Lupus Nefritinden Renal Fibrozise Gelişim Süreci Nasıldır?
Mar 19, 2022
İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com
Xuewei Ding1,2, Yi Ren1,2,3ve Xiaojie He1,2*
Lupus nefriti(LN), sistemik lupus eritematozusun (SLE) sık görülen bir komplikasyonudur ve morbidite ve mortalite için majör bir risk faktörüdür. SLE hastalarında bol miktarda hücresiz nükleik (DNA/RNA), özellikle dsDNA, SLE ve LN patogenezinde anahtar bir maddedir. Glomerülde DNA/RNA-bağışıklık komplekslerinin (DNA/RNA-IC'ler) birikmesi, yerleşik renal hücre bozukluğuna ve nihayetinde renalfibroz. Hücresiz DNA/RNA, tip I interferonların (IFN-I) en etkili indükleyicisidir. Yerleşik böbrek hücreleri (infiltre edici bağışıklık hücreleri yerine), IFN-I'in ana kaynağıdır.böbrek. IFN-I ise yerleşik böbrek hücrelerine zarar verir. Sadece yerleşik böbrek hücreleri kurbanları değil, aynı zamanda bu bağışıklık savaşının katılımcıları. Bununla birlikte, yerleşik olarak IFN-I üretimi için mekanizmaböbrekhücreler ve böbrekleri destekleyen IFN-I'in patolojik mekanizmasıfibroztam olarak aydınlatılamamıştır. Bu makale, LN'nin en son epidemiyolojisini ve gelişim sürecini gözden geçirmekte olup, yerleşik böbrek hücrelerinde IFN-I'in oluşum mekanizmasını ve IFN-I'nin LN patogenezindeki rolünü tartışmaktadır ve LN tedavisi için yeni bir bakış açısı açabilir.
Anahtar Kelimeler: fibroz, IFN-I, lupus nefriti, nükleik asit sensörleri, patogenez,böbrekyerleşik hücreler
Cistanche tubulosa böbrek hastalığını önler, numuneyi almak için buraya tıklayın
GİRİİŞ
Sistemik lupus eritematozus (SLE), bağışıklık komplekslerinin (IC'ler) oluştuğu ve birçok organda biriktiği otoimmün bir hastalıktır. buböbrekana hedef organlardan biridir.Lupus nefriti(LN), SLE hastalarının en az yüzde 30 ila yüzde 60'ında bulunur ve hemen hemen tüm hastalarda patolojik böbrek tutulumu vardır. SLE ve LN insidansı dünyanın bölgeleri ve etnik gruplar arasında büyük farklılıklar göstermektedir (1). SLE, tüm yaş grupları ve popülasyonlarda kadınlarda erkeklerden daha yaygın olmasına rağmen, birçok çalışma, lupuslu erkeklerin lupuslu kadınlardan daha fazla LN aldığını ve LN'li hastaların daha genç olduğunu, çoğunlukla Afrika, Asya ve Hispanik ırk/etnisite olduğunu göstermiştir. (2–5). LN, genel popülasyondan altı kat daha yüksek bir ölüm oranına sahiptir (6). LN, SLE mortalitesi için majör bir risk faktörüdür ve LN'li hastaların %10'unda son dönem böbrek hastalığı (SDBY) gelişir (1, 7). LN'si olmayan SLE hastalarıyla karşılaştırıldığında, LN hastaları daha yüksek bir standart ölüm oranına (6-6.8'e karşı 2.4) ve daha erken bir ölüm zamanına sahipti (6, 8–10). Son yıllarda erken tanı, standart tedavi ve mikofenolat mofetil, anti-CD20 monoklonal antikor, belimumab gibi yeni immünosupresanlar ve diğer ilaçlar LN prognozunu önemli ölçüde iyileştirmiştir. Bununla birlikte, şiddetli refrakter LN'li hastalarda 5- yıllık mortalite oranı yüksek kalmaktadır (1, 3, 11, 12). Bu nedenle, patogenezinin aydınlatılması, LN için etkili terapötik hedeflerin taranması için teorik bir temel sağlayabilir.
