Fibromiyaljili Hastaların Tedavisinde Yardımcı Yardımcı Olarak Melatonin Bölüm 1

Soyut:Fibromiyalji sendromu (FMS), yorgunluk, uyku bozuklukları, anksiyete, depresyon, konsantrasyon eksikliği ve nörobilişsel bozukluğun eşlik ettiği kronik yaygın bir ağrı sendromudur. Halihazırda mevcut olan ilaçlar bu semptomlara karşı tam anlamıyla başarılı olmadığından ve çoğu zaman çeşitli yan etkilere sahip olduğundan, birçok bilim insanı farmakolojik olmayan çareler arama görevini üstlenmiştir. FMS ile ilişkili semptomların çoğunun değişen endojen melatonin modeliyle ilişkili olduğu öne sürülmüştür. Melatonin, sirkadiyen ritimler, ağrı, ruh hali ve oksidatif ve ayrıca immünomodülatör denge dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçlerin düzenlenmesinde rol oynar. Ön klinik çalışmalar, FMS'li hastalara farklı dozlarda melatonin uygulanmasının ağrı düzeylerini azaltabileceğini, ruh hali ve uyku bozukluklarını iyileştirebileceğini öne sürdü. Ayrıca toplam antioksidan kapasitesi, 6-sülfatoksimelatonin ve idrar kortizol düzeyleri ve diğer biyolojik parametreler melatonin alımından sonra iyileşir. Son araştırmalar, bu sendromun etyopatogenezine göre mitokondriyal homeostazda rol oynayan bazı proteinlere bakarak mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif stres ve FMS arasında patofizyolojik bir ilişki olduğunu öne sürmüştür. Bu iyileşmeler FMS hastalarının yaşam kalitesi üzerinde olumlu etkiler yaratmaktadır; bu da melatoninin bir yardımcı adjuvan olarak kullanılmasının bu sendromun tedavisinde başarılı bir strateji olabileceğini düşündürmektedir.

Cistanche, yorgunluk önleyici ve dayanıklılık arttırıcı olarak görev yapabilir ve deneysel çalışmalar, Cistanche tubulosa'nın kaynatılmasının, ağırlık taşıyan yüzen farelerde hasar gören karaciğer hepatositlerini ve endotel hücrelerini etkili bir şekilde koruyabildiğini, NOS3 ekspresyonunu artırabildiğini ve hepatik glikojeni destekleyebileceğini göstermiştir. sentezi, böylece yorgunluk önleyici etkinlik sağlar. Feniletanoid glikozit açısından zengin Cistanche tubulosa özütü, ICR farelerinde serum kreatin kinaz, laktat dehidrojenaz ve laktat seviyelerini önemli ölçüde azaltabilir ve hemoglobin (HB) ve glikoz seviyelerini artırabilir ve bu, kas hasarını azaltarak yorgunluk önleyici bir rol oynayabilir. ve farelerde enerji depolamaya yönelik laktik asit zenginleşmesinin geciktirilmesi. Bileşik Cistanche Tubulosa Tabletleri farelerde ağırlık taşıyarak yüzme süresini önemli ölçüde uzattı, hepatik glikojen rezervini arttırdı ve egzersiz sonrası serum üre seviyesini azaltarak yorgunluk önleyici etkisini gösterdi. Cistanchis'in kaynatılması, egzersiz yapan farelerde dayanıklılığı artırabilir ve yorgunluğun ortadan kaldırılmasını hızlandırabilir ve ayrıca yük egzersizi sonrasında serum kreatin kinaz artışını azaltabilir ve egzersiz sonrasında farelerin iskelet kasının üst yapısını normal tutabilir, bu da etkilerinin olduğunu gösterir. Fiziksel gücü arttırma ve yorgunluğu önleme. Cistanchis ayrıca nitritle zehirlenen farelerin hayatta kalma süresini önemli ölçüde uzattı ve hipoksi ve yorgunluğa karşı toleransı arttırdı.

COVID yorgunluğuna tıklayın

【Daha fazla bilgi için:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Anahtar Kelimeler:antioksidan; antioksidan kapasitesi; fibromiyalji; melatonin; uyumak

1. Giriş

Patolojik bir antite olarak fibromiyaljinin (FMS) tarihi oldukça yenidir. 19. yüzyılda fibrosit, nodüler fibromiyozit veya psikojenik romatizma olarak biliniyordu ve 1970'lere kadar kapsamlı bir klinik tanımı yapılmadı. 1992 yılında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından, 1994 yılında ise Uluslararası Ağrı Araştırmaları Birliği tarafından X33.X8a koduyla tanınmıştır. FMS, artık DSÖ Uluslararası Hastalıklar ve Sağlıkla İlgili Sorunların İstatistiksel Sınıflandırmasının onuncu revizyonunda 'Başka yerde belirtilmeyen diğer yumuşak doku bozuklukları'nın bir parçası olarak bir tanı olarak yer almaktadır [1,2], ancak şu şekilde de düşünülebilir: ortak bir klinik ifadeye ve değişken semptom yoğunluğuna sahip bir dizi bozukluktur [3].

