Mikrobiyom:metabolom Bağırsak-böbrek Ekseninin Böbrek Hastalığına Katkısını Ortaya Çıkarıyor

Yuan-Yuan Chen^1†, Dan-Qian Chen^1†ve diğerleri

Soyut

Disbiyoz, fizyolojik fenotipi (sağlık veya hastalık) belirleyebilen bağırsak mikrobiyom topluluğunun (mikrobiyom) bileşimi ve yapısındaki değişiklikleri temsil eder. Son teknolojik gelişmeler ve metagenomik ve metabolomik analizlerdeki çabalar, mikrobiyomu anlayışımızda çarpıcı bir büyümeye yol açmıştır, ancak yine de, sağlıklı veya hastalıklı durumda bağırsak mikrobiyomu-konak etkileşimlerinin altında yatan mekanizmalar belirsizliğini korumaktadır ve bunların aydınlatılması emekleme aşamasındadır. Normal bağırsak mikrobiyotasının bozulması, bağırsak disbiyozuna, bağırsak bariyeri işlev bozukluğuna ve bakteriyel translokasyona yol açabilir. Aşırı üremik toksinler, indoksil sülfat, p-kresil sülfat ve trimetilamin-N-oksit de dahil olmak üzere bağırsak mikrobiyota değişikliğinin bir sonucu olarak üretilir ve bunların tümü, bağırsak mikrobiyotasının varyant süreçlerinde yer alır.böbrekhastalıklargelişim. Bu derleme, bağırsak mikrobiyotası ile böbrek hastalıkları (bağırsak-böbrek ekseni) arasındaki patojenik ilişkiye odaklanmaktadır.CKD, IgA nefropatisi, nefrolitiazis, hipertansiyon, akutböbrekincinme, hemodiyaliz ve klinikte periton diyalizi. Probiyotik, prebiyotik ve simbiyotik önlemleri içeren hedefli müdahaleler, simbiyozu yeniden oluşturma potansiyelleri ve tedavi için daha etkili stratejiler açısından tartışılmaktadır.böbrek hastalıklarhastalara önerilir. Böbrek hastalıklarında bağırsak mikrobiyotasının disbiyozuna ilişkin yeni anlayışlar, böbrek hastalıklarını ve komplikasyonlarını önlemek veya hafifletmek için yeni terapötik stratejiler geliştirmeye yardımcı olur.

Anahtar Kelimeler:Mikrobiyom, Bağırsak mikrobiyotası, Metabolom,Böbrekhastalıklar, Probiyotikler

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Arka fon

Sağlıklı insan bağırsaklarındaki mikrobiyota, aralarında 1000'den fazla farklı türün bulunduğu 100 trilyondan fazla mikrobiyal hücreden oluşan karmaşık bir topluluktur [1]. Sağlıklı bir durumda, bu mikroplar konakçılarıyla kommensal bir ilişki içinde yaşar, bağışıklık sistemini modüle eder, patojenlere karşı korur ve karbonhidrat ve lipidlerin endojen metabolizmasını düzenler, böylece beslenme dengesine katkıda bulunur [2]. Mikrobiyomdaki değişiklikler, obezite, kanser, diyabet, inflamatuar bağırsak hastalığı, kardiyovasküler hastalık gibi çeşitli hastalıkların gelişimi ile giderek daha fazla bağlantılıdır.böbrekhastalık[3]. Şekil 1, çeşitli hastalıkların etkisi üzerindeki bağırsak mikrobiyomunun disbiyozunu göstermektedir. Bağırsak mikrobiyotasındaki disbiyoz, çeşitli hastalıkların ilerlemesinde rol oynar.böbrekhastalıklar[4-10]. Aslında, çoğu nitrojen metabolitlerinin dengesiz fermentasyonundan kaynaklanan üremik toksinlerin tutulmasının özelliği olan üremik durumlarda disbiyoz sıklıkla gözlenir. Bu üremik toksinler, KBH'nin ilerlemesine ve komplikasyonlarına katkıda bulunur [11-15].

Bu derleme, bağırsak mikrobiyotası ile bağırsak mikrobiyotası arasındaki patojenik ilişkiye odaklanmaktadır.böbrekhastalıklar (bağırsak-böbrekekseni), KBH, hemodiyaliz, periton diyalizi, immünoglobulin A nefropatisi (IgAN), nefrolitiazis, hipertansiyon ve akutböbrekincinme(AKI) hastaları. İlgili çalışmalar üzerinde düşündükçe ve biriken bulguları özetledikçe, prebiyotikler ve probiyotiklerin yanı sıra bunların kombinasyonlarının KBH tedavisi için önemli adjuvan tedaviler olduğuna dair bir nota varıyoruz. Disbiyotik bağırsak mikrobiyotası, komplikasyonları önlemek veya bunlardan yararlanmak için potansiyel bir terapötik hedef sağlar.