IFN-I, SLE'nin oluşumu ve gelişiminde merkezi bir faktördür. Son çalışmalar, IFN-I'in SLE'de, özellikle LN'de terminal organlar düzeyinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir. IFN-I, çoğu bağışıklık hücresinin aktivasyonuna bir yanıttır. Şu anda, IFN-I ve LN arasındaki ilişki üzerine yapılan çalışmalar, esas olarak serum veböbrekler. Yerleşik böbrek hücreleri de bağışıklık işlevlerine sahiptir ve bağışıklık savaşında yer alır. Önceki literatür, yerleşik böbrek hücrelerinin (infiltre edici immün hücrelerden ziyade) IFN-I'in başlıca kaynağı olduğunu göstermiştir.böbrekve IFN-I'in böbrek hasarına neden olabileceği. Bununla birlikte, böbrekte IFN-I üretimi ve IFN-I'in yerleşik böbrek hücrelerine verdiği zarar hakkında az sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu makale, IFN-I ve LN'de yerleşik böbrek hücreleri arasındaki ilişkiyi gözden geçirmekte ve IFN-I'in LN patogenezini destekleyen ilgili yollarını araştırmaktadır.
LN PATOGENEZİ
IC Biriktirme
Nükleik asit maruziyeti, nefrojenik patojenik antikorların üretimi ve IC'lerin oluşumu, LN'ye yol açan anahtar bağlantılardır. Glomerül üzerinde IC'lerin oluşumu veya birikmesi için üç mekanizma önerilmiştir ve bunlar (1) böbrekte önceden oluşturulmuş dolaşımdaki immün komplekslerin (CIC'ler) birikmesi, (2) glomerülde in-situ IC'lerin oluşumu ve ( 3) anti-dsDNA antikorlarının, yerleşik böbrek hücrelerinin yüzeyinde veya hücre dışı ortamda bulunan çapraz reaktif antijenlere bağlanması (13-17).
Dolaşan otoantijenler ve antikorlar, böbrekte biriken CIC'leri oluşturur. SLE hastalarında nekrotik, apoptotik hücrelerin uygun olmayan şekilde temizlenmesi ve/veya hücre ölümündeki anormal artış nedeniyle, bozulmamış nükleozomlar (DNA kompleksleri ve histon içeren histon peptit çiftleri) kan dolaşımına salınır, dolaşımdaki otoantijenleri ve müteakip antikorları artırır. CIC'leri oluşturur. Bağışıklık sistemi tarafından tanınmazlar ve böbrekte biriktirilirler.
IC'ler ayrıca yerinde oluşturulabilir. Glomerüler bazal membran (GBM) ve mezanjiyal matris ile ilişkili elektron yoğun yapılar (EDS), hem murin hem de insanda güneye bağlı antikorlar için ana hedefi oluşturur.lupus nefriti. Nükleozomlar ve kromatin fragmanları, intrarenal ve ekstrarenal deoksiribonükleaz 1 (Dnaz-1) aktivitesinin kaybı nedeniyle birikir. Daha sonra nükleozomlar ve kromatin fragmanları, infiltre makrofajlarda ve dendritik hücrelerde TLR9'u kolayca uyararak lokal MMP'lerin salgılanmasını tetikler (18, 19). MMP'ler membran bariyerini bozarak nükleozomların ve kromatin fragmanlarının GBM'ye bağlanmasına izin verir (20, 21). İn situ glomerüler kromatine maruz kalma, in-situ IC'lerin oluşumuna ikincil olarak anti-kromatin (anti-dsDNA ve anti nükleozom) antikorlarının nefrojenik ve patojenik hale gelmesine neden olur (15).