FMS prevalansının dünya nüfusunda %2-8, İspanya'da ise %2,4 olduğu tahmin edilmektedir [2]. FMS her yaşta gelişebilir, ancak genellikle 20 ila 50 yaşları arasında ortaya çıkar ancak çocukluk çağında da tespit edilmiştir. FMS'nin görülme sıklığı kadınlarda erkeklere göre 10:1 oranında daha yüksektir [2]. Düşük eğitim ve sosyoekonomik düzey, hastalığın gelişimi için risk faktörleri olarak kabul edilmektedir. Baş ağrısı veya migren, kronik yorgunluk sendromu ve irritabl bağırsak sendromu gibi eşlik eden hastalıkların varlığı FMS'de çok yaygındır [1].

Popülasyona dayalı araştırmalar sırasında belirlenen ve Amerikan Romatoloji Koleji'nin (ACR) 1990 kriterlerini karşılayan hastaların yalnızca %12-28'ine FMS tanısı konuldu [1]. Fibromiyalji tanısı 90'lı yıllarda, bir doktorun hastanın bahsettiği semptomları araştırırken not ettiği hassas noktaların bulguları (başka değişiklikler olmaksızın vücudun belirli noktalarına baskı üzerine ağrı) dikkate alınarak önerildi; ancak 2010 yılında hastalar tarafından sağlanan iki anket, genelleştirilmiş bir ağrı indeksi (Yaygın Ağrı İndeksi (WPI)) ve semptomların şiddet ölçeği (Semptom Şiddet Skoru (SS-Skor)) yeni tanı kriterleri olarak önerildi [3] . Her şeyi hesaba katan çalışmaların çoğu odak noktasını etiyolojiden semptom yönetimine kaydırdı.

Son zamanlarda, çeşitli çalışmalar FMS'nin patofizyolojisinde oksidatif stresin rol oynadığını göstermiştir [4,5]. FMS'li hastalarda lipid peroksidasyonun plazma seviyeleri azalır, bu durum reaktif oksijen türlerinin (ROS) hücre içi üretimini yansıtır [6]; Karbonillenmiş proteinlerin seviyeleri de membran hasarının neden olduğu y ROS'un son ürünleri olarak yüksektir [7,8]. Bununla birlikte, toplam antioksidan kapasitede veya katalaz veya süperoksit dismutaz gibi antioksidan enzimlerde bir azalma da gözlenmiştir [7-9], ayrıca toksik ağır metallerin ve esansiyel metallerin plazma seviyeleri ile oksidatif stres belirteçleri arasında bir ilişki vardır [10]. ] FMS hastalarında, mitokondriyal eşleşmeyen proteinleri etkileyerek solunum zinciri fonksiyon bozukluğuna yol açan koenzim Q10'un (CoQ10) plazma dağılımındaki bir değişiklik ve mononükleer hücrelerde daha yüksek düzeyde ROS üretimi de gösterilmiştir [11].

ROS, FMS'de önemli bir semptom olan ağrının etiyolojisinde rol oynar [12]. Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu ile oksidatif stres arasındaki patofizyolojik bağlantı hala bilinmemektedir, ancak FMS'nin patogenezi bununla tutarlı olacaktır [13]. Mitokondriyal füzyona aracılık eden bir dış mitokondriyal membran proteini olan mitofusin 2'nin (Mfn2) kaybının, çeşitli çalışmalar [14-16] tarafından CoQ10'un tükenmesine, mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözeneklerinin değişmesine ve ROS üretimine neden olduğu öne sürülmüştür [17]. Ayrıca CoQ10, FMS hastalarında serotonin düzeylerini ve depresif semptomları kontrol etmektedir [18]. Optimum mitokondriyal solunum zinciri performansı için CoQ10'un düzenlenmesinde Mfn2'nin oynadığı rol belirsizdir, ancak mitokondriyal CoQ10 üretimi için gerekli olan terpenoid biyosentez yolunun korunmasında Mfn2'nin şaşırtıcı ve yeni bir rolü gösterilmiştir [17]. Ek olarak diğer çalışmalar, peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör gama koaktivatörü-1alfa (PGC-1) sinyal yolunun Mfn2 genini ve protein ekspresyonunu düzenleyebildiğini göstermiştir [19].

