Meksika Kolorektal Kanser Araştırma Konsorsiyumu (MEX-CCRC): Etiyoloji, Teşhis/Prognoz ve Yenilikçi Tedaviler Bölüm 2

4.2.2. KRK Sırasında Bağışıklık Tepkisinin Rolü

İmmün yanıt, kanserin ortaya çıkan bir özelliği olarak önerildiğinden [34], immünoterapinin tümör mikroçevresinde eksprese edilen bazı negatif düzenleyiciler (immün kontrol noktaları) üzerinde geliştiği bazı onkolojik patolojiler sırasındaki rolüne vurgu yapılmıştır. rol [35].

Bağışıklık aktivasyonu, bağışıklık sisteminin dış uyaranlara tepkisini ifade eder ve bağışıklık, insan bağışıklık sisteminin direncini ifade eder. İkisi arasında ayrılmaz bir ilişki vardır.

Normal şartlar altında vücudun bağışıklık sistemi, vücuda giren virüsler ve bakteriler gibi dış etkenlere yanıt vererek vücudu enfeksiyondan korur. Bununla birlikte, bazı insanlarda, bağışıklık sisteminin tepkisi zamanında veya yeterince güçlü değildir, bu da vücudun, azalmış bağışıklığın tezahürü olan hastalığın istilasına karşı koyamamasına neden olur.

Bağışıklığı iyileştirmenin, aralarında bağışıklık aktivasyonu ile yakından ilişkili olan birçok yolu vardır. Çalışmalar, iyi yaşam alışkanlıklarının, makul bir diyetin ve uygun fiziksel egzersizin hepsinin bağışıklık sisteminin aktivasyonunu destekleyebileceğini ve böylece vücudun bağışıklığını iyileştirebileceğini bulmuştur.

Her şeyden önce, yaşam alışkanlıklarının ayarlanması, bağışıklığı geliştirmenin anahtarıdır. İyi çalışma ve dinlenme alışkanlıklarını ve zihniyetini sürdürmek, vücudun endokrin dengesizliğini azaltabilir, vücudun hastalıklara karşı kendini savunma yeteneğini geliştirebilir ve bağışıklık sisteminin aktivasyonunu artırabilir.

İkincisi, makul bir diyet, bağışıklığı iyileştirmede bir başka önemli faktördür. Dengeli bir diyet, vücudun çeşitli besin maddelerine olan ihtiyacını sağlayabilir, böylece vücudun direncini artırabilir. Aynı zamanda, C vitamini ve E vitamini gibi antioksidan besinler açısından zengin gıdaların ılımlı alımı da bağışıklık sisteminin aktivasyonunu desteklemeye yardımcı olabilir.

Son olarak, fiziksel egzersiz, bağışıklığı iyileştirmenin önemli yollarından biridir. Uygun egzersiz kan dolaşımını teşvik edebilir, bağışıklık hücrelerinin aktivitesini artırabilir ve vücudun hastalıklara karşı direncini artırabilir.

Bu nedenle, bağışıklık aktivasyonu ve bağışıklık arasındaki ilişki çok yakındır. Hastalıkların ortaya çıkmasını önlemek ve sağlıklı bir beden ve zihin sürdürmek için diyet, yaşam alışkanlıkları, fiziksel egzersiz vb. yoluyla kendi bağışıklığımızı güçlendirmeliyiz. Bu açıdan bağışıklığımızı güçlendirmemiz gerekiyor. Cistanche, bağışıklığı önemli ölçüde artırabilir çünkü etteki polisakkaritler, insan bağışıklık sisteminin bağışıklık yanıtını düzenleyebilir, bağışıklık hücrelerinin stres yeteneğini geliştirebilir ve bağışıklık hücrelerinin bağışıklığını artırabilir. Bakterisidal etki.

Cistanche Deserticola takviyesine tıklayın

Konsorsiyum olarak, bağışıklık yanıtının CRC'deki rolünü araştırmakla ilgileniyoruz; bu amaçla CAC fare modelini kullandık.

4.2.3. Makrofaj Migrasyon Önleyici Faktör (MIF), CRC Başlatmanın Önemli Bir Düzenleyicisidir

Çok sayıda çalışma, iltihaplı dokunun nasıl kötü huylu hale geldiğini anlamaya odaklanmıştır. Diğer hipotezlerin yanı sıra, sızan bağışıklık hücrelerinin doğası ve salgıladıkları sitokinler ve kemokinler gibi çözünür faktörlerin, inflamatuar mikroçevreye bitişik hücreleri değiştirebilen kritik faktörler olduğu ileri sürülmüştür [36].

IBD'ler gibi kronik inflamatuar süreçlerde, proinflamatuar sitokin makrofaj migrasyonu inhibe edici faktör (MIF) önemli ölçüde aşırı eksprese edilir ve seviyeleri bu patolojinin gelişimi boyunca eski haline döner [37]. Bu artan MIF üretimi, bu sitokinin CAC progresyonunu desteklemede çok önemli bir rol oynadığı önerisine yol açmıştır [38].

