Metil Jasmonate: Nörolojik Bozukluklarda Davranışsal ve Moleküler EtkilerⅡ
Mar 28, 2023
MJ MODÜLATÖR AKTİVİTELERİNİN MEKANİZMASI
antioksidan
Oksidatif stres, hücre hasarının bir mekanizması ve uzantısı olarak nöronal hücre ölümü olarak ima edilmiştir. Oksidatif stres, vücutta antioksidanlara kıyasla daha yüksek düzeyde reaktif oksijen türü olduğunda ortaya çıkar. Çeşitli çevresel stres faktörleri, nörodejenerasyona yol açan bir dizi olayı başlatan serbest radikallerin üretimini tetikler [69,70]. Ayrıca, yaralı nöral hücreler tarafından salınan inflamatuar mediatörler ayrıca, nöronal hücre ölümüyle sonuçlanan serbest radikallerin üretimini arttırır [69]. Diğer adaptojenler arasında MJ, antioksidan özellikler sergiler (Şekil 2). Bu, MJ'nin UCMS ile tedavi edilen farelerin beyinlerinde başlangıçta sırasıyla artmış ve azalmış olan MDA ve GSH seviyelerini düşürdüğü ve arttırdığı çalışmalarda görülmüştür [20,22,57,71].
AD&PD için tubulosa tozunu kesmek için tıklayın
Shanmugarajan tarafından yapılan başka bir çalışmada [72] MJ, süperoksit dismutaz, glutatyon-S-transferaz, glutatyon redüktaz, GSH Peroksidaz ve katalaz aktivitesini, lipopolisakarit kaynaklı grupla karşılaştırıldığında önemli ölçüde arttırdı ve bu da antioksidan aktivitesini daha da doğruladı.
Enflamatuar Biyobelirteçler
Yaralanan dokular, hasar seviyesini sınırlamak ve iyileşmeyi hızlandırmak için inflamatuar yanıtlara maruz kalır [73]. Enflamasyon çoğunlukla ağrının altında yatan nedendir. Ayrıca kızarıklık, sıcaklık, şişlik ve fonksiyon kaybı gibi başka şekillerde de kendini gösterir [74]. İltihaba karşı ilaçlar, siklooksijenaz enzimlerinin (COX-1 ve COX-2) etkisini engellemek üzere tasarlanmıştır. Bu enzimler, enflamasyonun güçlü aracıları olan prostaglandinlerin oluşumundan sorumludur [75]. Kronik stres ayrıca proinflamatuar sitokinlerin salınımındaki artış, nöroinflamasyon ve ardından depresif benzeri davranışlarla ilişkilendirilmiştir [66].
Bu enflamatuar belirteçler, Alzheimer hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıkların patogenezi ile ilişkilendirilmiştir [76,77]. Örneğin, interleukin-1 (IL-1), pleiotropik işlevsel ve davranışsal işlevleri olan iyi bilinen güçlü bir proinflamatuar sitokindir [78,79]. IL-1 mikroglia'yı aktive eder ve kan-beyin bariyeri geçirgenliğini arttırır, bu da lökosit geçirgenliğini ve prostaglandin E2 (PGE2) ve TNF- [78,79] gibi diğer proinflamatuar moleküllerin yukarı regülasyonunu destekler. Klinik çalışmalar AD hastalarında artmış beyin inflamatuar biyobelirteç seviyeleri arasında bağlantı kurmuştur [78,80]. Ayrıca, IL-1 beyin seviyeleri ile hafıza eksiklikleri arasında nedensel bir bağlantı çok sayıda literatürde iyi bir şekilde bildirilmiştir [80,81].
MJ ve antiinflamatuar prostaglandinler arasındaki yapısal benzerlik nedeniyle, inflamatuar bozukluklar için terapötik potansiyelini belirlemek için araştırmalar yapılmaktadır [5]. Lee ve ark. [82] ve Dang ve ark. [4] kültürlenmiş hücrelerde MJ'nin anti-inflamatuar potansiyelini araştırdılar. NF-B sinyal yolunun inhibisyonu, MJ'nin antiinflamatuar potansiyelinin doğrulanmasına yol açtı [82]. Enfeksiyonları veya yaralanmaları takiben artan jasmonat salgılanmasından kaynaklanan bitkilerde benzer bir yol gözlemlenmiştir [1]. Umukoro ve Eduviere [21], lipopolisakarit enjeksiyonunu takiben fare beyinlerinde MJ'nin enflamatuar biyobelirteçler üzerindeki etkisini daha da incelediler. Bu çalışmada MJ, PGE2, enflamatuar sitokinler (TNF- ve IL-1), COX2, iNOS ve NF-B seviyesini düşürdü. Bu bulgular ayrıca MJ'nin anti-nöroinflamatuar aktivitesini önermiştir. MJ (5−20 mg/kg, ip), UCMS'ye tabi tutulan farelerin beyinlerinde artan TNF- seviyesini azalttı. MJ'nin ayrıca oksidatif stresi ve nöroinflamasyonu inhibe ederek UCMS'nin neden olduğu anti-depresif davranışları azalttığı öne sürülmüştür [18]. Önceki çalışmalar da MJ'nin proinflamatuvar sitokinlerin sentezinde yer alan genleri susturma kabiliyetini göstermiştir [4,83].
