hücre konakçısı µbe,2013,14(2):207-215.