MIF'in, bağışıklık hücrelerinin tümör bölgesine alınmasını kolaylaştıran bir kemokin gibi davrandığına dair kanıtlar vardır. Örneğin, CRC'den türetilmiş CT-26 hücre çizgisi implante edilmiş Mif nakavt (Mif−/−) fareler, vahşi tip farelerden daha küçük tümörler geliştirdi. Farede MIF bulunmamasına rağmen, implante edilen CT-26 hücreleri büyük miktarlarda MIF üretebilir.

MIF'in varlığı, CD8 artı T hücrelerinin tümör bölgesine alımının artmasıyla ilişkilendirilmiştir, böylece T hücresi kaçakçılığında MIF için düzenleyici bir rol belirlemiştir [39]. Bu bulgular KRK'li hastalarda gözlemlenenlerle uyumludur: bağ dokusunda daha yüksek MIF konsantrasyonları olanlarda sağkalım oranları beş yıldan daha uzundur ve MIF seviyeleri azalmış hastalardan önemli ölçüde daha iyi hayatta kalma oranlarına sahiptir [40].

Orijinal çalışmamız, kimyasal olarak indüklenen CAC'li (tümör hücrelerinin implantasyonu olmayan) dişi Mif−/− farelerinin daha fazla kolon tümörü geliştirdiğini buldu. Bununla birlikte, vahşi tip farelere göre bağırsak epitelyal tümörlerine alınan makrofajların daha düşük frekanslarını bulduk.

Bu sonuçlar, MIF'in makrofajları tümöre çekerek CAC'nin ilk gelişimini kontrol etmede rol oynadığını destekledi;

MIF'in CAC gelişimini kontrol ettiği ve MIF'in malignite ve metastazı teşvik edebileceği bulgular çelişkili görünmektedir. Bununla birlikte, bu gözlemler, CAC gelişiminin farklı aşamalarında doğrulanırsa ve genişletilirse, bu tutarsızlık çözülebilir; bu, MIF'in rolünün, tümörijenezin zamansal ilerlemesine göre farklılık gösterip göstermediğini gösterir.

MIF'in, CAC zaten kurulmuşsa, malignite ve metastaz ile ilgili iken, gelişiminin erken döneminde CAC gelişimini baskılayabileceğini öneriyoruz. MIF'in CAC'yi teşvik etmedeki rolü daha önce gözden geçirilmiştir [42]. Bu nedenle, CAC'nin geliştirilmesi sırasında MIF için ikili bir rol öneriyoruz ve şu anda bu hipotezi test etmek için çalışıyoruz.

4.2.4. CRC Başlatma ve İlerlemesinde STAT (Signal Transducer and Activator of Transducer) Sinyalizasyonunun Rolü

Sitokinler, tümör mikro ortamı içindeki bağışıklık hücreleri, kanser hücreleri ve dönüştürülmemiş stromal hücreler arasındaki iletişimi kolaylaştırır. Deneysel modellerde ve kanser hastalarında, sinyal transdüseri ve transkripsiyon aktivatörü (STAT) proteinlerinin malign transformasyonu ve tümör oluşumunu başlatmada çok önemli bir rolü olduğu bildirilmiştir [43].

Fosforile STAT6'nın (p-STAT6) tümör seviyeleri, klinik olarak saptanabilir IBD'si olan hastaların kolonunda sıklıkla tespit edilmiştir ve tümöral p-STAT6, insan CRC'sinin klinik evresi ve kötü prognozu ile pozitif korelasyon gösterir [44]. STAT6 sinyal yolunun aktivasyonu, bağışıklık hücrelerinin toplanması için kritiktir ve tümörün başlaması ve ilerlemesinde merkezi bir rol oynar. Kolit veya tümör hücrelerinde STAT6 fonksiyonunun inhibisyonu, KRK tedavisi için yeni bir strateji sunabilir [45].

Kolit karsinojenezinin bir kemirgen modelinde, STAT6-eksikliği olan (Stat6−/−) fareler, daha az ve daha az agresif tümörler sergilediler; bu, enflamatuar monositlerin (CD11b artı Ly6Chi) ve granülositlerin (CD11b) mobilizasyonundaki azalmayla ilişkilendirildi. artı Ly6G artı ) vahşi tip hayvanlarla karşılaştırıldığında. Ayrıca STAT6'nın yokluğu, inflamatuar sitokinler IL-17A ve TNF-'nin [46] ekspresyon seviyelerini de bozmuştur.

Özellikle, STAT6'nın, CD4 artı /CD8 artı T hücrelerinin aracılık ettiği antitümör tepkisini baskılayabilen ve kontrol edebilen düzenleyici T hücrelerinin (Treg'ler) (CD4 artı CD25 artı Foxp3 artı ) indüksiyonu için kritik olduğunu ilk kez bildirdik. CAC'nin ilk aşamaları [47].