Nörotransmiter Yönetmeliği
Nörotransmiterler, CNS ve PNS'deki davranışsal ve fizyolojik fonksiyonları düzenleyen hayati biyokimyasal moleküllerdir. Sonuç olarak, biyolojik numunelerdeki nörotransmitterlerin incelenmesi, muazzam klinik ve farmasötik öneme sahiptir [84]. Bir adaptojen olan MJ'nin çeşitli nörotransmitterlerin sentezini ve etkisini düzenlediği gösterilmiştir (Şekil 2). Hem serotonerjik hem de noradrenerjik iletimi arttırır [37]. Bir 5-HT1 reseptörü agonisti olarak işlev görür, böylece serotonerjik nörotransmisyonu arttırır [42]. Depresyonun patogenezinde noradrenalin ve serotonini suçlayan çalışmalar hem preklinik hem de klinik literatürde ayrıntılı olarak verilmiştir [2,33,34,36,85].
Kemirgenlerde antidepresan aktiviteye sahip MJ gibi çeşitli ajanlar, beyindeki aminlerin hücre dışı mevcudiyetini arttırır [37,86]. Etki mekanizması hakkında herhangi bir sonuca varmadan önce MJ'nin tam etki mekanizmasının araştırılması gerekse de, ön araştırmalar antidepresan benzeri etkisinin serotonerjik ve noradrenerjik mekanizmaları içerebileceğini düşündürmektedir [37]. Ek olarak MJ, fare beyinlerinde asetilkolinesteraz aktivitesini beyin seviyesindeki asetilkolini artırarak önemli ölçüde azaltır. Asetilkolin, öğrenme ve hafıza sürecinde önemli bir nörotransmiterdir [20,87,88]. Ayrıca monoaminerjik sistemin adrenalin, dopamin, serotonin ve monoamin oksidaz karşısında MJ tarafından modüle edildiğine dair kanıtlar vardır [57].
MJ ayrıca rotenon ile indüklenen sıçanların orta beyinlerinde ve striatumlarında tirozin hidroksilazın immün ekspresyonunu arttırır [89]. Azalmış tirozin hidroksilaz ekspresyonu, dopamin tükenmesiyle ilişkilendirilmiştir [90,91]. Bu değişiklikler, MJ'nin nörotransmitter sentezi ve CNS'deki aktivite üzerindeki düzenleyici aktivitesini göstermektedir.
Nöroregdoğuş
Yeni doğan beyninin iyileşme kapasitesi yetişkin beyninden daha fazla olmasına rağmen, nöral onarımın önündeki en önemli engel, yaralı nöronların zayıf rejeneratif yeteneğidir. Beyindeki hasarlı ve dejenere nöronların rejenerasyonunu teşvik etmede bazı ajanların rolü hakkında çeşitli raporlar vardır [92]. Umukoro ve ark. [22], MJ, CA3'ün piramidal tabakasındaki ve UCMS'ye tabi tutulan farelerin dentat girusunun alt granüler tabakasındaki nöronal hasarın derecesini azaltmıştır [22]. Ayrıca nöronal hücre popülasyonunu ölçtüler ve MJ ile tedaviyi takiben UCM stresli farelerde CA3'ün piramidal tabakasında ve dentat girusun alt granüler tabakasında artan nöronal yoğunluk bildirdiler [22]. Eduviere ve diğerleri tarafından yapılan bir çalışmada da benzer sonuçlar görülmüştür.
[93] burada MJ, lipopolisakarit ile tedavi edilen farelerin prefrontal korteksinde ve CA1'de nöronal yapı ve yoğunluğu iyileştirmiştir [93]. Başka bir çalışmada MJ, rotenon ile tedavi edilen sıçanların striatumundaki hücre mimarisi değişikliklerini ve nöron kaybını azaltmıştır [89]. MJ ayrıca dendritik omurganın yapısal değişikliklerini önemli ölçüde tersine çevirdi ve rotenon ile tedavi edilen sıçanlarda dendritik yoğunluğu iyileştirdi [89]. Ek olarak, rotenon farelerinin orta beyinlerindeki dopaminerjik nöronların kaybını da azaltmıştır [89].
MJ'İN NÖRODEJENERATİF HASTALIKLARDA TERAPÖTİK POTANSİYELİ
Alzheimer hastalığı
Aşamalı hafıza kaybı, nörodejeneratif bir hastalık olan Alzheimer hastalığının önemli bir özelliğidir. Prevalansı yaşla birlikte artar [94]. Patohistolojik özelliği, hipokampus gibi öğrenme ve hafıza ile ilişkili beyin bölgelerinin nörodejenerasyonunu içerir [94]. Ayrıca kolinerjik yolda yer alan hücrelerin kaybı ile de ilişkilidir. Beyin hücreleri, yüksek oksijen kullanım hızları ve azalmış antioksidan savunma sistemleri nedeniyle reaktif oksidatif türlerin (ROS) zararlı etkilerine karşı oldukça hassastır [20]. ROS, özellikle kolinerjik sistemde nöronal dejenerasyonu ve ardından Alzheimer hastalığını tetikleyen lipid peroksidasyonunu başlatır [20]. Oksidatif stresin AD'deki rolü, ölüm sonrası beyinlerde [95-97] artan MDA seviyeleri ile doğrulanır.
Alzheimer hastalığının tedavisi için terapötik bir ajan olarak MJ'nin potansiyeli çok sayıda çalışma ile araştırılmıştır. MJ, Y-labirent testine tabi tutulan farelerin dönüşümlü davranışını artırarak lipopolisakarit tarafından indüklenen hafıza eksikliklerini azalttı [21]. Y labirenti, genellikle AD'de bozulan uzamsal çalışma belleğine erişmek için kullanılır. Bu nedenle, MJ tedavisini takiben gelişmiş uzamsal çalışma belleği, onun anti-amnesik ve hafızayı güçlendiren etkinliğini gösterir. Umukoro ve diğerleri tarafından yapılan histomorfolojik çalışma. [22], farelerde sırasıyla CA3 ve DG'nin piramidal ve alt granüler bölgelerinde UCMS'nin neden olduğu nöronal hasar üzerinde MJ'nin iyileştirici etkisini gösterdiler [22]. Hipokampustaki nöronal hasar sıklıkla AD ile ilişkilendirilmiştir. MJ ayrıca UCMS'ye maruz kalan farelerde hipokampal nöronların tükenmekte olan popülasyonunu zayıflatır ve nöroprotektif etkisini daha da kanıtlar. Birçok nörokimyasal çalışma AD patogenezi ile nöroenflamasyonla ilişkilendirildiğinden beri [76,77].