FMS, etiyolojisi bilinmeyen kronik bir hastalık olarak tanımlanır ve ne kesin sınıflandırmaları ne de tanıya olanak sağlayan spesifik testleri olmayan çeşitli sendromların bir parçasıdır. Hastaların yaşam kalitesi üzerinde büyük etkisi vardır ve bazı durumlarda sakatlayıcı bir durumdur [2,20]. Her ne kadar bu sendrom psikosomatik bir bozukluk olarak kabul edilse de, son çalışmalar FMS'nin beyin düzeyinde bir ağrı kontrolü bozukluğu olduğunu, dolayısıyla merkezi duyarlılaşma sendromları içinde sınıflandırılabileceğini öne sürmektedir [2]. FMS, değişken semptom yapısı ve etiyolojisi hala bilinmeyen son derece karmaşık bir sendrom olduğundan, farmakolojik tedavisi genellikle anksiyete ve ağrının hafifletilmesine, hastanın ruh halinin/duygusal durumunun arttırılmasına veya gece uyku bozuklukları ve/veya uykusuzlukla mücadeleye odaklanır. . Mevsimsel duygusal, bipolar ve majör depresyon gibi çeşitli duygudurum bozukluklarında uyku ve günlük ritim bozuklukları temel semptomlardır [21]. Esas olarak epifiz bezi tarafından sirkadiyen düzende sentezlenen, gece boyunca en yüksek seviyelere ulaşan ve suprakiazmatik çekirdeğin kontrolü altında [22] bir nörohormon olan melatonin, sirkadiyen ritimlerin ve uykunun hem belirteci hem de düzenleyicisidir [21]. Duygudurum bozuklukları olan hastalarda melatonin sentezinde ve MT1 ve MT2 reseptörlerinin ekspresyonunda değişiklikler rapor edilmiştir; örneğin, MT1 reseptörü anksiyete benzeri ve obsesif-kompulsif benzeri davranışlarla ilişkilidir ve MT2 melatonin reseptörü depresif-kompulsif davranışlarla ilişkilidir. davranışa benzer ve majör depresyonun patolojisinde rol oynayabilir [21,23]. FMS'de kullanılan ilaçlar antidepresanlar, antiinflamatuarlar, kas gevşeticiler ve sedatif-hipnotiklerdir. Çeşitli ilaçları (milnasipram + pregabalin veya parasetamol + tramadol) birleştiren çalışmalar hastalığın semptomlarını iyileştirmiştir [24,25]. Tek başına veya antidepresanlarla ilişkili melatonin, fibromiyaljide endojen ağrı modüle edici sistemin değiştirilmesinde rol oynayabilir [26]. Böyle bir strateji, melatonin reseptörlerinin hedeflenmesini içerir; çünkü melatonin, depresif durumlarda bozulduğu bilinen sirkadiyen ritimlerin senkronizasyonunda anahtar bir role sahiptir ve bu nedenle FMS'ye terapötik yaklaşımda da düşünülebilir [27,28].

2. Fibromiyaljide Melatoninin Rolü

Melatonin, hayvanlarda, bitkilerde ve hatta tek hücreli organizmalarda bulunan L-triptofan amino asidinden sentezlenen düşük moleküler ağırlıklı bir indolamindir (N-asetil-5-metoksitriptamin). Melatonin, epifiz bezinin ana hücresi olan pinealositte üretilir ve memelilerde ortam ışığı yoluyla kontrol edilir. Basit bir yapıya sahip olmasına rağmen melatonin güçlü bir endojen antioksidandır (29). Ek olarak, üremenin [30], immünmodülasyonun [31] ve biyolojik ritimlerin [32] kontrolünde yer alır, ruh halini iyileştirir [33] ve antiinflamatuar etkilere sahiptir [34,35].

2.1. Melatoninin Reseptör Aracılı Etkileri ve Fibromiyaljide Yeri

Melatoninin etkilerinin çoğuna G-protein bağlı reseptörler MT1 ve MT2 aracılık eder. Ayrıca melatoninin daha önce MT3 reseptörü olarak tanımlanan kinon redüktaz II enzimine bağlandığı da bilinmektedir. İşlevsel olarak MT1 ve MT2'nin farklı fizyolojik rolleri vardır. Örneğin MT1, melatonin tarafından düzenlenen kardiyak vazokonstriksiyona aracılık eder [36,37], oysa MT2 aktivasyonu kalp damarlarını genişletir ve immün yanıtların yanı sıra inflamatuar yanıtları da modüle eder [38]. Daha yeni bir çalışma, çoğu saat geninin ekspresyonu MT1 nakavt farelerin hipofizinde azaldığından, ancak MT2 nakavt farelerde azalmadığından MT1'in biyolojik saatle ilişkili gen ekspresyonunu da modüle edebildiğini gösterdi [39]. Melatonin, retinoidle ilişkili yetim nükleer hormon reseptör ailesi için doğal bir ligand görevi görür [40,41]. İmmünomodülatör etkiler ve muhtemelen sirkadiyen etkilerin bir kısmı, kısmen insan B hücre hatlarında 5-lipoksijenaz mRNA ekspresyonunu baskılayan nükleer reseptörlerin melatonin aktivasyonu yoluyla aracılık eder [42]. Ek olarak melatonin, ikinci haberci sinyal iletimine katılan kalmodulin gibi hücre içi proteinlere bağlanarak aktive edilebilir; bu doğrudan kalmodulinin Ca2+'ya bağlanmasını antagonize eder [43]. Son olarak melatoninin, iskemi/reperfüzyon, inflamasyon, iyonlaştırıcı radyasyon ve mitokondriyal toksinler gibi serbest radikaller ve ilgili reaktanlarla ilişkili çeşitli patolojik durumlarda kapsamlı bir şekilde araştırılan önemli antioksidatif etkileri vardır [44,45]. Melatoninin ayrıca enzimatik olmayan bir elektron bağışı süreci yoluyla serbest radikal temizlemeyi güçlendirdiği ileri sürülmüştür [46,47].