CAC'nin AOM/DSS modelinde STAT1 (STAT1-/-) için nakavt fareler (birkaç proinflamatuar sitokin için sinyal yolu) kullanarak CRC gelişimini kontrol etmede proinflamatuar sitokinlerin dengesinin önemini, bunun tercih edildiğini gözlemleyerek gösterdik. hızlı ve kapsamlı bağırsak hasarı ve artan hücre çoğalması, tümörlerin erken ortaya çıkmasına yol açar [48].

Bu bulgular, IL 17 tarafından miyeloid hücrelerin alımının düzensizliği ile bağlantılıydı, bu da nötrofillerin alımının artmasına ve sonuç olarak alevlenmiş bir inflamatuar mikroortama yol açtı (Şekil 2b) [49]. Bu nedenle, STAT1 ve STAT6 sinyal yolları, CRC'nin ilk aşamaları sırasında terapötik müdahale için uygun hedefler oluşturabilir.

Çalışmalarımız, T hücresi ile ilişkili yanıtların CRC biyolojisinde kritik olduğunu vurguladı. Tümör mikroçevresi T hücre fonksiyonlarını etkilemesine rağmen, yerleşik mikroorganizmaların CRC'de konakçı bağışıklığını modüle ettiğine dair artan kanıtlar vardır. Örneğin, bağırsak mikrobiyota bileşimi, Tregs [50] ve T helper (Th) 17 hücreleri [51] gibi lamina propria hücrelerinin frekanslarını etkiler.

Treg ve Th17 hücrelerinin frekanslarındaki değişiklikler karsinogenezi teşvik edebilir [52]. Bu bulgular doğrultusunda, intraepitelyal ve lamina propria T hücrelerinde sınıf I T-hücresi ile ilişkili molekülün (CRTAM) ekspresyonunun, inflamasyon sırasında Th17 immün yanıtının yanı sıra bağırsak mikrobiyota homeostazının sürdürülmesi için gerekli olduğu gösterilmiştir. (Şekil 3a) [53]. Ayrıca, EGFR (epidermal büyüme faktörü reseptörü), MEK (mitojenle aktive olan protein kinaz) ve PD-L1'in üçlü blokajı, CRTAM'ın aşırı ekspresyonunu indükler ve antitümör aktiviteye sahiptir [54].

Bağışıklık sistemi ile konakçı mikrobiyota arasındaki etkileşimin CRC gelişimine katkıda bulunduğu kesin mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır; bu nedenle, bu patolojinin gelişiminin altında yatan hücresel ve moleküler mekanizmaları incelemek son derece önemlidir.

4.2.5. CAC Modelinde İmmünsüpresyon

Önceki çalışmalar, Treg hücrelerinin, kandan veya tümörlerden alınan klinik numuneler artan Treg seviyeleri gösterdiğinden, CRC sırasında tümörü teşvik eden bir ortamı indüklediğini öne sürdü. Hem CAC hem de adenomatöz polipozis koli (APC) Min farelerinde geliştirilen bazı deneyler, Treg hücrelerinin çıkarılmasının bir antitümör yanıtı indükleyebileceğini öne sürdü; bununla birlikte, her iki durumda da alevlenmiş bir hiperinflamatuar immün yanıt gelişmiştir [35,55]. Bu raporlar, Treg hücre tükenmesi için hedefin hem zamanının hem de türünün, bir CAC murin modelinde koruma sağlamak için gerekli olduğunu göstermektedir.

İlk önce Treg hücrelerinin CAC sırasında Tim3, PD1, CD127 ve CD25'i aşırı eksprese ederek artan bir baskılayıcı profile sahip olduğunu tespit ettik. Ayrıca, kronik CAC farelerinden izole edilen Treg hücrelerinin, T-CD4 plus ve T-CD8 plus hücrelerine göre artan baskılayıcı kapasite gösterdiğini bulduk. Son olarak, CAC modeli geliştirmenin ilk adımlarında, Treg hücre deplesyonu için bir anti-CD25 monoklonal antikor kullandık ve bu metodolojinin esas olarak Treg hücrelerini azalttığını ancak aktive T hücrelerini azaltmadığını kanıtladık. Treg hücreleri geçici olarak tükendiğinde, kolon tümörü gelişiminde bir azalma oldu (Şekil 3c) [56].

Ek olarak, CRC sırasında, farklı yüzey, hücre içi ve intranükleer belirteçlerin ya tümörde veya kan dolaşımı [57]. Bu kanser türünde önemini daha iyi tanımlayabilmek için, CRC'nin tam gelişimi sırasında Treg hücrelerinin rolünü analiz etmek gereklidir.