DNA fragmanlarına bağlanmaya ek olarak, hücre proliferasyonunu, apoptozu, inflamasyonu ve hücre proliferasyonunu aktive etmek için böbrek hücrelerinin yüzeyindeki çapraz reaktif antijenlere de bağlanırlar.fibrozyollar (13, 14, 17). Anti-dsDNA antikorları, hücre yüzeyi anneksin II (22), a-aktinin (23, 24) ve ribozomal P proteini (25) ile çapraz reaksiyona girerek renal mezanjiyal hücrelere (RMC'ler) bağlanır. Anti-dsDNA antikorları, MW'si 30-35, 44, 68, 110 ve 180 kDa olan membran proteinleriyle çapraz reaksiyona girerek glomerüler endotelyal hücrelere (GEC'ler) bağlanır (26). Anti-dsDNA antikorları, A ve D SnRNP polipeptitleri ile çapraz reaksiyona girerek renal tübüler epitel hücrelerine (TEC'ler) bağlanır (27). Anti-dsDNA antikorlarının polireaktivitesi, moleküler simülasyonun yapısal/konformasyonel benzerliği ile ilgili olabilir (28). Hücre yüzeyine bağlandıktan sonra, anti-dsDNA antikorları sitoplazmaya ve/veya çekirdeğe göç ederek hücre büyümesini ve proliferasyonunu teşvik eder veya sırayla apoptozu indükler (29). Son çalışmalar, bağırsak simbiyotik bakterisi R. gnavus'tan elde edilen RG2 ekstraktının, LN'nin immün patogenezini tetiklemek veya şiddetlendirmek için anti-dsDNA antikorları ile çapraz reaksiyona girdiğini bildirmiştir (30, 31).
LN'nin tipine, süresine ve şiddetine bağlı olarak IC'ler subendotelyal, subepitelyal, mezangial ve tubulointerstisyel bölgelerde bulunabilir (Şekil 1). Renal parankimde IC'lerin dağılımı, miktarı ve proinflamatuar özellikleri kompleman aktivasyonunu, inflamasyonu, hücre proliferasyonunu ve glomerüler ve tübülointerstisyel yaralanmaların şiddetini belirler (3, 5, 32, 33).
Glomerulus Kaybı
IC'ler esas olarak glomerulusta biriktirilir. IC kaynaklı glomerüler hasarın ana aracısı, özellikle C5b-9 membran saldırı kompleksinin oluşumu olmak üzere kompleman sistemidir. C5b-9, normal hücreleri inflamatuar efektör hücrelere dönüştürerek glomerüler membrana son derece düşük miktarlarda sokulur (34). İmmünostimülatör glomerüler hücreler, LN'deki glomerüler hasarın mekanizmalarından biri olabilen hücre hasarını/yaşlanmasını hızlandıran büyük miktarlarda proinflamatuar sitokinler üretirler (35, 36).
İlk IC aracılı glomerüler hasar, IC birikiminin konumuna göre değişir. IC subendotelyal birikimi proinflamatuar hücrelerin birikmesine yol açarak proliferatif hastalığa ve glomerüler hilal oluşumuna neden olur (38). GEC ve GEC yüzey tabakası (glikokaliks olarak da bilinir), dolaşımdaki bağışıklık sisteminin bileşenleri ile ilk temas noktalarıdır. T hücreleri, CD44'lerinin GEC glikokaliksin (39) hyaluronik asit (HA) bileşenine doğrudan bağlanması yoluyla glomerulusa alınır. IC'ler hücre morfolojisini değiştirir, aktif kaspaz-3' ifadesini yukarı düzenler, anjiyogenezi inhibe eder ve GEC'lerde NO üretimini arttırır (40). Otofaji, birçok hücre tipinde ve hastalıkta koruyucu bir rol oynayan korunmuş bir metabolizmadır. IC'ler, Akt/mTOR'a bağlı yol yoluyla GEC'lerin otofaji aktivitesini inhibe eder (41). LN antikorları, GEC'ler tarafından artan endotelin-1 salgılanmasını teşvik ederek, hücreler arası sıkı bağlantıların bozulmasına yol açar (42). IC subepitelyal birikimi, podosit hasarına ve değişen derecelerde proteinüriye yol açar. Podosit hasarı, ayak prosesinin silinmesi (FPE), podosit spesifik belirteçlerin kaybı ve hücre ayrılması ile karakterizedir (43). Podositler ayrıca glomerüler hilal oluşumuna da katkıda bulunur. Farklılaşmamış podositler hücresel hilallere göç eder. Podosit hasarı nihayetinde JAK/STAT yolu yoluyla parietal epitel hücrelerinin (PEC'ler) aktivasyonuna ve proliferasyonuna, HB EGF ve IL-6 üretimine ve/veya (CXC motif) ligandının (CXCL) yokluğuna yol açar 12 , ortaklaşa glomerüler hilal oluşumuna katkıda bulunur (43). LN IgG, hücresel sitoskeletal yeniden düzenlemeyi uyarır ve podositlerde vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) seviyelerini azaltır (42). IC mesangial birikimi, RMC proliferasyonuna ve mesangial matris artışına yol açar. LN'nin enflamatuar ortamı, lökositleri toplayan proinflamatuar sitokinler üretmek için RMC'leri indükler (44); RMC'leri daha yüksek seviyelerde matris proteinleri eksprese etmek ve mezangial matris birikimine yol açan matris bozunma enzimlerini düzenlemek için teşvik eder (44, 45); hücre döngüsünü düzenler ve RMC proliferasyonunu destekler (46).