2.2. FMS'de Melatonin'in Ağrıyla İlgili Reseptörlerle Etkileşimi

Hem melatonin salgılanması hem de ağrı algısı sirkadiyen bir ritmi takip ettiğinden, birçok araştırmacı melatoninin fizyolojik koşullar altında ağrının düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığını doğrulamıştır [48,49]. Örneğin, melatonin MT2 reseptörü agonistleri, antialodinik etkilerini, yani periakuaduktal gride azalan antinosiseptif yolların modülasyonu yoluyla MOR'ları ve MT2 reseptörlerini içeren, zararlı olmayan bir uyarana karşı bir ağrı tepkisi oluşturmak için mu-opioid reseptörü (MOR) aktivasyonuna ihtiyaç duyar. beyin sapı [50,51].

-endorfinler, gama-aminobütirik asit (GABA) reseptörleri, nitrik oksit (NO)-arginin yolu ve opioid 1 reseptörlerinin tümü melatonin aracılı analjezik etkilerde rol oynayabilir. Melatonin, GABA reseptörlerinin fonksiyonunu modüle edebilir [52], GABA konsantrasyonunu %50 oranında artırabilir [53]. Melatonin, hipofiz bezinden -endorfin salınımını arttırır ve bunun antagonisti, melatoninin neden olduğu antinosiseptif etkileri de inhibe edebilir [54,55]. Ayrıca melatoninin neden olduğu uzun süreli analjezi, nalokson tarafından antagonize edilebilir [56]. MOR mRNA'nın ifadesi, MOR'ların geç ışık evresinde daha fazla ve karanlık evrede daha az ifade edildiği sirkadiyen bir düzeni takip eder. MT2-/- nakavt farelerde, bir MT2 endojen tonunun eksikliği, rostral ventromedial medullada (RVM) artan Penk mRNA ekspresyonu yoluyla nöronal telafi edici mekanizmaları aktive edebilir ve bu da, endojen opioid ensefalinin, merkezi düzeyde düzenlenmesine yol açabilir. ağrının modülasyonu. Bu bulgular, MT2 reseptörünün, özellikle MT2'nin beyinde daha bol olduğu aktif olmayan fazda (gündüz) nosisepsiyonda spesifik bir rol oynadığı hipotezini destekleyebilir. Bu nedenle, MT2-/- gecesi boyunca artan duyarlılık, inen antinosiseptif yolun bu alanlarında MOR'ların az bulunmasıyla ilişkili olabilir [57]. Melatoninin, muhtemelen indüklenebilir NO sentaz tarafından NO üretimini ve NO-siklik GMP sinyalini bloke ederek inflamatuar ağrıyı azalttığı bulunmuştur [58,59]. Melatonin ayrıca benzodiazepinerjik, muskarinik, nikotinik, serotonerjik ve merkezi sinir sisteminde ve omuriliğin arka boynuzunda yer alan 1 ve 2 adrenerjik reseptör ile etkileşime girerek analjezik aktivitesine aracılık edebilir. Antinosiseptif etkileri ayrıca sigma sistemini, dopaminerjik reseptörü ve glutamaterjik reseptörü (NMDA tipi) etkileyerek de üretilebilir [60,61]. Melatonin'in analjezik ve anksiyolitik bir ilaç olarak etkinliği, çeşitli hayvan ağrı modellerinde kanıtlanmış olup, çeşitli durumlarda terapötik kullanımına yol açmıştır; bu da orta derecede kronik ağrı [62], inflamasyonun [63] tedavisinde klinik faydasını göstermektedir. mevsimsel duygusal bozukluk ve uyku bozuklukları [64]. Ek olarak melatonin, trombosit agregasyonunun fizyolojik sürecinin yanı sıra ATP ve serotonin salınımını da inhibe eder [65], bu da insan trombositlerinin melatonine duyarlılığında geceye bağlı bir değişiklik sunar [66]. Melatoninin trombosit aktivitesi üzerindeki maksimum etkisi, melatonin konsantrasyonunun zirvesinden önce gelir [65]. Fibrinojenin daha yüksek ekspresyonu ve trombosit dağılımındaki değişiklikler, fibromiyaljide rapor edilmiştir [67].

2.3. FMS'de Sirkadiyen Ritim Değişiminin İyileştirilmesinde Melatoninin Etkisi

Melatonin sirkadiyen ritim senkronizasyonunda ve dolayısıyla yorgunluk ve uyku-uyanıklık ritimlerinin düzenlenmesinde rol oynar [68]. Aynı zamanda endojen ağrı engelleme mekanizmalarını ve ruh halini de artırır. Sonuç olarak, melatonin mevcudiyeti tarafından sürdürülen fizyolojik süreçler, bilişsel bozukluk, bitkinlik, kalıcı ağrı ve uyku bozukluğu dahil olmak üzere FMS'nin klinik semptomları açısından kritik öneme sahiptir. Melatonin öncülleri olan düşük serotonin ve triptofan düzeyleri, FMS hastalarında çeşitli semptomlarla ilişkilendirilmiştir ve bu da melatoninin FMS etiyolojisinde rol oynayabileceği sonucuna varılmasına yol açmıştır [1,69].

Her ne kadar çeşitli çalışmalar hastalığı farklı bakış açılarından analiz etmiş olsa da [70-74], melatoninin sirkadiyen yeteneği ve bunun uyku-uyanıklık döngüsündeki etkisine dayanarak, Zannette ve ark. FMS hastalarında indolamini değerlendirmek için çift kör, randomize kontrollü bir çalışma tasarladı [26].