Şekil 3. CRC riskini azaltan yaşam tarzı faktörleri. (a) Akdeniz diyeti gibi meyveler, tohumlar ve tam tahılları içeren diyetler bağırsak mikrobiyotasını iyileştirerek anti-inflamatuar bakteri popülasyonunu artırır (yeşil ok). Bir lELS reseptörü olan CRTAM, kolonda homeostazın korunmasında hayati öneme sahiptir. Bu sağlıklı mikrobiyom, IBD riskini azaltır. (b) C. procera özleri veya STAT6 inhibitörleri gibi çeşitli doğal bileşikler, IBD'nin neden olduğu iltihabı azaltabilir. D. hansenitextract, kolitin neden olduğu oksidatif hasarı azaltır. (c) Treg inhibisyonu, T hücresi lenfositleri tarafından bağışıklık sistemi tepkisini arttırır ve T. crnssiceps tarafından salgılanan-salgılanan ürünler birkaçını modüle eder. inflamasyonun azalmasına yol açan yollar (yeşil ok). (d) Sonuç olarak tümör gelişimi azalır. BioRender.com ile oluşturuldu, 27 Haziran 2022'de erişildi.

Başka bir yaklaşımda, interlökin 4 reseptör zinciri (IL4R) gibi anti-enflamatuar bağışıklık tepkisinin polarizasyonu için ana reseptörlerden birinin bulunmadığı genetiği değiştirilmiş fareler kullanılarak, artan ve sürekli bir proinflamatuar tepki gözlemledik, bu da kolonda bir azalmaya neden oldu. tümör yükü [58].

Makrofajların bu korumada bir rolü olup olmadığını göstermek için, yalnızca bir M1 klasik profili sergileyen makrofajlardaki IL-4R reseptörünü özel olarak tükettik. Makrofajlarda M1 profiline toplam polarizasyonun kolon tümörijenezinde artışa neden olduğunu gözlemledik (Şekil 2c) [58]. Bu sonuçlar, proinflamatuar ve antiinflamatuar yanıtların bir arada bulunmasıyla, korumayı tetiklemek için dengeli bir bağışıklık tepkisinin gerekli olduğunu kuvvetle önerir.

4.3. Yeni Terapiler Geliştirme

4.3.1. Kimyasal Tedaviler

KRK erken teşhis edildiğinde tedavi edilebilmesine rağmen, çoğu hasta teşhislerini ileri evrelerde almaktadır. Bu nedenle, ileri aşamalardaki tedaviler, ciddi yan etkileri olan kemoterapiyi içerir. Kemoterapinin ciddiyeti göz önüne alındığında, CRC'yi tedavi etmek için hastalarda daha az agresif olabilen yeni bileşikler geliştirmeye artan bir ilgi vardır [59,60]. Son yıllarda, ciddi yan etkileri sınırlayan ve sonuç olarak hasta prognozunu iyileştiren etkili ve spesifik tedaviler geliştirmek için kanserde metabolizma ve otofajiye odaklanan birçok çalışma yapılmıştır [61].

4.3.2. Geleneksel Meksika Tıbbı: Cyrtocarpa procera

Yukarıda belirtildiği gibi, iltihaplanma, sağlıklı dokuya zarar verebilecek bağışıklık tepkisinin bir parçasıdır, ancak yeterince düzenlendiğinde konakçı için faydalıdır. Bununla birlikte, kronik inflamasyonun artık kanser riskini önemli ölçüde arttırdığı kabul edilmektedir. Bu nedenle, kronik enflamasyonu azaltmaya odaklanan stratejiler, kanserin başlamasını önleyebilir veya geciktirebilir [62]. Örneğin, bir kronik kolit fare modelinde, geleneksel Meksika tıbbında kullanılan bir bitki olan Cyrtocarpa procera'nın (C. procera) metanolik ekstraktının uygulanması, kolit ile ilişkili klinik semptomların yanı sıra kronik enflamasyon düzeylerini azaltmıştır [4]. 63].

C. procera'ya ek olarak, geleneksel olarak kullanılan birkaç bitki in vitro olarak insan CRC hücre hatlarında sitotoksik aktivite göstermiştir (Şekil 3b) [61]. Başka bir çalışmada, Debaryomyces hansenii mayasının hücresel ekstraktı ile in vivo tedavi, murin karaciğer örneklerinde kimyasal olarak indüklenen kolitin neden olduğu oksidatif hasarı etkili bir şekilde azaltmıştır (Şekil 3b) [64]. Bu bulgular, doğal ürünlere dayalı yeni tedavilerin sürekli olarak keşfedilmesinin ve en etkili moleküllerin tanımlanmasının ve izolasyonunun yolunu açıyor.