Bağırsak mikrobiyotası çalışmasına bağırsak mikrobiyomu-metabolom yaklaşımlarının uygulanması

Metagenomik ve 16S ribozomal RNA (rRNA) dizi analizi dahil olmak üzere ileri yeni nesil dizileme teknolojilerinin kurulması, çok daha fazla sayıda bağırsak mikroorganizmasının analizini kolaylaştırmıştır. Her iki yaklaşımın da kendine özgü avantajları vardır. Metagenomik dizileme, numunedeki tüm ekstrakte edilmiş DNA'ları rastgele dizileyerek "ne yapabileceklerini" belirlemeyi amaçlar [16], oysa 16S rRNA analizi "kim var?" tüm bakterilerde bulunan korunmuş 16S rRNA genini dizileyerek [17]. Shotgun metagenomik ile fonksiyonel analiz, gen dizilerinin enzimatik veya diğer fonksiyonlar için nasıl kodlandığına dair temel bilgimize büyük ölçüde bağlıdır ve KEGG ve MetaCyc gibi metabolik veri tabanları bu açıdan büyük kaynaklardır. Şekil 2, mikrobiyom çalışmasında kullanılan bazı metodolojileri özetlemektedir. Mikrobiyom dizileme iş akışlarındaki bazı ilerlemelere rağmen, bağırsak mikrobiyomu araştırmaları birçok zorlukla karşı karşıyadır. Hastalık nedenselliğinde mikrobiyal fonksiyonun sınırlı olarak anlaşılması, bağırsak mikrobiyomu ve hastalıklar arasındaki karmaşık mekanik bağlantılarla ilgili hipotezlerin üretilmesini ciddi şekilde engellemektedir. Metabolomikler, bağırsak mikrobiyomunda bazı önemli bilgiler sağlayabilir.

Metabolomik, "canlı organizmaların patofizyolojik stimülasyona veya genetik modifikasyonlara dinamik multiparametrik metabolik tepkisinin kantitatif ölçümü" olarak tanımlandı [18-21]. Bağırsak mikrobiyotasının işlevini anlamak için önemli bir araç olarak metabolomik, düşük moleküler ağırlıklı endojen metabolitlere sistematik bir yaklaşım olarak ortaya çıkmıştır ve hastalık, toksik maruziyet veya genetik varyasyonu takiben değişikliklerini inceleyebilir [22-24]. Proton nükleer manyetik rezonans spektroskopisi ve kütle spektrometrisine dayalı yaklaşımlar, metabolomik araştırmalar için başlıca analitik araçlardır [24, 25]. Güçlü bir analitik platform olarak, son zamanlarda metabolomik, çeşitli hastalıkların teşhisini ve prognozunu, biyobelirteç keşfini, farmasötik geliştirmeyi ve ilaç etkinliği/toksisite değerlendirmesini kolaylaştırmak için yaygın olarak uygulanmaktadır [26-31]. Metabolomik, çeşitli böbrek hastalıkları çalışmalarında yaygın olarak kullanılmaktadır [18-20]. Bununla birlikte, böbrek hastalıklarından alınan bağırsak mikrobiyomundan etkilenen örnekler üzerinde metabolomiklerin uygulanması nadirdir. Böyle bir çalışma, bağırsak mikrobiyotası ve böbrek hastalıkları arasındaki bağlantıları anlamak için gereklidir.

Genel olarak, hem bağırsak mikrobiyomu hem de metabolom verilerindeki bebeklik dönemi, multi-omik araştırmalar yoluyla bağırsak mikrobiyotası ve böbrek hastalıkları arasındaki bağlantılarda anlama mekanizmalarımızı ve fenotiplerimizi daha da geliştirme ihtiyacını gerektirmektedir.

Bağırsak-böbrek ekseninin altında yatan karışma

Potansiyel bir üremik toksin kaynağı olarak bağırsak mikrobiyomu

Üremik toksinler geleneksel olarak diyaliz sırasında klirenslerini etkileyen fizikokimyasal özelliklere göre sınıflandırılır. Bu, düşük suda çözünür moleküller (molekül ağırlığı < 500="" da),="" daha="" büyük="" orta="" moleküller="" (molekül="" ağırlığı=""> 500 Da) ve proteine ​​bağlı moleküller içeriyordu. Üremik toksinler ayrıca menşe bölgelerine göre de sınıflandırılabilir: endojen (memeli metabolizması), ekzojen (diyet) veya mikrobiyal. Şu anda, bilinen bağırsaktan türetilen üremik toksinler arasında indoksil sülfat, p-kresil sülfat, indol-3 asetik asit, TMAO ve fenilasetilglutamin; bunların kardiyovasküler hastalıklar, CKD'de mortalite ve diğer son organ toksisitesi ile ilişkili olduğu bulunmuştur.

İndoksil sülfat ve indol-3 asetik asit, diyet triptofan metabolizmasıyla üretilir [32, 33]. Triptofan, Escherichia coli gibi bağırsak bakterilerinin triptofanazı tarafından indole metabolize edilir; bağırsak absorpsiyonundan sonra, indol karaciğerde indoksil sülfata sülfatlanır. İndoksil sülfat normalde idrarla atılır; albumin için yüksek bağlanma afinitesi nedeniyle geleneksel hemodiyaliz ile verimli bir şekilde temizlenemez [34].

p-Kresol/p-kresil sülfat, anaerobik bağırsak bakterileri tarafından fenilalanin ve tirozin katabolizmasından üretilir. p-Cresol, bağırsak mikropları tarafından p-kresil sülfat ve p-kresil glukuronide konjuge edilir. p-Kresil sülfat, dolaşımdaki yüksek konsantrasyonu ve vücut üzerindeki biyokimyasal etkisi nedeniyle bir toksindir [35]. p-Cresol ayrıca karaciğerde de konjugedir ve iskelet yapılarında benzer yapıya veya parçaya sahip olan ksenobiyotiklerle rekabet edebilir, bu da karşılık gelen farmakokinetik/farmakodinamik profillerini etkileyebilir (toksisite/yan etkiler dahil) [25] .

TMAO, trimetilamin salgılayan betain, l-karnitin veya fosfatidilkolin içeren kuaterner aminlerin bakteriyel metabolizmasından kaynaklanan bağırsak kaynaklı toksik bir metabolittir [36]. Trimetilamin, karaciğerde flavin monooksijenaz enzimleri tarafından emilir ve TMAO'ya dönüştürülür. İndoksil sülfat ve p-kresil sülfat gibi proteine ​​bağlı toksik metabolitlerin aksine, TMAO diyaliz ile verimli bir şekilde uzaklaştırılabilir.