Polisomnografi, uyku değerlendirmesi için 'altın standart'tır, ancak aktivite, uyku-uyanıklık davranışını değerlendirmek ve hareketle ilgili veri toplamak için 25 yılı aşkın süredir kullanılmaktadır [75-78]. Amerikan Uyku Bozuklukları Derneği, uyku araştırması ve uyku tıbbının belirli alanlarını değerlendirmek için geçerli bir yöntem olarak %86 doğruluğa sahip aktivitenin kullanımını belirlemiştir [79]. Bu nedenle birçok araştırmacı bu yöntemi FMS alanında kullanmış ve kullanmaktadır [80-82].

Bazı çalışmalar, erken uyanma, uykusuzluk, onarıcı olmayan uyku ve kötü uyku kalitesi gibi uyku-uyanıklık bozukluklarının, FMS hastalarının büyük bir kısmında [83], öncüller olan triptofan ve serotonin üretimindeki kusurlardan kaynaklanabileceğini göstermiştir. melatonin sentezinin azalmasını açıklayabilir [84]. Uzunlamasına plasebo kontrollü bir tasarımda [77], uykunun kronobiyolojik parametreleri değerlendirildikten sonra, melatonin'in en etkili dozu (gelişmiş parametrelerin toplam sayısı açısından) 10 gün boyunca 6 ila 15 mg aralığındaydı; Günde 15 mg melatonin dozu uygulandığında analiz edilen yedi uyku parametresinden altısında (varsayılan uyku, hareketsizlik, gerçek uyku süresi, uyku verimliliği, uyku gecikmesi ve toplam gece aktivitesi) bir iyileşme elde edildi [77]. Bununla birlikte, iki pilot çalışma, 30 gün boyunca günde 3 mg melatonin ve 10 gün boyunca günde 6 mg melatonin alımının uyku bozukluklarını iyileştirdiğini öne sürdü [85,86]. Sonuç olarak, çalışmalar arasında bulunan farklılıklar hastaların klinik profilleri ve deney tasarımı veya tedavi süresindeki farklılıklar (10 güne karşı 30-60 gün) ile ilişkili olabilir. Tablo 1 bu çalışmaları özetlemektedir.

Aktivite ile elde edilen sonuçlar, Pittsburgh Uyku Kalitesi İndeksi (PSQI) kullanılarak subjektif uyku analizi yoluyla bulunan sonuçlarla doğrulanmıştır. Bu anket, uyku kalitesini ve bozukluklarını ölçmek için yaygın olarak kullanılmaktadır [88-90]. Bu anketin İspanyolca versiyonu, FMS'li İspanyol hastalarda subjektif uyku kalitesi algısını ölçmek için etkili bir araçtır [90]. Castaño ve diğerleri. 10 veya 15 gün boyunca 6 mg melatonin aldıktan sonra hastaların uyku kalitesine ilişkin algılarının olumlu olduğunu gösterdi [77,78] ve diğer çalışmalarla aynı fikirdeydiler [87]. Melatonin dozu arttıkça gece dinlenmesinin artması açısından daha iyi sonuçlar gözlendi.

Daha da önemlisi, uyku kalitesini aktiviteye ve PSQI'ye göre değerlendirdikten sonra elde edilen sonuçlardaki farklılıklar, melatoninin ağrı yollarında yer almasının yanı sıra kronobiyotik bir kimyasal olarak hizmet etmesinden kaynaklanıyor olabilir. FMS hastalarında melatonin düzeyleri, karanlık saatlerde daha düşük salgılanma ve gün boyunca artan salgılanmayla birlikte değişmektedir [91]. Melatonin salgısındaki değişiklikler sirkadiyen ritmi ve uyku mimarisini değiştirir; bu da depresif semptomları, yorgunluğu ve ağrıyı şiddetlendirebilir ve bunları düzenleme yeteneğini maskeleyebilir [92].

2.4. FMS'de Melatonin'in Ağrı ve Uyku Kalitesi Üzerine Etkileri

Melatonin, analjezik, anksiyolitik ve kronotropik özelliklerinden dolayı FMS için potansiyel bir tedavi olarak önerilmiştir [33,52,84,85]. Daha önce melatonin, fluoksetin ile standart antidepresan tedavisinin yanı sıra yavaş salınımlı bir şekilde kullanıldığında majör depresif bozukluktaki uyku bozukluklarının tedavisinde etkili olmuştu [93]. Öte yandan, MT1/MT2 reseptörleri için yüksek seçiciliğe sahip olan ve diğerlerinin yanı sıra opioidler gibi diğer reseptörler için az afinitesi olan ramelteon, yaygın anksiyete bozukluğunda uykusuzluk semptomları için yararlı olmuştur [94]. Sirkadiyen bileşene sahip olan kış depresyonu gibi mevsimsel duygusal bozuklukta (SAD) bile, yalnızca sirkadiyen ritim bozukluklarına bağlı uyku değişikliklerini tedavi etmek için değil aynı zamanda antidepresan etkisi [95]. Mevsimsel olmayan depresyonun yanı sıra diğer uyku ve psikiyatrik bozukluklarda melatoninin terapötik endikasyonunu değerlendirmek için melatonin tedavisinin bir tedavi yöntemi olarak uygulanması için mevcut olabilecek bir sirkadiyen bileşenin analiz edilebileceği [95] yeni çalışmalar önermek makul görünmektedir. FMS'ye yardımcı. FMS'nin melatonin tedavisi, sirkadiyen ritim senkronizasyonunu düzenleyerek ve ağrı yollarını ve/veya ağrıyı yöneten sinyal moleküllerinin miktarlarını doğrudan etkileyerek semptomları iyileştirebilir [24,49,77,78]. Eğer melatonin FMS hastalarında ağrıyı iyileştirebiliyorsa, muhtemelen onlar için daha yüksek uyku kalitesine de yol açacaktır; bu nedenle bu hususu açıklığa kavuşturmak için daha fazla randomize kontrollü çalışmaya ihtiyaç vardır.