Glomerulustaki podositler, GEC'ler ve RMC'ler birbirleriyle etkileşime girer ve birbirlerini destekler. Podositler, GEC'lerin hayatta kalması için gerekli olan VEGF'yi üretir (47, 48); GEC'ler, RMC'lerin hayatta kalması için gerekli olan trombosit türevli büyüme faktörünü (PDGF) üretir; RMC'ler potansiyel dönüştürücü büyüme faktörü-b'yi (TGF-b) izole eder, böylece GEC'leri apoptozdan korur (49). Bir hücre tipinde ilerleyici hasar, sonunda diğer hücre tiplerinde hasara yol açabilir. Glomerüler hücrelerin aktivasyonu, farklılaşması veya proliferasyonu, glomerüler kümenin yapısal bütünlüğünün kaybına ve nihayetinde glomerüler ölüme yol açar.
Tubulointerstisyel Fibrozis
Renal tubulointerstitium kan temini glomerüler akıntı ile sağlanır. Glomerüler kayıp, tubulointerstisyel sağkalımı etkiler. Tübüler atrofi gibi tübüler interstisyel canlılığın kaybından kaynaklanan değişiklikler,fibrozve interstisyel infiltrasyon. Renal tübüler epitel hücrelerinin (TEC'ler) yaralanması, renal tübüler epitel hücrelerinin önemli bir nedenidir.fibroz(50, 51). TEC yaralanmasının şiddeti ve sıklığı, bu onarım mekanizmasının iyileşmeye mi yoksa fibrozise ilerlemeye mi yol açtığını belirler (52). TEC'ler, yaralanma küçük olduğunda veya kısa bir süre için normal işlevi eski haline getirmek için onarım mekanizmasını gerçekleştirir. GEM'ler, ciddi ve kalıcı yaralanma normal onarım mekanizmasını aştığında uyumsuz onarım yaşarlar. Uyumsuz onarım iki açıdan kendini gösterir: p53, p21 ve p16INK4a'nın ekspresyonu ile karakterize edilen G2/M fazında hücre döngüsü durması; TGF-b1, bağ dokusu büyüme faktörü (CTGF), CXCL1, IL-6, IL{{15} dahil olmak üzere proinflamatuar faktörlerin ve profibrozis faktörlerinin salgılanması ile karakterize edilen yaşlanma ile ilişkili salgı fenotipleri } (50, 53–56). Bu faktörler, fibröz dokuya elverişli kronik bir inflamatuar mikro ortamı teşvik eder (53). TEC'ler, farklı inflamatuar hücreleri toplamak ve aktive etmek için proinflamatuar sitokinleri gizler. Ve bu işe alınan hücreler ayrıca TEC'lerin, fibroblastların ve perisitlerin miyofibroblast tipine dönüşümünü sağlayan sitokinler üretir (50, 57, 58). Sonunda, TEC'ler, fibroblastlar ve perisitler, a-düz kas aktinini (a-SMA) eksprese eder ve böbrek fibrozunun son sürecine katkıda bulunan hücre dışı matrisin (ECM) birikmesini teşvik eder.