Umukoro ve Eduviere [21], lipopolisakarit ile tedavi edilmiş farelerde çeşitli nöroinflamatuvar biyobelirteçleri inceleyerek AD için MJ'nin terapötik potansiyeline erişti. Sonuçları, MJ tedavisini takiben PGE2, enflamatuar sitokinler (TNF- ve IL-1), COX2, iNOS ve NF-B seviyesinde bir azalma gösterdi. Enflamatuar sürece dahil olan faktörleri inhibe etmek, bu bozukluk için yararlı bir terapötik yaklaşım olabilir [21]. Bu nedenle, MJ'nin IL-1, PGE2 ve TNF- seviyelerini alt üst etme yeteneğinin hafızayı güçlendirmede önemli bir rol oynadığını ima etmek güvenlidir. Ayrıca MJ, lipopolisakkarit ile tedavi edilen farelerin beyninde A1−42 ifadesini bastırdı, bu da hafızayı güçlendirici özellikler gösterir. Artan A1−42 seviyesi, AD'nin patolojik ayırt edici özelliğini karakterize ederek nöronal ölümü indükler [98,99].
Ek olarak, beyinde aşırı A birikimi oksidatif stresi daha da şiddetlendirir ve ilerlemekte olan inflamatuar yanıtları artırır, böylece lipopolisakarit ile tedavi edilen hayvanlarda ilerleyici nörodejenerasyon ve bilişsel işlevlerin kaybıyla sonuçlanan nöroinflamasyonu yayar [77,98-100]. MJ'nin A düzeyi üzerindeki zayıflatıcı etkisi, onun anti-amiloid oluşum benzeri etkisini gösterir. Meyve ve sebzeler gibi diyetlerimizin önemli bir bileşenini oluşturduğu ve böylece AD için umut verici bir terapötik ajan haline getirdiği için, MJ'nin insanlarda kullanım için genellikle güvenli olduğuna dikkat etmek zorunludur [5].
Parkinson Hastalığıkolaylaştırmak
Parkinson hastalığı (PD), ikinci en popüler nörodejeneratif hastalıktır ve genellikle esas olarak substantia nigra'nın dopaminerjik nöronlarını etkilediğine inanılır [101,102]. PD'nin patolojik ilerlemesinin sıklıkla, nigrostriatal yolun seçici dejenerasyonunu ve eşzamanlı olarak striatal dopamin tükenmesini içeren basit bir süreç olduğuna inanılır [103]. Bu model, PH için mevcut tedavilerin geliştirilmesine ve yenilerinin araştırılmasına yön vermiştir. Bunların çoğu, hastalığı modifiye etmekten ziyade motor semptomları hafifletmeye odaklanır [103]. Dopaminerjik olmayan iletici sistemlerin [104] dejenerasyonu ile ilgili PD'nin birkaç motor dışı semptomunun tanınması, bu tedavileri daha az etkili hale getirmiştir.
Bu motor olmayan semptomlar arasında koku alma disfonksiyonu, uyku anormallikleri, gastrointestinal disfonksiyon, anksiyete, depresyon ve ağrı yer alır [105]. Bu, levodopa gibi ilaçların etkinliğini kaybetmesi ve birçok hastada diskinezilere ve davranışsal anormalliklere neden olması gerçeğiyle birlikte, hem motor hem de motor olmayan yolları hedefleyen etkili bir tedavinin geliştirilmesini gerektirir. MJ'nin Parkinson hastalığına bağlı çeşitli motor olmayan semptomlar üzerindeki iyileştirici potansiyeli üzerine çok sayıda çalışma olmasına rağmen, bunların MJ'nin Parkinson hastalığına karşı terapötik bir etkisi olup olmadığı kesin değildir. MJ farelerde UCMS'nin anksiyete benzeri etkisini azalttı [22]. Bu, [18] tarafından MJ'nin (5−20 mg/kg, ip) farelerde başlangıçta UCMS tarafından azaltılan spontan kas aktivitelerini iyileştirdiği bir çalışmada görülen sonuçla tutarlıdır.
MJ, FST ve TDT'de hareketsizlik süresini azalttı [37]. MJ'nin motor semptomlar üzerindeki etkisi Alabi ve ark. [89]. Sıçanlarda lokomotor aktivitede ve yetiştirme davranışında rotenon kaynaklı eksiklikleri tersine çevirdi. Striatum, orta beyin ve prefrontal kortekste rotenon kaynaklı dopamin azalmasını önemli ölçüde inhibe etti ve rotenon kaynaklı sıçanların striatum ve substantia nigra'sında tirozin hidroksilaz ve dopamin ekspresyonunu arttırdı [89]. Dopaminerjik nöronların kaybıyla birlikte, lokal dopamin kaynağı motor eksikliklerle ilişkilendirilmiştir [106]. MJ ayrıca, rotenon ile indüklenen sıçanların SN ve striatumundaki nöronal hasarı önleyerek ve geri döndürerek histomorfolojiyi geliştirir. Rotenon ile indüklenen sıçanların substantia nigra ve striatumundaki dendritik ağı korumuştur [89].