Klinik pratikte yaygın olarak kullanılan sayısal ağrı skalası, hastalar tarafından algılanan ağrı yoğunluğunun, özellikle 10 gün boyunca 3 mg/gün'den 15 mg/gün'e kadar değişen dozlarda melatonin alımından sonra önemli ölçüde azaldığını ortaya koydu. doza bağımlı bir etki elde edilmesi [78]. Bu nedenle, ağrıdaki azalma, melatoninin idrardaki ana metaboliti olan ve gece plazma melatonini doğru bir şekilde yansıtan idrar 6-sülfatoksimelatonin (aMT6-'ler) olarak dolaylı olarak ölçülen dolaşımdaki melatonindeki artışla ilişkili olabilir [96 ] Melatoninin analjezik etkileri FMS hastalarında doğrulanmıştır, ancak tedavi süreleri daha uzundur: 30 gün boyunca 3 mg/gün [85]; 8 hafta boyunca 5 mg/gün [86]; ve 6 hafta boyunca 10 mg/gün [26].

Artan nosisepsiyon, FMS hastalarında klinik olarak hiperaljezi ve/veya allodini olarak ortaya çıkabilen melatonin üretiminin değişmesine bağlı olabilir [60,84,91]. Melatonin ve fluoksetin [87] veya amitriptilinin [26] kullanıldığı kombinasyon tedavisi denemeleri, melatoninin FMS tedavisindeki etkinliğine dair daha fazla kanıt sunmuş ve birlikte kullanılan diğer ilaçlarla ilgili ek araştırma ihtiyacını güçlendirmiştir. Ancak kombinasyon tedavisine ilişkin veriler optimal alternatifleri belirlemek için yetersizdir ve FMS'de bu olasılığı belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır [12].

2.5. Fibromiyalji Belirtilerinde Melatonin ve Kortizol İlişkisi

FMS'li hastalarda görsel analog skala (VAS) üzerinden elde edilen puanla belirlenen ruh hali ve fiziksel durum algısındaki iyileşme, melatoninden (15 mg) sonra bazal koşullara kıyasla arttı [78]. Melatonin ve kortizol, ruh halinin düzenlenmesinde, ağrı ve anksiyetenin modülasyonunda rol oynar [33,91,97]. Ruh hali üzerindeki etkiler en azından kısmen melatonin alımına bağlanabilir. Genel olarak FMS'li hastalar, ağrı algısının artmasına ve semptomların bedenselleştirilmesine katkıda bulunan, yaşam kalitelerini büyük ölçüde etkileyen yüksek düzeyde anksiyete ve depresif semptomlarla başvururlar [98]. Melatonin tedavisinden sonra, 3 mg/gün'den 15 mg/gün'e, 'Durumluk Kaygısı', yani bir deneğin geçici olarak sahip olduğu kaygı, başlangıçta ortaya çıkan kaygıya kıyasla azaldı [77]. Ancak 'Sürekli Kaygı', yani deneğin gizli bir özelliği olarak kabul edilen kaygı değiştirilmedi. Bu hastalarda melatonin alımı, hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) eksendeki dengesizliklerin telafi edilmesine katkıda bulunmuştur [99], bu aynı zamanda stres ve anksiyete düzeylerini de etkiler [100,101].