Fenilasetilglutamin, fenilalanin fermantasyonundan üretilen başka bir kolonik mikrobiyal üründür. Mikroplar, fenilasetilglutamin oluşturmak üzere glutamin konjugasyonuna giren fenilasetik aside fenilalanin metabolize eder. TMAO gibi diyaliz edilebilir. Üremik durumun bağırsak mikrobiyotasında değişikliklere neden olduğu gösterilmiştir. Toplam mikroorganizma miktarında önemli farklılıklar olmamasına rağmen, aerobik bakterilerin anaerobik bakteriler (özellikle Lactobacillus ve Bifidobacterium) tarafından erozyonu tarif edilmiştir [37, 38]. Anaerobik bakterilerdeki artış, bozulan üremik durumda nitrojen bileşiklerinin bozunmasını desteklemiştir [39].

Bağırsak mikrobiyotasının disbiyozu ve işlev bozukluğubağırsak epitel bariyeri

Bağırsak epiteli, bağırsak lümenini alttaki lamina propriadan ayıran tek katlı kolumnar epitel hücreleridir [40]. Besin emiliminde önemli bir rol oynar ve patojenlerin ve antijenlerin sistemik translokasyonunu önleyen veya engelleyen doğal bir bariyerdir [40]. Bu hücreler sıkı bağlantılar ile birbirine bağlanır ve bitişik epitel hücreleri arasında bir mühür olarak çok işlevli bir kompleks oluşturur [40]. Probiyotik bakteriler, hem hayvanlarda hem de insanlarda bağırsak epitel bariyer fonksiyonunu iyileştirir [41]. İnsan epitel hücre tek tabakalarının Bifidobacterium bebeklerinden elde edilen metabolitlerle tedavi edilmesi, sıkı bağlantı proteinleri ZO-1 ve okludin'in artmasına, ancak claudin-2'in azalmasına neden oldu, bundan böyle sıkı bağlantının seçiciliği belirtildi [42]. Ayrıca, kommensal bakteriler, bağırsak iltihabını baskılayarak bağırsak epitel bariyerinin korunmasına yardımcı olur [43].

İlk olarak, üre, ikinci bir amonyak ve bikarbonat molekülü verecek şekilde kendiliğinden ayrışan amonyak ve karbamat verecek şekilde üreaz tarafından hidrolize edilir. Amonyak daha sonra su ile asit-baz reaksiyonuna girerek amonyum hidroksit verir. Kan üresi bağırsak lümenine difüze olur ve bakteri kaynaklı üreaz tarafından metabolize edilir ve epitelyal bariyeri aşındıran NH4OH'a hidrolize olan NH3 üretilir [38, 44]. Bu, lokal inflamasyon ve sitokin üretiminin transselüler sıkı bağlantı proteinlerinin (claudins ve okludin) retraksiyonunu ve endositozunu indüklediği ikinci mekanizmayı uyandıran lökosit akışını daha da uyardı [45]. Yukarıda bahsedildiği gibi, bağırsak bakterilerinden elde edilen SCFA, enterositler için önemli bir besin kaynağıydı ve teorik olarak bakteri popülasyonundaki bir değişim, epitelyal bariyerin sağlığını tehlikeye attı.

Böbrek hastalığı olan hastalarda bağırsak mikrobiyomu

Böbrek hastalıkları, bağırsak duvarı tıkanıklığı, bağırsak duvarı ödemi, yavaş kolon geçişi, metabolik asidoz, sık antibiyotik kullanımı, diyet liflerinin tüketiminin azalması ve oral demir alımı ile ilişkiliydi, bu da bağırsak sıkı bağlantılarını etkileyerek bağırsak geçirgenliğini artırdı ve bağırsak geçirgenliğini artırdı. bakteriyel metabolik ürünlerin bağırsak bariyeri boyunca translokasyonu [46-49]. Sonuç olarak, bir immün yanıt uyarılır [46]. Bağışıklık yanıtı, böbrek hastalığının kötüleşmesine katkıda bulunan sistemik inflamasyonu açıklar [3, 50]. Ayrıca, artan gastrointestinal üre sekresyonu, bağırsak mikrobiyotasının disbiyozisine ve toksik amonyak oluşumunun artmasına neden oldu. Ek olarak, içme suyundaki üre takviyesi, bakteriyel bağırsak mikrobiyotasında değişikliğe katkıda bulunmuştur [51]. Şekil 3, bağırsak mikrobiyotasının disbiyozu ve endojen metabolitlerin düzensizliği yoluyla böbrek fibrozisine bağırsak-böbrek ekseninin katkısını sundu.