4.3.3. İlaç Yeniden Konumlandırma

Son zamanlarda, preklinik testlerden geçen yeni ilaçların sayısı düşerek ilacın yeniden kullanılmasını teşvik etmiştir [65]. Örneğin, tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan en yaygın ilaç olan metformin, CAC'yi tedavi etmek için doksorubisin ve sodyum oksamat (üçlü tedavi, Tt) gibi standart antikanser ilaçlarla kombinasyon halinde deneysel olarak kullanıldı. Bu üçlü terapi, her ilacın bireysel veya tek faydasını iyileştirdi, çünkü birleştirildiğinde, kolitle ilişkili tümör oluşumunun ileri evrelerinde bile kolon tümörü büyümesini ve pro ve antiinflamatuar sitokinleri önemli ölçüde inhibe etti (Şekil 4a) [66].

Betain olarak da bilinen doğal ve toksik olmayan trimetilglisin kullanan grubumuzdan farklı bir yaklaşım, bir STAT6 fosforilasyon inhibitörü (AS1517499) ile anti-enflamatuar ve geleneksel olmayan bir adjuvan olarak değerlendirildi. Bu kombine tedavi, 5-FU'nun CAC'nin ileri evrelerindeki etkisini geliştirerek, apoptoz indüksiyonu yoluyla kolondaki tümörlerin sayısını azalttı (Şekil 4b) ve geç evrelerde tümör hücrelerinde malignite ile ilgili protein seviyelerini düşürdü IL-10, TGF- , IL-17A, SNAIL ve çekirdeğe indirgeyici -katenin translokasyonu gibi.

Bu kombine terapi, 5-FU'ya bireysel terapilerden daha önemli bir yanıtı destekler [67]. Birlikte, bu sonuçlar, enflamasyonun kontrollü bir şekilde engellenmesinin, kolitle ilişkili tümörijenezle savaşmaya yardımcı olabileceğini göstermektedir.

4.3.4. Hedefleme mikroRNA'lar (miRNA'lar)

MikroRNA'lar (miRNA'lar), kanser gibi farklı işlevlerde önemli rollere sahip olan mRNA transkriptlerinin negatif regülasyonu yoluyla biyolojik süreçlere katılan, 18 ila 25 nükleotit uzunluğundaki kısa tek sarmallı RNA'lardır [68]. Bu patolojiye ilgili katılımları nedeniyle, miRNA'ların kanser gelişimi üzerindeki etkisinin anlaşılmasına artan bir ilgi vardır.

Örneğin, in vitro Tt uygulaması, insan kolorektal kanser hücre dizisi HCT116'da miR-26a'yı aşağı doğru düzenleyerek apoptozu ve otofajiyi indükler (Şekil 4a) [69]; ayrıca miR{4}}a, tümör baskılayıcı gen Rb1'in aşağı düzenleyicisi olarak görev yapar ve CRC'de hücre proliferasyonunu, metabolizmasını ve göçünü destekler [70]. Bu nedenle miR-26a, bu hastalık için bir biyobelirteç olabilir [71].

Öte yandan, bu ilaç kombinasyonu, CRC hücrelerinde miR-106a'nın ifadesini azaltarak, otofajinin indüklenmesine ve akabinde apoptosise neden olur [72]. Entamoeba histolytica ile enfeksiyon bile, antiapoptotik protein XIAP'ı inhibe eden miR-643'yi indükleyerek kolon epitel hücrelerinin apoptozunu tetikler [73]. Buna paralel olarak, SOX9 susturma, kötü farklılaşmış CRC hücre hatlarında BCL21 inhibisyonu tarafından üretilen proapoptotik etkiyi güçlendirir [14]. Bu bulgu, kolon hücrelerinde tümör gelişimi ve apoptozu kontrol etmede miRNA'ların rolünü göstermektedir.

Proinflamatuar sitokinler hücre proliferasyonunu ve migrasyon yollarını aktive ederek inflamasyon ve CRC progresyonu arasında bir bağlantı kurar [74]. Birkaç kanıt, miRNA'ların sitokin sinyallemesinde yer alan yolları düzenlediğini göstermektedir; bu şekilde miRNA deregülasyonu, IBD ve CRC gibi patolojilerin gelişiminde önemli bir role sahiptir [75]. Buna uygun olarak, son zamanlarda bir veri tabanı kullanarak, sağlıklı ve iltihaplı kolon dokusunda diferansiyel olarak ifade edilen bazı miRNA'lar bulduk; burada miR-30b-5p ve miR3065-5p, genel olarak azalma ile ilişkilidir hayatta kalma

Ek olarak, bir CAC modelinde miR21-5p, miR30b-5p, miR215-5p, mir3,065-5p ve miR{{'nin diferansiyel ifadesini bulduk. 6}}p (Şekil 2d) tümörlerde iltihaplı veya sağlıklı kolon dokusuna kıyasla. Bu bulgular, miR-30b-5p ve miR{10}}p'nin CRC'nin prognostik biyobelirteçleri olduğunu göstermektedir.