FMS hastalarında sadece melatonin salgılanma düzeninde değil aynı zamanda serotonin ve kortizol düzeninde de değişiklikler bulunmuştur [28]. Fizyolojik düzeyde, sağlıklı insanlarda gündüz melatonin konsantrasyonları düşük, kortizol seviyeleri yüksektir ve geceleri bunun tersi de geçerlidir. FMS hastalarında bu ilişki tersinedir, dolayısıyla gün içinde genellikle anormal derecede düşük kortizol seviyelerine sahiptirler. Dolayısıyla bu hastalarda melatonin tedavisi HPA eksenindeki dengesizliklerin telafisine katkıda bulunabilir. Son zamanlarda melatonin (on gün boyunca 9-15 mg), idrar kortizol konsantrasyonlarını doza bağlı bir şekilde azaltmıştır [78]. Kortizol numunesi toplama yöntemlerindeki yüksek değişkenlik ve farklı toplama süreleri nedeniyle FMS'li hastalarda kortizol düzeylerine ilişkin hala anlaşmazlıklar olsa da, FMS'li hastalarda HPA ekseninde düzensizlik vardır [102-106]. İlk işeme sabah idrarında kortizol düzeyi ölçüldüğünde kişinin bir önceki geceki düzeyi belirlenir. İdrar ve serum kortizol düzeyleri değerlendirildikten sonra, FMS hastalarında sabahları kontrole kıyasla daha düşük değerler elde edilmiştir [107,108]. Öte yandan Mehdi ve ark. (2011) geceleri serum kortizol konsantrasyonlarının yüksek olduğunu bulmuşlardır [28]. Castaño ve diğerleri. melatonin uygulamasından sonra kaygı düzeylerinde, ruh halinde, ağrıda ve yaşam kalitesinde iyileşmeler gözlemlediler [78]. Melatonin, kortizol salgılanması üzerinde inhibitör bir etki gösterdiğinden [109], değişen her iki düzeyin de eski haline getirilmesinin kronodiskopiyi iyileştirebileceği mantıklı görünmektedir. Gece melatonin uygulanmasıyla veriler, sabah kortizol seviyelerinin düşük olduğunu göstermektedir; bu umut verici bir sonuç olarak kabul edilebilir, çünkü bu, eksojen melatonin uygulamasının bu hastalarda gece anormal derecede yüksek kortizol seviyelerinin azaltılmasına katkıda bulunduğu anlamına gelir. .

Alternatif olarak, bu hastalığa yönelik yeterli bir tedavinin etkinliğini belirlemek için yalnızca kaygı, duygusal durum, ağrı ve/veya uyku açısından elde edilen faydalar değil, aynı zamanda hastanın yaşam kalitesi üzerinde neden olduğu etkiler de değerlendirilmelidir. hasta. Bu anlamda fibromiyalji etki anketi (FIQ) en yaygın kullanılanıdır. Castaño ve diğerleri. 9, 12 ve 15 mg melatonin uygulamasının FIQ puanlarını iyileştirdiğini ortaya çıkardı [78]. Melatoninin faydalı etkilerini gözlemlemek için kısa bir sürenin (her doz için yalnızca 10 gün) gerekli olduğu dikkat çekicidir. De Zanette ve ark. [26] 6 hafta boyunca günde 10 mg melatoninin FIQ skorlarını da iyileştirdiğini gösterdi. Diğer yazarlar, daha düşük melatonin dozları (örneğin, 5 mg/gün) ile toplam FIQ puanlarında önemli düşüşler bulmuşlardır, ancak 8 hafta gibi daha uzun uygulama süreleri gerekli olmuştur [86].

SF-36 anketi (SF-36) sağlıkla ilgili yaşam kalitesi hakkında bilgi sağlar ve bunu farklı boyutlara (fiziksel işlev, sosyal işlev, rol-fiziksel, rol-duygusal, canlılık, vücut ağrısı) göre sınıflandırır , ruh sağlığı ve genel sağlık). 10 gün boyunca günde 9 mg melatonin uygulamasının SF-36 tarafından değerlendirilen sekiz boyuttan dördünü iyileştirdiği gösterilmiştir. 10 gün boyunca günde 15 mg dozdan sonra, değerlendirilen boyutların tümü önemli ölçüde iyileşti. Bir başka deyişle hastaların tamamı duygusal ve sağlık durumlarının, sosyal ilişkilerinin ve canlılıklarının düzeldiğini beyan etmiştir (78). Çeşitli anketlerin sonuçları Tablo 2'de özetlenmiştir.

Güçlü inflamasyon inhibitörleri olarak glukokortikoidlerin fibromiyaljide terapötik etkilere sahip olduğu düşünülebilir [110]. Ana klinik özellikler (yorgunluk ve ağrı), glukokortikoid duyarlılığındaki azalmaya artan yorgunluk frekansı eşlik ettiğinden, glukokortikoid konsantrasyonlarındaki bir azalmadan ziyade, bozulmuş glukokortikoid reseptör sinyal yollarıyla ilişkilidir [110]. Yorgunluk, ağrı, baş ağrısı, bilinç bulanıklığı, ruh hali ve uyku bozuklukları, diğerlerinin yanı sıra, COVID-19 sonrası hastalarda yaygın olarak yaşanan semptomlardır. Bu semptomlar merkezi duyarlılığın belirtileri olarak düşünülebilir [111]. Yorgunluk, merkezi duyarlılaşmayla ilişkili bozukluklardaki temel semptomlardan biridir [112] ve bu durum, kronik ağrı hastalarında ve COVID-19 sonrası koşulları olan hastalarda merkezi duyarlılığın altta yatan ortak bir etiyoloji olabileceği hipotezine yol açmaktadır [113] . Ensefalomiyelit/kronik yorgunluk sendromu, FMS ve COVID sonrası sendrom arasındaki benzerlikler nedeniyle ortak bir patojenik mekanizma öne sürülmektedir [114].

Fibromiyaljide proinflamatuar ve antiinflamatuar sitokinler arasındaki dengenin proinflamatuar sitokinler lehine bozulduğu öne sürülmektedir. Sitokinler hem immün (monositler, T hücreleri ve makrofajlar) hem de immün olmayan hücrelerden (Schwann hücreleri, fibroblastlar, mikroglia ve astrositler) salınır [115,116]. Çeşitli gen varyantlarının FMS'deki sitokin salınımı ve inflamatuar durumla ilişkili olduğu varsayılmaktadır [117-119].