CKD'de bağırsak mikrobiyotası

Artan kanıtlar, CKD'li hastalarda bağırsak mikrobiyomunun değiştiğini göstermektedir. Yaklaşık olarak 190 mikrobiyal operasyonel taksonomik birim (OTU), son dönem böbrek hastalığı (SDBY) olan hastaların bağırsak mikrobiyomu sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında, önemli ölçüde farklıydı [52]. KBH hastalarında daha düşük sayıda Lactobacillaceae ve Prevotellaceae familyası (her ikisi de normal kolonik mikrobiyota olarak kabul edilir) ve 100 kat daha yüksek Enterobacteria ve Enterococci türleri (normalde daha düşük oranda bulunur) saptanmıştır [52]. Enterococci ve Enterobacteria türleri de dahil olmak üzere aerobik bakteri sayısı, SDBY olan hastalarda sağlıklı kontrollere göre daha yüksekti [53]. CKD'li hastalarda bağırsak mikrobiyotasının disbiyozu, yüksek üremik toksin konsantrasyonuna katkıda bulundu ve bu da CKD ilerlemesini destekledi [54, 55]. KBH'de hem nicel hem de nitel olarak ortaya çıkan bağırsak mikrobiyota dengesizliğine, sıklıkla Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae ve belirli Ruminococcaceae'de bir artış ve bazı Prevotellaceae, Bacteroidaceae ve özellikle Lactobacillus ve Bifidobacterium türlerinde azalma eşlik eder [56]. ESRD hastalarında toplam bakteri mutlak miktarı önemli ölçüde azaldı. Prevotella sağlıklı kontrollerde yaygınken, Bacteroides ESRD hastalarında zenginleştirilmiştir. Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus ve Prevotella dahil olmak üzere bütirat üreten bakteriler, SDBY hastalarında azalmıştır [57].

Çalışmalarımız ayrıca, oksidatif stres ve inflamasyon düzensizliklerinin, bağırsak mikrobiyotasının metabolizması ile ilişkili olan CKD'deki [58, 59] serum amino asidi, lipid, pürin ve lipid metabolizmalarındaki bozulmalarla ilişkili olduğunu göstermiştir. Ek olarak, son klinik çalışmalar, kan trigliseritleri ve HDL-kolesterol seviyesinin ve diyete ve ilaca öngörülen metabolik yanıtın bağırsak mikrobiyota bileşimi ile ilişkili olduğunu göstermiştir [60]. Ayrılmış

böbrek fonksiyonu ve bağırsak mikrobiyotasının disbiyozu, KBH hastalarında artan TMAO'ya katkıda bulunmuştur [61]. CKD hastalarından ve sağlıklı kontrollerden alınan dışkı örnekleri, antibiyotikle tedavi edilen C57BL/6 farelerine uygulandı ve CKD hastalarından bağırsak mikrobiyotası alan fareler, karşılaştırmalı farelerden önemli ölçüde daha yüksek plazma TMAO'su ve farklı bağırsak mikrobiyota bileşimine sahipti [61]. Ayrıca amonyak mikrobiyal üreaz tarafından üreden metabolize edilmiştir. Amonyak, bağırsaktan türetilen üremik toksinlerin, antijenlerin, endotoksin ve bağırsak mikrobiyal organizmalarının/ürünlerinin dolaşıma translokasyonuna yol açan, bağırsak epitelyal bariyer yapısında ve işlevinde büyük bir bozulmaya neden olabilir [44, 62, 63]. İndoksil sülfat ve p-kresil sülfat, glutatyon peroksidaz ve interlökin gibi evre 3-4 KBH hastalarında artmış inflamatuar biyobelirteçlerle ilişkilendirilmiştir-6 [64]. Başka bir çalışmada, SDBY hastalarında baskın olan 19 mikrobiyal familya, 12'sinde üreaz (Alteromona-hastalığı, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Micrococcaceae, Polyangiaceae, Xanthomonadaceae ve Pseudomonas), 5 ürikaz (Cellulomonadaceae, Micrococcaceae, Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae ve Polyangiaceae familyaları) ve 3'ü indol ve p-kresil oluşturucu enzimlere sahiptir (yani triptofanaz içeren familyalar: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae ve Enterobacteriaceae) [65]. SCFA'ya sahip iki aile olan Prevotellaceae ve Lactobacillaceae(bütirat) oluşturan enzimler, SDBY hastalarında tükenmiş olan dört mikrobiyal aile arasındaydı [65].

Metabolomiklere dayalı olarak, önceki çalışmalarımız, serumdaki amino asit, lipid, pürin metabolizmalarının [66-70] yanı sıra dışkıdaki safra asidi ve fosfolipid metabolizmalarının bozulmalarının CKD sıçanları ile ilişkili olduğunu göstermiştir [71, 72]. KBH'de bağırsak bariyerinin bozulması, bakteri kaynaklı üremik toksinlerin sistemik dolaşıma translokasyonuna yol açarak inflamasyonu ve lökosit stimülasyonunu indükler. Metabolomik yöntemleri kullanarak, önceki çalışmalarımız, oksidatif stres ve inflamasyon düzensizliklerinin, KBH'li hastalarda serum amino asidi, metilamin, pürin ve lipid metabolizmalarındaki bozulmalarla ilişkili olduğunu göstermiştir [31, 73–75].