SONUÇNOTLAR
Birçok nörolojik bozukluğun ve nörodejeneratif hastalığın patogenezinde oksidatif stres, inflamasyon ve nörotransmiter dishomeostazı ile nedensel ilişkiler vardır. Bu bozukluklar kaygı, depresyon, saldırganlık, psikoz ve hafıza bozukluğu gibi belirtiler gösterir. MJ'in bu semptomları ve dolayısıyla nörolojik bozuklukları yönetmedeki terapötik potansiyelini vurgulayan son kanıtlar gözden geçirildi. Farklı çalışmalardan elde edilen raporlar, MJ'nin bir antioksidan, anti-enflamatuar, anti-nörojeneratif ve nörotransmiter düzenleyici ajan olarak hareket etme yeteneğine sahip olduğunu bildirdi. Kemirgenlerin beyinlerindeki nöroprotektif ve anti-nörodejeneratif özellikleri, Alzheimer ve Parkinson hastalığında da rol oynuyordu. Çeşitli çalışmalar MJ'nin nöroprotektif özelliğini vurgulasa da hiçbiri MJ'in tam mekanizmasını incelememiştir. Bu nedenle, MJ eylemlerinin mekanizmasının daha iyi anlaşılması, MJ'nin beyin hastalıklarını yönetmek için hedeflenmiş bir terapi olarak modellenmesi konusunda daha iyi fikir verecektir.
cistanche neden nöroproteksiyona sahiptir?
Cistanche, Çin tıbbında nörolojik bozukluklar da dahil olmak üzere çeşitli sağlık durumlarını tedavi etmek için geleneksel olarak kullanılan doğal bir bitkidir. Çalışmalar, cistanche'nin güçlü nöroprotektif özelliklere sahip ekinakozit ve akteozit gibi belirli biyoaktif bileşikler içerdiğini göstermiştir. Bu bileşiklerin beyin hücrelerini nörolojik hasar ve dejenerasyonun ana nedenleri olan oksidatif stres ve iltihaplanmadan koruduğu bulunmuştur. Ek olarak, cistanche'nin kan dolaşımını iyileştirdiği ve nöroprotektif etkilerine daha fazla katkıda bulunan bilişsel işlevi geliştirdiği gösterilmiştir. Genel olarak, cistanche, beyin sağlığını geliştirmek ve sürdürmek için etkili bir doğal ilaç olabilir.
REFERANSLAR
1Cohen S, Flescher E. Metil jasmonat: kanser önleyici bir ilaç olarak bitki stres hormonu. Fitokimya 2009;70: 1600-1609.
2. Umukoro S, Olugbemide AŞ. Deney hayvanlarında metil jasmonatın antinosiseptif etkileri. J Nat Med 2011; 65:466-470.
3. Besson JCF, de Carvalho Picoli C, Matioli G, Natali MRM. Metil jasmonat: inflamatuar barsak hastalıklarının tedavisi için potansiyele sahip bir fitohormon. J Pharm Pharmacol 2018;70:178-190.
4. Dang HT, Lee HJ, Yoo ES, Hong J, Bao B, Choi JS ve diğerleri. Potansiyel anti-inflamatuar ajanlar olarak yeni jasmonate analogları. Bioorg Med Chem 2008;16:10228-10235.
5. Cesari IM, Carvalho E, Figueiredo Rodrigues M, Mendonça Bdos S, Amôedo ND, Rumjanek FD. Metil jasmonat: kanser hücrelerinin döngüsü, metabolizması ve apoptoz üzerindeki varsayılan etki mekanizmaları. Int J Cell Biol 2014;2014:572097.
6. Çiftçi EE, Ryan CA. Bitkiler arası iletişim: havadaki metil jasmonat, bitki yapraklarında proteinaz inhibitörlerinin sentezini indükler. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:7713- 7716.
7. Rotem R, Heyfets A, Fingrut O, Blickstein D, Shaklai M, Flescher E. Jasmonates: doğrudan ve seçici olarak insan kanser hücresi mitokondrisi üzerinde etkili olan yeni antikanser ajanlar. Kanser Res 2005;65:1984-1993.
8. Parra-Lobato MC, Fernandez-Garcia N, Olmos E, AlvarezTinaut MC, Gómez-Jiménez MC. Ayçiçeği fidelerinden kök apoplastında metil jasmonat kaynaklı antioksidan savunma. Environ Exp Bot 2009;66:9-17.
9. Kuroda K, Inoue N, Ito Y, Kubota K, Sugimoto A, Kakuda T, et al. Yasemin çayı kokusunun ve ana koku bileşenlerinden biri olan (R)-(-)-linalool'ün otonom sinir aktivitesi ve ruh hali durumları üzerindeki yatıştırıcı etkileri. Eur J Appl Physiol 2005;95:107-114.
10. Fingrut O, Flescher E. Bitki stres hormonları, insan kanser hücrelerinde proliferasyonu baskılar ve apoptozu indükler. Lösemi 2002;16:608-616.
11. Fingrut O, Reischer D, Rotem R, Goldin N, Altboum I, Zan-Bar I, et al. Jasmonatlar, yüksek dirençli mutant p53-eksprese eden B-lenfoma hücrelerinde apoptotik olmayan ölüme neden olur. Br J Pharmacol 2005;146:800-808. 12. Flescher E. Jasmonate--yeni bir kanser önleyici ajan ailesi. Antikanser İlaçları 2005;16:911-916.
13. Ofer K, Gold D, Flescher E. Metil jasmonat, amitokondriat parazit Trichomonas vaginalis'te hücre döngüsü bloğunu ve hücre ölümünü indükler. Int J Parasitol 2008;38:959-968.
14. Palmieri B, Iannitti T, Capone S, Flescher E. Metil jasmonat kullanılarak preneoplastik ve habis deri lezyonlarının lokal tedavisine ilişkin bir ön çalışma. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011;15:333-336.