4.3.5. Metabolik Abluka Tedavisi: Otofaji

Otofaji, sitoplazmik makromolekülleri, kümelenmiş proteinleri, hasarlı organelleri veya patojenleri lizozomlarda sindirim için dağıtan, sitozolde yeniden kullanılmak üzere tek nükleotidler, amino asitler, şekerler, yağ asitleri ve ATP üreten hücre içi bir süreçtir [76]. Bu parçalayıcı süreç, stres sırasında hücre metabolizmasını ve hayatta kalmayı sürdürebilir ve hasarlı organelleri ve proteinleri ortadan kaldırırken protein ve organel kalitesini ve miktarını koruyabilir [77]. Bu nedenle, otofaji kanseri ve iltihaplanmayı önleyebilir. CAC'de otofaji, enflamatuar yanıtlar sırasında üretilen aşırı ROS'u azaltır, antibakteriyel savunmayı artırır ve bağırsak epitel dokusunun geçirgenliğini azaltarak kolit ve CRC başlangıcını inhibe eder [78].

Bununla birlikte, otofaji, hasarlı hücresel bileşenleri azaltarak tümörün baskılanmasını desteklese de, kanser kök hücrelerinin homeostazını düzenleyerek ilerlemesini de destekleyebilir [77]. Ayrıca, kanser kök hücrelerinin tümöre kan akışını artırarak veya tedavilere direnci destekleyerek kanser gelişimine katkıda bulunduğu bildirilmiştir; daha önce, bu mekanizmalar gastrointestinal kanserler için kapsamlı bir şekilde gözden geçirilmiştir [79].

Dikkat çekici bir şekilde, CRC'de, otofajinin, ilaç direncini artıran ve tedavi etkinliğini sınırlayan kritik faktörlerden biri olduğu öne sürülmüştür [80]. Bu nedenle, yukarıdaki bulgular yeni terapiler arayışına veya otofajiyi hedefleyen mevcut terapilerin yeniden konumlandırılmasına yol açmıştır. Son yıllarda, aspirin, klorokin, türevleri ve niklosamid gibi bazı ilaçlar, -katenin yolunu, otofajiyi veya her ikisini birden inhibe ederek antikanser özellikler göstermiştir. Bu tedaviler ve bu mekanizmaları hedefleyen diğerleri başka bir yerde ayrıntılı olarak açıklanmıştır [81].

4.3.6. Helmintlerin Salgılanan-Salgılanan Ürünleri

Yaşam tarzı alışkanlıklarıyla ilişkili risk faktörlerine ek olarak, kanserlerin tahminen yüzde 25'i kronik enflamasyonla ilişkilidir. Bu nedenle, kronik enflamasyon ve kanser arasında güçlü bir ilişki esas olarak kabul edilmiştir [82]. Örneğin, IBD'de, CRC gelişimi önde gelen ölüm nedenlerinden biridir [83], bu da uzun süreli ile ilişkili anti-inflamatuar tedavilerin önerilmesine yol açan tümör mikroçevresinde enflamasyonun rolünü anlamanın önemini vurgulamaktadır. antitümör yanıtları [84].

Enflamatuar süreç, bazı hasarlı protumoral hücrelerin ortadan kaldırılmasına izin veren bir mekanizma olabilir. Bununla birlikte, IBD'de görüldüğü gibi, kronik inflamasyon kolon tümörü oluşumunu teşvik eder [45]. Kronik inflamasyon vakalarında, anti-inflamatuar tedavilerin bazı kanser türlerinin gelişme riskini azaltabileceği öne sürülmüştür. Sonuç olarak, yeni biyolojik tedaviler, enflamatuar aracıları modüle etmeye odaklanır [85].

Yakın tarihli araştırmalar, helmintlerin şiddetlenen inflamatuar yanıtları [86] modüle etme yeteneğini inceledi. Bununla birlikte, helmint enfeksiyonlarının veya ürünlerinin kolorektal kanser gelişimindeki rolü tartışmalıdır. Şu anda, helmint immünomodülasyonunun CRC insidansını ve ilerlemesini nasıl etkilediğine dair bir kesinlik yoktur. Bazı bağırsak helmint enfeksiyonları CAC gelişimini kötüleştirebilse de, çeşitli helmint türevli bileşikler anti-inflamatuar potansiyele sahiptir [87]. En az iki rapor, Heligmosomoides polygyrus [88] veya kronik Trichuris muris enfeksiyonunun [89] bağırsak kolonizasyonunun deneysel CAC lehine olabileceğini göstermiştir. Tersine, helmint Taenia crassiceps ile canlı ön enfeksiyon, kolon tümörlerinin sayısını azalttı ve sonuç olarak benzer bir CAC fare modelinde kanser gelişimini geciktirdi [90].