Hemodiyaliz ve periton diyalizi hastalarında bağırsak mikrobiyotası

Diyaliz, böbrek boşaltım fonksiyonunu değiştirerek, üremik sendrom olarak bilinen semptom kompleksini ortadan kaldırmayı amaçlar. Hemodiyaliz, dünya çapında sınırlı böbrek fonksiyonu olan veya hiç olmayan SDBY'si olan bir milyondan fazla insan için hayatta kalmayı mümkün kılmıştır [76, 77]. Metabolomik yöntemlerle, önceki çalışmalarımız, hemodiyalizdeki üremik toksinlerin ve atık ürünlerin çok sayıda tanımlanmış ve henüz tanımlanmamış metaboliti ortadan kaldırdığını göstermiştir [78]. Fi-genetik mikrodizi analizi, hemodiyalizli SDBY hastalarının bağırsak mikrobiyomunu gösterdi ve onları sağlıklı bireylerle karşılaştırdı, Proteobacteria (öncelikle Gammaproteobacteria), Actinobacteria ve Firmicutes'de (özellikle subphylum Clostridia) bir artış gösterdi [52]. Bununla birlikte, hemodiyaliz hastaları, diyaliz olmayan hastalardan daha yüksek inflamatuar biyobelirteçler ve üremik toksinler göstermiştir [79]. İki inflamatuar biyobelirteç olan interlökin-6 ve MCP-1, indoksil sülfat ve p-kresil sülfat ile pozitif korelasyon gösterdi [79]. Azalan üremik toksin seviyeleri, inflamatuar biyobelirteçlerin ekspresyonunun azalmasıyla sonuçlandı [80]. Hemodiyaliz uygulanan pediatrik hastalardaki bağırsak mikrobiyomu, sağlıklı bireylerinkiyle karşılaştırıldı [81]. Sağlıklı bireylere kıyasla hemodiyaliz hastalarında Bacteroidetes önemli ölçüde artarken Proteobacteria önemli ölçüde azaldı [81]. Ek olarak, dışkı analizi, diyaliz hastalarının, SCFA bütiratı üretebildiğimiz bakteri sayısında azalma olduğunu gösterdi [65].

Bir çalışma, periton diyalizi hastalarında bağırsak Firmicutes ve Actinobacteria'da, özellikle Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium bifdum, Bifidobacterium long, Lactobacillus Plantarum ve Lactobacillus paracasei'de bir azalma tanımlamıştır [82]. Genel olarak, CKD'li hastalarda Bifidobacterium ve Lactobacillus türlerinin alt bağırsak kolonizasyonu görülmüştür [56]. Bu nedenle periton diyalizi hastalarında Lactobacillus ve Bifdobacterium popülasyonlarının ve çeşitliliğinin azalması, çeşitli yan etkilerle ilişkilendirilmiştir. Pediatrik periton diyalizi hastaları, Firmicutes ve Actinobacteria içinde nispeten daha düşük bir bağırsak bakteri bolluğu gösterirken, Proteobacteria önemli ölçüde artmıştır [81]. Artmış Proteobakteriler (demir oksitleyici bakteriler), periton diyalizi hastalarında oral demir takviyesi ile ilişkilendirilmiştir. Ek olarak, periton diyalizi hastaları, glikozun fermente olabilen bakterileri Enterobacteriaceae'yi teşvik eden periton diyalizi diyalizatından glikozun bağırsak emilimini arttırmıştır [81]. Bağırsak mikrobiyotasının periton boşluğuna translokasyonu göz önüne alındığında, Enterobacteriaceae familyası bu hastalardaki tüm peritonit ataklarının yüzde 12'sini oluşturduğundan, periton diyalizi hastalarında peritonit gelişiminden Enterobacteriaceae'deki artışın sorumlu olduğu varsayılmıştır [83].

IgAN'da bağırsak mikrobiyotası

İmmünoglobulin A (IgA), bağırsak mukozal bağışıklık sisteminde yaygın olarak bulunduğundan, bağırsak mikrobiyotasının disbiyozu, IgAN'ın patogenezinde rol oynar [55]. Kronik bakteriyel enfeksiyonlar ve bağırsak mikrobiyotasının disbiyozu, B hücre aktive edici faktörleri ve aşırı IgA üretimini hızlandıran proliferasyona neden olan bir ligand salgılamak için epitel hücrelerini güçlendirdi. Ek olarak, IgAN'da bağırsak mikrobiyotasının disbiyozu bulundu [55]. IgAN'li hastalarda ve sağlıklı kontrollerde [84, 85] bağırsak mikrobiyotası ve metabolom bileşimindeki özel farklılıklar araştırıldı ve bağırsak mikrobiyotası ve idrar metabolitleri (serbest amino asitler ve organik uçucu metabolitler dahil), progresif olan ve olmayan hastalar arasında önemli ölçüde değişti. ilerlemeci IgAN [86]. IgAN patolojisine katkıda bulunan yüksek serum serbest amino asitlerinin muhtemelen mikrobiyal proteolizi artıran, mikrobiyotayı değiştiren ve yüksek fekal p-kresol seviyesine katkıda bulunan gastrointestinal proteinlerin emiliminin azalmasıyla ilişkili olduğu tahmin edildi. Bakteriyel lipopolisakkaritler ile IgA'nın hipogalaktosilasyonu arasındaki potansiyel bağlantı mevcuttu. Bakteriyel lipopolisakkarit, sistemik bir inflamatuar yanıtı uyarabilir ve lipopolisakkaritler, IgAN'da yer alan önemli patogenez olan IgA1'in hiper üretimi ve hipogalaktosilasyonunda rol oynarlar [87].

Nefrolitiaziste bağırsak mikrobiyotası

Nefrolitiazis, genetik ve farklı çevresel faktörlerin neden olabileceği karmaşık bir hastalıktır. Böbrek taşları, böbreklerde biriken kalsiyum, fosfat ve gıdaların diğer bileşenlerinden oluşan küçük tortulardır. Hiperoksalüri böbrek taşlarının yüzde 75'i kalsiyum oksalat içerdiğinden nefrolitiyazisin ortaya çıkması için önemli bir risk faktörüdür [88]. İnsan vücudu oksalat homeostazı için esas olarak bağırsak mikrobiyotasına dayandığından, oksalo-bakteri yabancıları tıpta dikkat çekmiştir [89]. Te Oxalobacterformigenes, bağırsak yolunda bir oksalat indirgeyici bakteri olarak, oksalik asidin homeostazı yoluyla sağlık yararları göstermiştir [90]. Tekrarlayan böbrek taşları ile bağırsakta sabit oranlarda emilim için mevcut olan oksalat konsantrasyonunu azaltan Oxalobacterformigenes ile bağırsak kolonizasyonu arasında ters bir ilişki gösterilmiştir. Oxalobacterformigenes, idrarda oksalat atılımını azaltabilir ve kalsiyum oksalat böbrek taşlarının oluşumuna karşı koruma sağlayabilir [91, 92]. Ayrıca, bağırsak mikrobiyomu böbrek taşı oluşumunun patofizyolojisine katıldı [92]. Nefrolitiazisli hastalar, sağlıklı kontrollerle karşılaştırıldığında benzersiz bir bağırsak mikrobiyotasına sahipti [93]. Bacteroides spp. böbrek taşı oluşturanlarda daha bol iken Prevotella spp. sağlıklı kontrollerde daha fazlaydı [93].