15. Raviv Z, Zilberberg A, Cohen S, Reischer-Pelech D, Horrix C, Berger MR, et al. Metil jasmonat, survivin ekspresyonunu aşağı doğru düzenler ve kolon karsinoma hücrelerini TRAIL kaynaklı sitotoksisiteye karşı hassaslaştırır. Br J Pharmacol 2011;164: 1433-1444.
16. Hossain SJ, Aoshima H, Koda H, Kiso Y. GABAA reseptörlerinin tepkisini artıran oolong çayındaki kokular. Biosci Biotechnol Biochem 2004;68:1842-1848.
17. Annafi OS, Aluko OM, Eduviere AT, Omorogbe O, Umukoro S. Farelerde metil jasmonatın antipsikotik benzeri aktivitesiyle ilgili olası mekanizmalar. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2017;390:883-892. 18. Adebesin A, Adeoluwa OA, Eduviere AT, Umukoro S. Farelerde metil jasmonat zayıflatılmış lipopolisakarit kaynaklı depresif benzeri davranış. J Psychiatr Res 2017;94: 29-35.
19. Eduviere AT, Omorogbe O, Umukoro S. Metil jasmonat, pasif kaçınma paradigmasına maruz kalan farelerde hafıza eksikliklerini iyileştirir. J Neurosci Res 2017;1:6.
20. Eduviere AT, Umukoro S, Aderibigbe AO, Ajayi AM, Adewole FA. Metil jasmonat, farelerde oksidatif stres ve asetilkolinesteraz aktivitesinin inhibisyonu yoluyla hafıza performansını arttırır. Hayat Bilimi 2015;132:20-26.
21. Solomon U, Eduviere AT. Metil jasmonat, hafıza bozukluğunu hafifletir ve farelerde lipopolisakarit tarafından indüklenen nöroinflamasyonun biyobelirteçlerinin beyin seviyelerini azaltır. Brain Res Bull 2017;131:133-141.
22. Umukoro S, Aluko OM, Eduviere AT, Owoeye O. Öngörülemeyen kronik hafif strese maruz kalan farelerde metil jasmonatın adaptojenik benzeri özelliğinin değerlendirilmesi. Brain Res Bull 2016;121:105-114.
23. Aluko OM, Umukoro S, Annafi OS, Adewole FA, Omorogbe O. Metil jasmonatın zorunlu yüzme ve anoksik testlere tabi tutulan farelerde akut stres tepkileri üzerindeki etkileri. Sci Pharm 2015;83:635-644.
24. Ghasemi Pirbalouti A, Sajjadi SE, Parang K. Jasmonik asit ve türevleri üzerine bir inceleme (araştırma ve patentler). Arch Pharm (Weinheim) 2014;347:229-239.
25. Scognamiglio J, Jones L, Letizia CS, Api AM. Metil dihidro jasmonat üzerine koku malzemesi incelemesi. Food Chem Toxicol 2012;50 Ek 3:S562-S571.
26. Çevre Koruma Ajansı (EPA). Bir tolerans gerekliliğinden metil jasmonat muafiyeti. Washington, DC: Çevre Koruma Ajansı;2013. s.22789-22794.
27. Birleşmiş Milletler Gıda ve Tarım Örgütü (FAO); Dünya Sağlık Örgütü (WHO). Gıda Katkı Maddeleri Ortak FAO/WHO Uzman Komitesi (JECFA). Cenevre: Dünya Sağlık Örgütü;2004.
28. Hoehn-Saric R. Anksiyetede nörotransmitterler. Arch Gen Psychiatry 1982;39:735-742.
29. Kaur S, Singh R. Anksiyetede farklı nörotransmitterlerin rolü: sistemik bir inceleme. Int J Pharm Sci Res 2017;8:411-421.
30. Martin EI, Ressler KJ, Binder E, Nemeroff CB. Anksiyete bozukluklarının nörobiyolojisi: beyin görüntüleme, genetik ve psikonöroendokrinoloji. Psikiyatri Kliniği Kuzey Am 2009; 32:549-575.
31. Nuss P. Anksiyete bozuklukları ve GABA nörotransmisyonu: modülasyon bozukluğu. Nöropsikiyatri Dis Treat 2015; 11:165-175.
32. Annafi OS, Umukoro S, Eduviere AT. Farelerde metil jasmonatın antikonvülsan ve anksiyolitik potansiyellerinin değerlendirilmesi. Sci Pharm 2014;82:643-654.
33. Kovboy PJ. Depresyonda nöroendokrin ve nörokimyasal süreçler. Psikopat Rev 2016;3:3-15. 34. Moret C, Briley M. Depresyonda norepinefrinin önemi. Neuropsychiatr Dis Treat 2011;7(Ek 1):9-13.
35. Baars MY, Müller MJ, Gallhofer B, Netter P. Engellenmeye karşı depresif ve agresif tepkiler: bir anketin geliştirilmesi ve bir erkek alkolik örneğinde geçerliliği. Depresyon Tedavisi Tedavisi 2011;2011:352048.
36. Palazidou E. Depresyonun nörobiyolojisi. Br Med Bull 2012;101:127-145.
37. Umukoro S, Akinyinka AO, Aladeokin AC. Farelerde bir bitki stres hormonu olan metil jasmonatın antidepresan aktivitesi. Pharmacol Biochem Behav 2011;98:8-11.
38. Allison DJ, Ditor DS. Depresyon ve bilişsel bozukluğun ortak inflamatuar etiyolojisi: terapötik bir hedef. J Nöroinflamasyon 2014;11:151.