Ayrıca, H. polygyrus'tan türetilen antijenlerin kullanıldığı in vitro deneylerden elde edilen son kanıtlar, p53 ve p21'in artan ekspresyonu ile ilişkili olan murin ve insan CRC'den türetilmiş hücre hatları proliferasyonunu önemli ölçüde azaltmıştır [91]. Buna paralel olarak, araştırma grubumuz, T. crassiceps'in (TcES) tüm bir enfeksiyon yerine salgılanan-salgılanan ürünlerinin, CAC'nin erken evrelerinde uygulanan bir tedavi olarak in vivo kolon tümörü oluşumunu azalttığını göstermede öncü olmuştur (Şekil 4b). ). Bu etkiye, proinflamatuar ve protümör sinyalleri tetikleyen STAT3 ve NF-κB sinyal yolaklarının baskılanması aracılık ediyor gibi görünmektedir [92]. Helmintlerin bu faydalı özelliklerinden bazıları daha önce ayrıntılı olarak tartışılmıştır [93]. Bu gözlemler, CRC ile savaşmak için yeni terapötik stratejilerin gerekli olduğuna dair kanıt sağlar.

5. Sonuç Açıklamaları

Bulgularımız, mikrobiyota rahatsızlıklarının, obezitenin, gıda katkı maddelerinin oral tüketiminin ve STAT1/6 sinyalinin serbestleştirilmesinin, CRC gelişiminin etiyolojik bileşenleri olabileceğini ortaya koymaktadır. Ayrıca MIF sitokini, miR26a, enflamatuar düzenleme ile ilişkili bir miRNA paneli ve erken mutasyonları saptayan sıvı biyopsilerin, CRC teşhisi ve prognozunun potansiyel biyobelirteçleri olabileceğini bulduk.

Yenilikçi tedaviler arasında, geleneksel Meksika tıbbında kullanılan bir bitki olan C. procera'yı, standart bir kemoterapötik ajanla kombinasyon halinde STAT6'nın inhibisyonunu, trimetilglisin ve helmintlerin salgılanan-salgılanan ürünlerinin olası alternatif adjuvan tedaviler olarak kullanılmasını önerdik. inflamasyonu azaltma yetenekleri. Toplamda, bu kritik patolojinin doğuşu ve gelişimi hakkındaki bilgilerin genişletilmesine katkıda bulunmuştur. Ayrıca bu yoğun araştırma, genç bilim adamlarının lisans, yüksek lisans ve doktora gibi farklı dereceler elde edecek şekilde yetiştirilmesine ve şekillenmesine de katkıda bulunmuş ve bu şekilde Meksika'daki bilim kadrosunun gelişimine katkıda bulunmuştur.

6. Gelecek Yönleri

Bir Mex-CCRC olarak oluşturduğumuz temel bilgiler, projemizde iki hedef daha önermemize yol açtı: ilk olarak, preklinik denemelerdeki bazı bulguları KRK'li Meksikalı hastalarda pilot çalışmalara dönüştürmek (Şekil 5) ve ikincisi, CRC önleme ve tedavi ile ilgilenen diğer kuruluşlarla etkileşim fırsatları aramak.

Ayrıca, (a) cinsiyet, (b) coğrafya ve (c) sağlık sigortasına erişimde temel farklılıklar olmakla birlikte, tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de KRK insidansı artmaktadır. Bunu, yeni araştırma hedeflerini, teşhis ve prognostik stratejileri ve yenilikçi tedavileri beslemek veya artırmak için bir fırsat olarak tanımlıyoruz.

Yazar Katkıları:

Kavramsallaştırma, AA-M. ve MR-S.; soruşturma, AA-M., İJ-A. ve MR-S.; kaynaklar, AA-M., IJ-A. ve MR-S.; yazma—orijinal taslak hazırlama, F.Á.-M., IJ-A., YIC, LIT ve MR-S.; yazma—inceleme ve düzenleme, F.Á.-M., LEA-R., LA-L., F.Á.-M., YIC, NLD-B., VG-C., EBG-C., IJ -A., SL-C., MGM-R., JEO, AP-L., CP-P., JLR, YS-P., LİT, FV- P., OV-C. ve MR-S.; görselleştirme, F.Á.-M., IJ-A., YIC, LIT ve MR-S.; süpervizyon, AA-M., YIC ve MR-S.; proje yönetimi, YIC ve MR-S.; finansman edinimi, MR-S. Tüm yazarlar makalenin yayınlanan versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman:

Bu çalışma kısmen Meksika Ulusal Bilim ve Teknoloji Konseyi (CONACYT), hibe numarası (A1-S-10463) ve Araştırma Projeleri ve Teknolojik Yenilik Destek Programı (PAPIIT) tarafından finanse edilmiştir. -UNAM, izin numarası (IN-217021 ve IN-212722). AA-M. Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas, Universidad Nacional Autónoma de México'dan (UNAM) bir doktora öğrencisidir ve CONACYT bursu 1082892 almıştır.

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı:

Uygulanamaz.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı:

Uygulanamaz.

Veri Kullanılabilirliği Beyanı:

Veri paylaşımı geçerli değildir. Bu çalışmada yeni veri oluşturulmamış veya analiz edilmemiştir.