Ek olarak, siyanürik asit, mikrobiyal transformasyon yoluyla bağırsakta melaminden üretildi ve sıçanlarda melamin kaynaklı böbrek toksisitesinden sorumlu böbrek taşlarının ayrılmaz bir bileşeni olarak görev yaptı [94]. Klebsiella daha sonra dışkıda tanımlandı ve melamini doğrudan siyanürik aside dönüştürebildi. Klebsiella terrigenous tarafından kolonize edilen sıçanlar, melamin kaynaklı nefrotoksisiteyi alevlendirdi [94]. Mevcut veriler, bağırsak bakterilerinin manipülasyonunun gelecekte böbrek taşı olan hastalarda yeni bir tedavi sağlayabileceğini destekledi.

Hipertansiyonda bağırsak mikrobiyomu

Yüksek sistolik kan basıncı ve KBH olan hastalarda bakteri bileşiminde değişiklik ve bakteri zenginliğinde azalma görüldü [95]. Bağırsak mikroplarının, Firmicutes ve Bacteroidetes'in bolluğu, çeşitli hipertansiyon modellerinde artan kan basıncı ile ilişkilidir [96]. Böbreklerdeki koku alma yolunun ana bileşeninin Olfr78'in, SCFA'lara yanıt olarak renin salgılanmasına aracılık ettiği renal jukstaglomerüler aparatta eksprese edilen bir koku alma reseptörü olduğu bildirilmiştir. SCFA'lar, bağırsak mikrobiyotası tarafından fermantasyon son ürünleriydi ve dolaşıma emildi [97]. Bağırsak mikrobiyotası ve hipertansiyon arasındaki bir başka olası bağlantı, trimetilaminin TMAO'ya metabolize edilmesini sağlayan kolin ve fosfatidilkolinin bağırsak mikrobiyota metabolizmasıydı. Trimetilamin, kırmızı ette bol miktarda bulunur ve diyetteki l-karnitinin bağırsak mikrobiyotası tarafından metabolize edilebilir ve ayrıca TMAO'ya metabolize edilebilir ve farelerde aterosklerozu hızlandırabilir [98].

Akut böbrek hasarında bağırsak mikrobiyomu

Son zamanlarda, birkaç çalışma, bağırsak mikrobiyotasının AKI'yi düzenleyebileceğini göstermiştir. Olası bir mekanizma, modellerde SCFA'ların iskemi-reperfüzyon hasarına karşı renoprotektif etkisiydi. Bebeklik karşıtı özelliklere sahip SCFA'lar, bağırsak mikrobiyotası tarafından üretildi [99]. Üç ana SCFA (asetat, propiyonat ve butirat) ile tedavi, böbrek fonksiyon bozukluğunu iyileştirdi ve iltihabı azalttı. Ayrıca, bağırsak mikrobiyotası, T hücre alt kümelerinin ve doğal öldürücü hücrelerin polarizasyonu üzerindeki etkisiyle bilinen immünomodülatör etkileri yoluyla otoimmün böbrek hastalıklarında daha geniş bir etki ve rol göstermiştir [32].

Böbrek hastalıklarında bağırsak mikrobiyom bozukluklarını azaltmak için probiyotik, prebiyotik ve sinbiyotik müdahaleler

Probiyotiklerin ve prebiyotiklerin kullanımı yaygın terapötiklerdir. Probiyotikler, konakçının sağlığını geliştirebilecek gıda veya takviyeler yoluyla alınan canlı organizmalardır. Probiyotikler, Lactobacilli, Streptococci ve Bifidobacteria türleri gibi bağırsak mikrobiyotasını değiştirebilen ve daha az patojenik mikroflora üretmek için inflamatuar durumu etkileyebilen ve böylece üremik toksin oluşumunu azaltan canlı bakterilerden oluşur. KBH evre 3 ve 4'lü hastalarda yapılan çok uluslu bir pilot deneme, 6 aydan uzun bir süre boyunca Lactobacillus acidophilus, Streptococcus thermophileslus ve Bifidobacterium'un Renadyl formülasyonu ile tedaviden sonra kan üresinin önemli ölçüde azaldığını ve yaşam kalitesinin arttığını göstermiştir [100]. Bununla birlikte, 22 hastada yapılan takip randomize kontrollü çalışma, plazma üremik toksinlerini düşürmede başarısız oldu ve yaşam kalitesini iyileştirmedi [101]. Probiyotiklerin az sayıdaki faydaları, bağırsak biyokimyasal ortamındaki kalıcı üremi kaynaklı değişiklikler ve simbiyotik mikrobiyota için elverişsiz bir ortama yol açan diyet ve tıbbi rejimlerle açıklanabilir [102]. Bu eksikliği gidermek için, bir deneme, diyaliz öncesi KBH hastalarında 6 hafta boyunca probiyotik ve prebiyotik tedavilerin kombinasyonunu araştırdı ve serum p-kresil sülfat ve bağırsak mikrobiyom değişikliklerinin azaldığını gösterdi [103]. Bu nedenle probiyotik mikrop seçimi önemlidir. Bağırsak üresini metabolize etme niyetiyle üreaz eksprese eden bakterilerin dahil edilmesi, artan NH3 ve NH4OH ürünlerine neden oldu ve bağırsak duvarı iltihabını destekledi [102, 104].