39. Zomkowski AD, Santos AR, Rodrigues AL. Putrescine, farelerde zorunlu yüzme testinde ve kuyruk süspansiyon testinde antidepresan benzeri etkiler üretir. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiyatri 2006;30:1419-1425.
40. Blair RJ. Psikopati, hayal kırıklığı ve reaktif saldırganlık: ventromedial prefrontal korteksin rolü. Br J Psychol 2010; 101(Bölüm 3):383-399.
41. Tam FW-m, Taki M. Japonya ve Hong Kong'da kızlar arasında zorbalık: engellenme-saldırganlık modelinin incelenmesi. Educ Res Eval 2007;13:373-399.
42. Umukoro S, Eduviere AT, Aladeokin AC. Metil jasmonatın anti-agresif aktivitesi ve farelerde etkisinin olası mekanizması. Pharmacol Biochem Behav 2012;101: 271-277.
43. de Boer SF, Koolhaas JM. 5-HT1A ve 5-HT1B reseptörü agonistleri ve saldırganlık: serotonin eksikliği hipotezinin farmakolojik bir sorgulaması. Eur J Pharmacol 2005;526: 125-139.
44. Gowin JL, Swann AC, Moeller FG, Lane SD. Zolmitriptan ve insan saldırganlığı: alkolle etkileşim. Psikofarmakoloji (Berl) 2010;210:521-531. 45. Nelson RJ, Chiavegatto S. Nakavt farelerde saldırganlık. ILAR J 2000;41:153-162.
46. Takahashi A, Miczek KA. Agresif davranışın nörogenetiği: kemirgenlerde yapılan çalışmalar. Curr Top Behav Neurosci 2013; 17:3-44.
47. McEwen BS. Stres hormonlarının sağlık ve hastalıktaki merkezi etkileri: stres ve stres aracılarının koruyucu ve zarar verici etkilerini anlamak. Eur J Pharmacol 2008;583: 174-185.
48. Rajkumar R, Wu Y, Farooq U, Tan WH, Dawe GS. Stres, nükleus incertus'u aktive eder ve hipokampal-medial prefrontal kortikal yoldaki plastisiteyi modüle eder. Brain Res Bull 2016;120:83-89.
49. McEwen BS, Nasca C, Gray JD. Nöronal yapı üzerindeki stres etkileri: hipokampus, amigdala ve prefrontal korteks. Nöropsikofarmakoloji 2016;41:3-23.
50. Oken BS, Chamine I, Wakeland W. İnsanlarda stres, stres etkenleri ve esnekliğe yönelik bir sistem yaklaşımı. Behav Brain Res 2015;282:144-154.
51. Panosyan AG. Zihinsel ve davranışsal bozukluklarda adaptojenler. Psikiyatri Kliniği Kuzey Am 2013;36:49-64.
52. Rothman SM, Mattson Milletvekili. Olumsuz stres, hipokampal ağlar ve Alzheimer hastalığı. Nöromoleküler Tıp 2010;12:56-70.
53. Fendt M, Fanselow MS. Koşullu korkunun nöroanatomik ve nörokimyasal temeli. Neurosci Biobehav Rev 1999;23:743-760.
54. Altın PE. Hafıza depolama modülasyonu çalışmalarında kaçınma eğitiminin kullanımı. Behav Neural Biol 1986;46: 87-98.
55. Baarendse PJ, van Grootheest G, Jansen RF, Pieneman AW, Ogren SO, Verhage M, et al. C57bl/6J ve DBA/2J farelerinde dorsal hipokampusun pasif kaçınmaya farklı katılımı. Hipokampus 2008;18:11-19.
56. McGaugh JL. Amigdala, duygusal olarak uyandıran deneyimlerin anılarının pekiştirilmesini düzenler. Annu Rev Neurosci 2004;27:1-28.
57. Aluko OM, Umukoro S. Metil jasmonat, monoaminerjik nörotransmisyon, antioksidan savunma sistemi ve Nrf2 ifadelerinin modülasyonu yoluyla kronik stres kaynaklı hafıza işlev bozukluklarını tersine çevirir. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2020;393:2339-2353.
58. Kreyenbuhl J, Buchanan RW, Dickerson FB, Dixon LB. Şizofreni Hasta Sonuçları Araştırma Ekibi (PORT): güncellenmiş tedavi önerileri 2009. Schizophr Bull 2010;36:94-103.
59. Ray WA, Chung CP, Murray KT, Salon K, Stein CM. Atipik antipsikotik ilaçlar ve ani kardiyak ölüm riski. N Engl J Med 2009;360:225-235.
60. Draper ML, Stutes DS, Maples NJ, Velligan DI. Ayakta tedavi gören şizofreni hastaları için bilişsel uyum eğitimi. J Clin Psychol 2009;65:842-853.
61. Barch DM, Sheffield JM. Psikotik bozukluklarda bilişsel bozukluklar: ortak mekanizmalar ve ölçüm. Dünya Psikiyatrisi 2014;13:224-232.
62. Annafi O. Metil jasmonatın farelerde antipsikotik etkilerinin değerlendirilmesi. İbadan:İbadan Üniversitesi;2017. [Tez].
63. Lakshmi B, Sudhakar M. Farklı deneysel hayvan modellerinde antistres aktivitesi için Psidium guajava yaprak özlerinin taranması. Pharmacogn Res 2009;1:359-366.
64. Larzelere MM, Jones GN. Stres ve sağlık. Prim Bakımı 2008;35:839-856.
65. Panossian A, Wikman G. Adaptojenlerin merkezi sinir sistemi üzerindeki etkileri ve strese karşı koruyucu aktiviteleri ile ilişkili moleküler mekanizmalar. Eczacılık (Basel) 2010;3:188-224.