IC'ler ağırlıklı olarak glomerüler ve tübülointerstisyel kapasiteyi etkileyen glomerülde saptanmasına rağmen, LN hastalarının yaklaşık yüzde 70'inde tübüler bazal membran boyunca IC'ler kümeleri vardır ve bu da tübülointerstisyel inflamasyona vefibroz. LN biyopsisi ile ilgili bir çalışma, tübüler IC'lerin dolaşım ve glomerüler IC'lerden bağımsız olduğunu bulmuştur (59). Anti-dsDNA antikorlarının, TEC'lerde A ve D SnRNP'yi bağladığı, bunların içselleştirilmesine ve sitoplazmik ve nükleer hücre altı bölmelere taşınmasına neden olduğu veya kompleman ile etkileşimin hücre lizisine neden olduğu hücre yüzeyinde kalabildikleri gösterilmiştir (27). . Anti-dsDNA antikorlarının TEC'lere bağlanması, TEC'lerde epitelyal-mezenkimal geçişi (EMT) destekleyebilecek fenotipik değişiklikleri indükler (60). Başka bir çalışma, anti-dsDNA antikorlarının, TEC'lerin çözünür fibronektin salgılanmasını indüklediğini ve ERK, p38 MAPK, JNK, PKC-a ve PKC-bII'nin önceden aktivasyonu yoluyla aşağı akış TGF-b1 ve kollajen sentezini arttırdığını göstermiştir (61).
Perisitler potansiyel miyofibroblast kaynaklarıdır (50, 57, 58). Perisitlerin kaybı kılcal damarların incelmesine yol açar. Kılcal inceltme, TEC'lerde interstisyel oksidatif stresi artıran anoksiye neden oldu. Yaralı veya hipoksik TEC'ler, hipoksi indükleyici faktör-1a (HIF- 1a) ve ardından endotel hücrelerinin (EC'ler) hayatta kalmasını ve çoğalmasını teşvik etmek için VEGF salgılayarak perivasküler kılcal damar yoğunluğunu arttırır (62, 63). Bununla birlikte, aşırı VEGF üretimi, sızdıran ve işlevsiz damarların oluşumunu teşvik ederek hipoksik ve yüksek oranda oksidatif bir ortam ile sonuçlanır (64). Ayrıca VEGF, hastalığı ağırlaştırmak için proinflamatuar bir faktör olarak kullanılabilir.fibrozcevap (64). Hipoksinin EMT'yi önemli bir mikroçevresel faktör olarak desteklediği gösterilmiştir (65-68). Artan matris gücü ayrıca tübüler hipoksiyi ve EMT'nin ilerlemesini şiddetlendirir. Yukarıdaki faktörler bir kısır döngü oluşturur.