2.6. Melatonin ve FMS'deki Önemli Antioksidan Rolü

FMS patofizyolojisinde oksidatif kapasitedeki azalmanın rol oynadığı ileri sürülmüştür [120,121]. Bu hastalıkta oksidan/antioksidan dengesi önemli olabilir. FMS hastalarının serumunda belirlenen toplam idrar antioksidan kapasitesi, 10 gün boyunca 9, 12 ve 15 mg/gün melatonin dozlarıyla doza bağlı bir etkiyle arttı [77]. Melatoninin iyi bilinen antioksidan özellikleri göz önüne alındığında, bu etkiler bu hastalarda dolaşımdaki yüksek melatonin konsantrasyonuna bağlanabilir. En büyük antioksidan etkiler aMT6- seviyelerindeki en büyük artışla çakıştı [77].

Ayrıca, melatonin bağlanma bölgesi MT3'ün, memeli beyinlerinde mevcut olduğu varsayılan bir "reseptör" olan kinon redüktaz QR2 (NQO2) [122] olarak tanımlanması [123] artan ilgi görmüştür. Bu şekilde, hem merkezi hem de periferik hamster dokularında bir bağlanma bölgesinin [122] gözlemlenmesinden ve izotermal titrasyon kalorimetresi [123] yoluyla elde edilen bu bulgunun yanı sıra insan enzimi NQO2'nin melatonin ile birlikte kristalleştirilmesi yoluyla elde edilmiştir [124,125] , iki melatonin G-bağlı reseptör olan MT1 ve MT2 ile karşılaştırıldığında orijinal bir bağlanma profili ve ligand değişiminin çok hızlı kinetiğini oluşturur [122]. QR2'nin oksidoredüktif özellikleri, melatoninin antioksidan fonksiyonunun enzimatik olarak araştırılmasına yönelik yöntemin altını çizmektedir; bu enzim, MT1, MT2 ve transferaz arilalkilamin N-asetiltransferazdan sonra melatoninin etkisinin birçok yönünü keşfetmek için dördüncü moleküler hedeftir. melatonin biyosentezini kontrol eder [122]. MT3 bağlayıcılarının QR2'yi engelleme olası kapasitesi, çeşitli önemli patolojik durumlarla, özellikle de daha fazla araştırma gerektiren radikal oksijen türlerinin QR2-bağımlı üretimiyle ilgili olabilir. 100 µM ve üzeri gibi farmakolojik melatonin konsantrasyonlarının, daha önce mitokondriyal kompleks I olarak adlandırılan ve aynı zamanda NADH: ubikinon oksidoredüktaz olarak da adlandırılan QR2 aktivitesini inhibe edebileceği öne sürülmüştür [126]. Bu nedenle MT3/QR2'nin oksidatif strese bağlı mitokondriyal fonksiyon bozukluğundaki potansiyel rolü FMS etiyolojisinde rol oynayabilir.

2.7. FMS'de Oksidatif Stres ve Nöroinflamasyon

Fibromiyalji, baskın patojenik mekanizmasının beyin seviyesinde ağrı düzenlemesinin değişmesi olması nedeniyle merkezi bir duyarlılaşma sendromu olarak düşünülebilir [127]. Nöral hücreler reaktif oksijen türleri saldırılarına ve lipit peroksidasyonuna karşı savunmasızdır. Çeşitli çalışmalar FMS'de oksidatif stres belirteçlerinin seviyelerinin arttığını göstermiştir [128,129]. Mitokondriyal fonksiyon bozukluğu, bozulmuş biyoenerjetik ve azalmış antioksidan enzim seviyeleri, FMS'deki oksidatif stres ve inflamasyonun altında yatan faktörler olarak kabul edilir. Beyin omurilik sıvısındaki sitokin ve nörotrofik faktörlerin artan seviyeleri tarafından tetiklenen merkezi nöroinflamasyon ve merkezi duyarlılaşma, FMS'de yakından ilişkilidir [129]. Madde P, beyin kaynaklı nörotrofik faktör, glutamat, sinir büyüme faktörü ve çeşitli inflamatuar aracılar, nöroinflamasyona yol açan proinflamatuar sitokinler üreten glial hücreleri aktive eder. Bu fenomen, nosiseptif girdinin merkezi işlenmesini arttırır ve FMS'de kronik ağrı, allodini ve hiperaljeziye katkıda bulunur. Merkezi nöroinflamasyonun kanıtı olarak, IL-8'nin intratekal konsantrasyonu, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında fibromiyalji hastalarında yüksektir [130] ve bu, glial hücre aktivasyonu ile ilişkili olabilir. IL-1 artışının olmaması ile birlikte yüksek IL-8 konsantrasyonu, FMS'deki semptomların prostaglandin ile ilişkili yollar yerine sempatik sinir sistemi tarafından aracılık ettiğini gösterir [130,131]. Eksojen melatonin, IL{13}}, 6 ve 8 ile TNF gibi inflamatuar belirteçlerin düzeylerini azaltmıştır ve inflamatuar bozuklukların önlenmesi ve adjuvan tedavisi için yararlı bir araç olarak önerilmiştir [132].

【Daha fazla bilgi için:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】