66. Vaváková M, Ďuračková Z, Trebatická J. Depresyon bozukluğunda oksidatif stres ve nöro ilerleme belirteçleri. Oxid Med Cell Longev 2015;2015:898393.
67. Munhoz CD, García-Bueno B, Madrigal JL, Lepsch LB, Scavone C, Leza JC. Stres kaynaklı nöroinflamasyon: mekanizmalar ve yeni farmakolojik hedefler. Braz J Med Biol Res 2008;41:1037-1046.
68. Aluko OM, Umukoro S. Öngörülemeyen kronik hafif strese maruz kalan farelerde metil jasmonatın adaptojenik benzeri aktivitesinde pürinerjik sinyal yolaklarının rolü. İlaç Metab Pers Ther 2020. doi: 10.1515/dmdi-2020-0117. [Baskıdan önce Epub]
69. Zhu Q, Gu L, Wang Y, Jia L, Zhao Z, Peng S, et al. Farelerde kısıtlama stresine bağlı karaciğer hasarında alfa-1 ve alfa-2 adrenoseptörlerin rolü. PLoS Bir 2014;9:e92125.
70. Han SG, Kim Y, Kashon ML, Pack DL, Castranova V, Vallyathan V. Asemptomatik tersane kaynakçılarından alınan serumdaki oksidatif stres ve serbest radikal aktivite korelasyonları. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1541-1548.
71. Adelaja AO, Oluwole OG, Aluko OM, Umukoro S. Metil jasmonat, tekrarlanan anoksik strese sahip farelerde oksidatif stres biyobelirteçlerinin beyin seviyelerini ve serum kortikosteron içeriğini normalleştirerek anoksik konvülsiyonların gecikmesini geciktirir. Drug Metab Pers Ther 2020. doi 10.1515/dmpt2020-0129. [Baskıdan önce Epub]
72. Shanmugarajan T. Deney hayvanlarında lipopolisakarit zayıflatılmış oksidatif strese ve artrite karşı bitki stres hormonu metil jasmonatın potansiyeli. Int J Green Pharm 2018;12 Ek 3:S561-S569.
73. Gadamsetty G, Maru S, Sarada N. Geleneksel olarak kullanılan şifalı bitki Mimusops elengi L. J Pharm Sci Res 2013;5:125-130'in metanolik yaprak ekstraktının antioksidan ve antiinflamatuar aktiviteleri.
74. Oyedapo O, Adewunmi C, Iwalewa E, Makanju V. Farelerde 2'-hidroksi-2,4'-dimetoksikalkon ve 4-hidroksikalkonun analjezik, antioksidan ve antiinflamatuar ilişkili aktiviteleri. J Biol Sci 2008;8:131-136.
75. Dinarello CA. Antiinflamatuar ajanlar: bugün ve gelecek. Hücre 2010;140:935-950.
76. Ming Z, Wotton CA, Appleton RT, Ching JC, Loewen ME, Sawicki G, et al. Kortikal nöromodülasyonun sistemik lipopolisakarit aracılı değişimi, monoamin oksidaz-a ve asetilkolinesteraz aktivitesinde artışları içerir. J Nöroinflamasyon 2015;12:37.
77. Frühauf PK, Ineu RP, Tomazi L, Duarte T, Mello CF, Rubin MA. Spermin, farelerde lipopolisakarit kaynaklı hafıza eksikliğini tersine çevirir. J Nöroinflamasyon 2015;12:3.
78. Shaftel SS, Kyrkanides S, Olschowka JA, Miller JN, Johnson RE, O'Banion MK. Sürekli hipokampal IL-1 beta aşırı ekspresyonu, kronik nöroinflamasyona aracılık eder ve Alzheimer plak patolojisini iyileştirir. J Clin Invest 2007;117: 1595-1604.
79. Song JH, Lee JW, Shim B, Lee CY, Choi S, Kang C ve diğerleri. Glycyrrhizin, farelerde sistemik lipopolisakarit tedavisinin neden olduğu nöroinflamasyonu ve hafıza eksikliğini hafifletir. Moleküller 2013;18:15788-15803.
80. Hein AM, O'Banion MK. Nöroinflamasyon ve hafıza: prostaglandinlerin rolü. Mol Neurobiol 2009;40:15-32.
81. Hein AM, Stutzman DL, Bland ST, Barrientos RM, Watkins LR, Rudy JW, et al. Prostaglandinler, dorsal hipokampa interlökin-1 beta enjeksiyonlarından sonra bağlamsal korku öğrenme bozukluklarına neden olmak için gerekli ve yeterlidir. Nörobilim 2007;150:754-763.
82. Lee HJ, Maeng K, Dang HT, Kang GJ, Ryou C, Jung JH ve diğerleri. Metil dihidro jasmonatın (J2) anti-inflamatuar etkisine NF-B yolu aracılık eder. J Mol Med (Berl) 2011;89: 83-90.
83. Dang HT, Lee YM, Kang GJ, Yoo ES, Hong J, Lee SM, ve diğerleri. Sentetik jasmonatların in vitro stabilitesi ve in vivo anti-inflamatuar etkinliği. Bioorg Med Chem 2012;20:4109-4116.
84. Moon JM, Thapliyal N, Hussain KK, Goyal RN, Shim YB. Nörotransmitterler için polimer bazlı elektrokimyasal biyosensörlerin iletilmesi: bir inceleme. Biosens Bioelectron 2018;102: 540-552.
85. Hasler G. Depresyonun patofizyolojisi: klinisyenlerin ilgisini çekecek somut kanıtlarımız var mı? Dünya Psikiyatrisi 2010;9:155-161.
86. Adell A, Castro E, Celada P, Bortolozzi A, Pazos A, Artigas F. Daha hızlı etkili antidepresanlar üretme stratejileri. Drug Discover Today 2005;10:578-585.