Prebiyotikler, Bifidobacteria [105] gibi kolondaki faydalı bağırsak bakterilerinin büyümesini ve aktivitesini seçici olarak uyaran sindirilemeyen karbonhidratlardır. Prebiyotikler, bağırsaktaki diğer bakteri gruplarının pahasına Bifidobacteria ve Lactobacilli türlerinin büyümesini teşvik eder [105]. Prebiyotik oligofruktozla zenginleştirilmiş p-inülin ayrıca kilo kaybını düzenlemiş, inflamasyonu inhibe etmiş ve metabolik fonksiyonu iyileştirmiştir [105]. Serum p-kresol ve indoksil sülfat, hemodiyaliz hastalarında oral p-inülin alımıyla azalır [106]. Bununla birlikte, amiloz mısıra dirençli nişasta ile tedavi edilen üremik sıçanların beslenmesi, kreatinin klirensini iyileştirebilir ve inflamasyonu ve renal fibrozu azaltabilir [107]. Yarı saflaştırılmış düşük lifli diyet veya yüksek lifli diyet, bağırsak mikrobiyotasının disbiyozunu azaltarak serum, idrar ve bağırsak sıvısındaki metabolomları önemli ölçüde iyileştirdi [108]. Dirençli nişastalar sindirilmeden kolona geçti ve bakteriler tarafından enterositler için önemli besinler olan SCFA'ya metabolize edildi. Oligofruktoz-inülin veya dirençli nişasta takviyesi, hemodiyaliz hastalarında dolaşımdaki indoksil sülfat ve p-kresil sülfatı önemli ölçüde azaltmıştır [106, 109].

Sinbiyotikler, prebiyotik ve probiyotik tedavilerin bir kombinasyonudur. Probinul nötro ile tedavi, sinbiyotik tedavi, 4 hafta boyunca 30 evre 3-4 KBH hastasında gastrointestinal semptomlarda iyileşme olmaksızın toplam plazma p-krezolünde azalma gösterdi [110]. Te SINERGY denemesi, 37 evre 4-5 CKD hastasında serum p-kresil sülfatta bir düşüş, ancak indoksil sülfatta azalma ve dışkı mikrobiyomunda olumlu bir değişiklik gösterdi [103]. Lactobacillus casei suşu Shirota ve Bifidobacterium breve suşu Yakult artı galaktooligosakkaritler kombinasyonu ile tedavi, 2 hafta boyunca dokuz hemodiyaliz hastasında serum p-kresolünde önemli bir düşüş ve dışkı miktarı ve kalitesinde iyileşme gösterdi [39]. Daha yakın zamanda, 42 hemodiyaliz hastasında yapılan çok merkezli bir çalışma, 2 aylık tedaviden sonra gastrointestinal semptomlarda iyileşme ve C-reaktif proteinde azalma olduğunu göstermiştir [111].

son sözler

Artan kanıtlar, çeşitli böbrek hastalıkları olan hastalarda konakçı ve bağırsak mikrobiyomu arasında iki yönlü bir ilişki olduğunu göstermiştir. Böbrek hastalıklarında bağırsak mikrobiyomunu daha fazla karakterize etmek ve farklı böbrek hastalıkları ile bağırsak mikrobiyomu arasındaki ilişkiyi araştırmak için daha fazla çalışmaya acil ihtiyaç vardır. Bağırsak iltihabı ve epitel bariyerinin bozulması, indoksil sülfat, p-kresil sülfat ve TMAO dahil olmak üzere bakteri kaynaklı üremik toksinlerin sistemik translokasyonunu hızlandırır ve böbrek, kardiyovasküler ve endokrin sistemlerde oksidatif stres hasarına neden olur. Son zamanlarda, bağırsak-böbrek ekseninin incelenmesi, KBH hastalarında olumsuz sonuçları önlemek için inflamasyon, böbrek hasarı ve üremi yönetimi için yeni terapötik yollar açmıştır. Bağırsak mikrobiyota dengesizliğini tersine çevirmek ve böbrek hastalıklarının ilerlemesini yavaşlatmak için birçok umut verici müdahale uygulandı. Probiyotikler veya yan ürünleri, bariz yan etkileri olan geleneksel ilaçlardan daha iyi performans gösteren yenilikçi sinyal hedefli müdahaleler geliştirmek için kullanılmıştır. Metabolik fonksiyonları iyi bilinen spesifik probiyotik türlerin seçilmesi, çeşitli hastalık durumlarını hafifletebilir. Örneğin, üreyi üremiden azaltmak için Streptococcus termofilleri kullanılabilir. Mikrobiyota bilgisini KBH hastaları için pratik faydalara dönüştürmek için bu müdahalelere gelecekte dikkat edilmesi ve incelenmesi gerekmektedir. Bununla birlikte, müdahalelerin böbrek hastalığı olan hastalar için birincil tedavi haline gelmeden önce büyük denemelerde daha fazla incelenmesi gerekir.