Teşekkür:

Lisans ve lisansüstü öğrenciler, teknisyenler ve bu konsorsiyumun olası gelişimini sağlayan herkes dahil olmak üzere projede doğrudan veya dolaylı olarak yer alan kişilere teşekkür etmek istiyoruz.

Çıkar çatışmaları:

Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı, DSÖ Kanser Zamanla 1990–2020. Çevrimiçi olarak erişilebilir: https://gco.iarc.fr/overtime/en (26 Ağustos 2022'de erişildi).

2. Uluslararası Kanser Araştırma Ajansı, DSÖ Kanser Yarın. Çevrimiçi olarak erişilebilir: https://gco.iarc.fr/tomorrow/en (10 Eylül 2022'de erişildi).

3. Lichtenstern, CR; Ngü, RK; Shalapour, S.; Karin, M. İmmünoterapi, iltihaplanma ve kolorektal kanser. Hücreler 2020, 9, 618. [CrossRef] [PubMed]

4. İslami, F.; Goding Sauer, A.; Miller, KD; Siegel, RL; Fedewa, SA; Jacobs, EJ; McCullough, ML; Patel, AV; Ma, J.; Soerjomataram, I. Amerika Birleşik Devletleri'ndeki potansiyel olarak değiştirilebilir risk faktörlerine atfedilebilen kanser vakalarının ve ölümlerin oranı ve sayısı. CA A Kanser J. Clin. 2018, 68, 31–54. [CrossRef] [PubMed]

5. Terziç, J.; Grivennikov, S.; Karin, E.; Karin, M. Enflamasyon ve kolon kanseri. Gastroenteroloji 2010, 138, 2101–2114.e2105. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhen, Y.; Luo, C.; Zhang, H. Ülseratif kolit ile ilişkili kolorektal kanserin erken tespiti. Gastroenterol. 2018, 6, 83–92. [ÇaprazRef]

7. Jess, T.; Rungoe, C.; Peyrin – Biroulet, L. Ülseratif kolitli hastalarda kolorektal kanser riski: Popülasyona dayalı kohort çalışmalarının bir meta-analizi. klinik Gastroenterol. Hepatol. 2012, 10, 639–645. [ÇaprazRef]

8. Becker, WR; Nevins, SA; Chen, DC; Chiu, R.; Korna, AM; Guha, TK; Laquindanum, R.; Değirmenler, M.; Şaib, H.; Ladabaum, U.; et al. Tek hücreli analizler, poliplerin kolorektal kansere habis dönüşümünde hücre durumu ve kompozisyon değişikliklerinin bir sürekliliğini tanımlar. Nat. Genet. 2022, 54, 985–995. [ÇaprazRef]

9. Mangifesta, M.; Mancabelli, L.; Milani, C.; Gaiani, F.; DeAngelis, N.; DeAngelis, GL; van Sinderen, D.; Ventura, M.; Turroni, F. Bağırsak poliplerinin mukozal mikrobiyotası, kolorektal kanserin varsayılan biyobelirteçlerini ortaya çıkarır. bilim Rep. 2018, 8, 13974. [CrossRef]

10. Van Cutsem, E.; Oliveira, J. İleri kolorektal kanser: Tanı, tedavi ve takip için ESMO klinik önerileri. Ann. Oncol. 2009, 20, iv61–iv63. [CrossRef] [PubMed]

11. Van der Stok, EP; İspanyol, MC; Grünhagen, DJ; Verhoef, C.; Kuipers, EJ Kolorektal kanser için iyileştirici tedaviden sonra sürveyans. Nat. Rahip Clin. Oncol. 2017, 14, 297–315. [ÇaprazRef]

12. Ladabaum, U.; Dominitz, JA; Kahi, C.; Schoen, RE Kolorektal Kanser Tarama Stratejileri. Gastroenteroloji 2020, 158, 418–432. [ÇaprazRef]

13. Xi, Y.; Xu, P. 2020'de küresel kolorektal kanser yükü ve 2040'a yönelik projeksiyonlar. Transl. Oncol. 2021, 14, 101174. [CrossRef] [PubMed]

14. Lizárraga-Verdugo, E.; Ruiz-García, E.; Lopez-Camarillo, C.; Bermudez, M.; Avendaño-Félix, M.; Ramos-Payan, R.; RomeroQuintana, G.; Ayala-Ham, A.; Villegas-Mercado, C.; Pérez-Plasencia, C. Hücre sağkalımı, HCT-116 kolorektal kanser hücre hattında SOX9/BCL2L1 Ekseni aracılığıyla düzenlenir. J. Oncol. 2020, 2020, 5701527. [CrossRef] [PubMed]

15. Xie, Y.-H.; Chen, Y.-X.; Fang, J.-Y. Kolorektal kanser için hedefe yönelik tedavinin kapsamlı bir derlemesi. Sinyal İletimi. Hedef. orada. 2020, 5, 22. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com