87. Blokland A. Asetilkolin: öğrenme ve hafıza için bir nörotransmiter mi? Brain Res Brain Res Rev 1995;21:285-300. 88. Hasselmo ME. Asetilkolinin öğrenme ve hafızadaki rolü. Curr Opin Neurobiol 2006;16:710-715.
89. Alabi AO, Ajayi AM, Ben-Azu B, Omorobge O, Umukoro S. Metil jasmonat, nöroprotektif aktivitesi ve tirozin hidroksilaz immünopozitif hücrelerinin artan ekspresyonu yoluyla sıçanlarda rotenon kaynaklı motor eksiklikleri iyileştirir. Metab Brain Dis 2019;34:1723-1736.
90. Tabrez S, Jabir NR, Shakil S, Greig NH, Alam Q, Abuzenadah AM, et al. Parkinson hastalığında tirozin hidroksilazın rolü üzerine bir özet. CNS Nörol Bozukluğu İlaç Hedefleri 2012; 11:395-409.
91. Johnson ME, Salvatore MF, Maiolo SA, Bobrovskaya L. Tirozin hidroksilaz, Parkinson ilerlemesinde merkezi ve periferik doku tepkileri için bir bekçi olarak: klinik çalışmalardan ve nörotoksin modellerinden elde edilen kanıtlar. Prog Neurobiol 2018;165-167:1-25.
92. Burnstock G. Nörodejenerasyon, nörokoruma ve nörorejenerasyonda pürinerjik sinyallemenin rollerine giriş. Nörofarmakoloji 2016;104:4-17.
93. Eduviere AT, Umukoro S, Adeoluwa OA, Omogbiya IA, Aluko OM. Farelerde metil jasmonat tarafından lipopolisakkarit kaynaklı hafıza eksikliklerinin azaltılmasında yer alan olası mekanizmalar. Neurochem Res 2016;41:3239-3249.
94. Brookmeyer R, Johnson E, Ziegler-Graham K, Arrighi HM. Alzheimer hastalığının küresel yükünü tahmin etmek. Alzheimer Demansı 2007;3:186-191.
95. Smith MA, Rottkamp CA, Nunomura A, Raina AK, Perry G. Alzheimer hastalığında oksidatif stres. Biochim Biophys Açta 2000;1502:139-144.
96. Luca M, Luca A, Calandra C. Alzheimer hastalığı ve vasküler demansın patogenezinde ve ilerlemesinde oksidatif hasarın rolü. Oksit Med Hücresi Longev 2015;2015:504678.
97. Huang WJ, Zhang X, Chen WW. Alzheimer hastalığında oksidatif stresin rolü. Biomed Temsilcisi 2016;4:519-522.
98. Weintraub MK, Bisson CM, Nouri JN, Vinson BT, Eimerbrink MJ, Kranjac D, et al. İmatinib metansülfonat, hipokampal amiloid-'yi azaltır ve tekrarlanan endotoksin maruziyetinin ardından bilişsel işlevi eski haline getirir. Beyin Davranışı Bağışıklığı 2013;33:24-28.
99. Lee JW, Lee YK, Yuk DY, Choi DY, Ban SB, Oh KW, et al. Lipopolisakarit tarafından indüklenen nöro-enflamasyon, beta-amiloid oluşumunun artması yoluyla bilişsel bozulmaya neden olur. J Nöroinflamasyon 2008;5:37.
100. Agostinho P, Cunha RA, Oliveira C. Nöroinflamasyon, oksidatif stres ve Alzheimer hastalığının patogenezi. Curr Pharm Des 2010;16:2766-2778.
101. Sulzer D. Parkinson hastalığında dopamin nöronu kaybı için çok sayıda isabetli hipotez. Trendler Neurosci 2007;30:244-250.
102. Jenner P, Olanow CW. Parkinson hastalığında hücre ölümünün patogenezi. Neurology 2006;66(10 Ek 4):S24- S36.
103. Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Goetz CG, Marin C, Kordower JH, Rodriguez M, et al. Parkinson hastalığı yapbozunun eksik parçaları. Nat Med 2010;16:653-661.
104. Lang AE, Obeso JA. Parkinson hastalığındaki zorluklar: nigrostriatal dopamin sisteminin restorasyonu yeterli değildir. Lancet Neurol 2004;3:309-316.
105. O'Sullivan SS, Williams DR, Gallagher DA, Massey LA, Silveira-Moriyama L, Lees AJ. Parkinson hastalığında şikayet olarak görülen motor olmayan semptomlar: klinikopatolojik bir çalışma. Mov Disord 2008;23:101-106.
106. Dhanalakshmi C, Janakiraman U, Manivasagam T, Justin Thenmozhi A, Essa MM, Kalandar A, et al. Vanilin, Parkinson hastalığının rotenon kaynaklı sıçan modeline karşı davranışsal bozuklukları, nörokimyasal eksiklikleri, oksidatif stresi ve apoptozu zayıflattı. Neurochem Res 2016;41: 1899-1910.
Oritoke Modupe Aluko1,2,3, Joy Dubem Iroegbu2 , Omamuyovwi Meashack Ijomone2,4, Solomon Umukoro3
1 Fizyoloji Bölümü,
2 Neuro-Lab, Sağlık ve Sağlık Teknolojisi Okulu, Federal Teknoloji Üniversitesi, Akure,
3 Farmakoloji ve Tedavi Bilimleri Bölümü, İbadan Üniversitesi, İbadan,
4 İnsan Anatomisi Bölümü, Sağlık ve Sağlık Teknolojisi Okulu, Federal Teknoloji Üniversitesi, Akure, Nijerya