Metagenomik ve metabolomik, böbrek hastalıklarında bağırsak mikrobiyomundan türetilen düşük moleküler ağırlıklı temel endojen metabolitlerin işlevini araştırmak için kullanılmıştır. Bağırsak mikrobiyotasının metabolik yeteneklerini anlamak, sağlık ve hastalık üzerindeki işlevlerini aydınlatmada çok önemlidir. Bağırsak mikrobiyomunun bileşimini ve yapısını uygun bir şekilde araştırmak için 16S rRNA dizileme analizi kullanılmış olsa da, metabolit etkileri hakkındaki bilgiler, bakteri genomik veri tabanlarındaki eksik bilgilerle sınırlıydı. Metagenomik dizileme, var olan genler hakkında daha fazla bilgi sahibi olmasını sağlar, ancak bu genlerin çoğunun işlevleri bilinmemektedir. KEGG ve MetaCyc, ortolog gen gruplarını reaksiyonlara ve metabolitlere bağlamak için en kapsamlı veri tabanlarıdır. Böbrek hastalığı bağlamında bağırsak mikrobiyal metabolizmalarını anlamak için daha etkili bir mikrobiyom ve metabolom kombinasyonu elde etmek için gelişmiş multi-omik entegrasyon yöntemlerinin geliştirilmesi gerekmektedir. Konakla ilişkili bağırsak mikrobiyotasının işlevsel potansiyelini daha iyi anlamak için, yukarıda bahsedilen veri tabanlarındaki boşlukları genom dizilimi, hedeflenmemiş biyokimya ve fonksiyonel çalışmalar yoluyla doldurabiliriz. Bu nedenle, bu muazzam zorluklara rağmen, artan çalışmalar, böbrek hastalıkları bağlamında tıbbi müdahalelerin potansiyel hedefleri olarak temel mikropları ve bunların enzimlerini/metabolitlerini bulmuştur. Mikrobiyom ve konak arasındaki metabolik etkileşimin daha iyi anlaşılmasıyla, yeni prebiyotikler ve probiyotikler keşfedilebilir ve bağırsak mikrobiyomu ve bunların konakçı ile etkileşimleri hakkında bilgi kullanan kişiselleştirilmiş KBH tedavisi uygulanabilir hale gelecektir.

Cistanche Deserticola böbrek hastalığını önler, numuneyi almak için buraya tıklayın

Referanslar

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. Bağırsak mikrobiyotası, bakteriyel virüslerin genetik çeşitliliği ve enfektivitesindeki kaymaları kolaylaştırır. Hücre Konak Mikrobu. 2017;22(801–808):e803.

2. Rooks MG, Garrett WS. Bağırsak mikrobiyotası, metabolitler ve konak bağışıklığı. Nat Rev İmmünol. 2016;16:341–52.

3. Li DY, Tang WHW. Bağırsak mikrobiyotasının ve metabolitlerinin kronik böbrek hastalığında kardiyovasküler komplikasyonlara katkısı. Semin Nefrol. 2018;38:193–205.

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarım K, Kanbay M. Bağırsak hormonları ve bağırsak mikrobiyotası: böbrek fonksiyonu ve hipertansiyon için çıkarımlar. J Am Soc Hipertens. 2016;10:954–61.

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. Obezitede ve kilo verme müdahalesinden sonra bağırsak mikrobiyomu ve serum metabolom değişiklikleri. Nat Med. 2017;23:859–68.

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manners‑Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas‑Felix M, et al. Metformin, daha önce tedavi görmemiş tip 2 diyabetli bireylerin bağırsak mikrobiyomunu değiştirerek ilacın terapötik etkilerine katkıda bulunur. Nat Med. 2017;23:850–8.

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. İnflamatuar bağırsak hastalığının başlangıcı ve klinik sunumunun altında yatan konak genetiği ve bağırsak mikrobiyotasının etkileşimi. Bağırsak. 2018;67:108–19.

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. Yüksek riskli hastalarda elde edilen kan basıncı ve kardiyovasküler sonuçlar: ONTARGET ve transcend denemelerinin sonuçları. Lancet. 2017;389:2226–37.

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J‑A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, et al. Küresel böbrek sağlığı

2017 ve sonrası: bakım, araştırma ve politikadaki boşlukları kapatmak için bir yol haritası. Lancet. 2017;390:1888–917.

10. Al Khodor S, Shatat IF. Bağırsak mikrobiyomu ve böbrek hastalığı: çift yönlü bir ilişki. Pediatr Nefrol. 2017;32:921–31.

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Kronik böbrek hastalığında bağırsak mikrobiyomu: zorluklar ve fırsatlar. Çevirmen Araş. 2017;179:24–37.

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Bağırsak mikrobiyomunun üremideki rolü: potansiyel bir terapötik hedef. J Böbrek Dis. 2016;67:483–98.

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Üre ve kronik böbrek hastalığında bağırsak-böbrek ekseninin bozulması. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11.

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Renal fibrozisin etki mekanizmaları ve terapötik hedefleri. J Nephrol Adv. 2018;1:4–14.

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Böbrek hastalığının önlenmesi ve tedavisi için doğal ürünler. Bitkisel ilaç. 2018;50:50–60.

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehrlich D, Dore J. Bağırsak mikrobiyomumuza metagenomik bir bakış. Bağırsak. 2013;62:146–58.

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam‑Syed‑Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. Ribozomal veritabanı projesi (RDP‑II): myRDP alanı ve kalite kontrollü genel verilerin tanıtılması. Nükleik Asitler Araş. 2007;35:D169–72.

18. Zhao YY, Lin RC. Nefrotoksisitede metabolizma. Adv Clin Chem. 2014;65:69-89.

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: böbrek hastalığına yeni bir bakış. Adv Clin Chem. 2015;68:153–75.

20. Zhao YY. Kronik böbrek hastalığında metabolizma. Clin Chim Acta. 2013;422:59-69.