Renal Mikrovasküler Lezyonlar
Renal mikrovasküler lezyonlar LN'de yaygındır ve giderek artan bir şekilde LN'nin bir belirteci olarak kabul edilmektedir. Beş patolojik LN renal mikrovasküler lezyon türü önerilmiştir ve bunlar vasküler immün kompleks birikimleri (ICD), arterioskleroz (AS), trombotik mikroanjiyopati (TMA), inflamatuar olmayan nekrotizan vaskülopati (NNV) ve gerçek renal vaskülittir (TRV) ( 69). LN hastalarının üçte birine kadarında aynı anda iki veya daha fazla vasküler lezyon bulunur. Her lezyon tipi kendine özgü faktörleri gösterebilse de, farklı vasküler lezyonlar arasında bazı ortak mekanizmalar vardır. Hasarlı TEC'ler, kılcal damarların incelmesine yol açan perisit kaybına neden olur (50, 57, 58, 62-64). Vasküler EC'lerin aktivasyonu ve disfonksiyonunun yanı sıra bağışıklık sistemi disfonksiyonu, LN renal mikrovasküler lezyonlarının, özellikle IC ile indüklenen vasküler inflamasyon ve antifosfolipid antikor (APL) ile ilişkili trombotik olayların temel mekanizmalarıdır (69). Otoantikorların vasküler EC'lere bağlanması ve CIC'lerin mikrodamarlar üzerinde birikmesi, EC'ler arasındaki bağlantılarda değişikliklere yol açar, böylece tamamlayıcıyı aktive eder, adezyon moleküllerinin, inflamatuar sitokinlerin ve kemokinlerin ekspresyonunu arttırır ve EC'lerin geçirgenliğini arttırır. EC'lerin aktivasyonu ve disfonksiyonu ayrıca, trombosit agregasyonunu indükleyen, prokoagülan aktivite ve mikro tromboz ile sonuçlanan yapışma molekülleri ve kemokinler yoluyla monositleri toplar (70, 71). APL ile indüklenen trombotik olaylar renal LN TMA'nın önemli mekanizmasıdır (72). TMA'lı hastalar en kötü renal sonuçlara sahipti (73). Renal mikrovasküler lezyonlar, uzun vadeli renal sonuçları olumsuz etkiler ve tedavi stratejilerinin seçimini belirleyebilir (73, 74) (Şekil 2).
BÖBREKTE IFN-I ÜRETİM MEKANİZMALARI
Klinik çalışmalar, LN hastalarının IFN-I'i aşırı eksprese ettiğini ve IFN-I aktivitesinin LN'nin inflamasyonu ile yakından ilişkili olduğunu bulmuştur (75-77). Deneysel hayvan çalışmaları, NZB/W farelerinde veya C57BL/6J farelerinde IFN-I'ye maruz kalmanın glomerülonefriti, glomerüler hilal ve renal tübüler interstisyel nefriti hızlandırdığını göstermiştir (78-80); NZB/W farelerinde IFN-I'in biyolojik aktivitesinin azaltılması böbrek patolojisini hafifletti ve hayatta kalma oranını iyileştirdi (81). Bir çalışma Toll benzeri reseptör 7 (TLR7) aracılı LN'nin IFN-I sinyalleşmesinden bağımsız olduğunu gösterse de, IFN-I'in nefrit hızlanmasındaki nihai rolünü maskelemek için yeterli değildir (82). IFN-I, tip I interferon reseptörlerine (IFNAR) bağlanarak biyolojik bir rol oynayan IFN-a ve IFN-b'yi içerir.
IFN-I Üretim Mekanizmaları
Hücresiz nükleik asit (DNA/RNA), IFN-I'in en etkili indükleyicisidir. IFN-I üreten sinyal yolunu aktive eden hücre içi nükleik asit sensörleri tarafından tanınırlar (Şekil 3). DNA sensörleri arasında endozom TLR9, IFN düzenleyici faktörlerin (DAI) DNA'ya bağımlı aktivatörü, interferonla indüklenebilir protein 16 (IFI16) ve siklik GMP-AMP (cGAMP) sentazı (cGAS) bulunur. RNA sensörleri arasında TLR3, TLR7, TLR8, bir retinoik asitle indüklenebilir gen I (RIG-I) ve melanom farklılaşmasıyla ilişkili protein 5 (MDA5) bulunur. ssRNA ile TLR7/8 bağlanması ve CpG DNA ile TLR9 bağlanması, aşağı akış sinyal yollarını aktive eder - adaptör protein MyD88 ve IRAKs, TRAF6 ve IRF7 gibi transkripsiyon faktörleri, ardından IFN-a salgılanmasına yol açar (83, 84). dsRNA ile TLR3 bağlanması IFN-b'yi temel olarak TRIF-TBK1-IRF3 sinyal yolu aracılığıyla indükler. cGAS (85, 86), DAI (87), IFI16 (88) dsDNA'yı tanır ve daha sonra interferon genlerinin uyarıcısını aktive eder (STING) - TANK-bağlayıcı kinaz 1 (TBK1)-IRF3 sinyal yolunun transkripsiyonunu düzenler. IFN-b ve IFN ile indüklenen genler. RIG-I ve MDA5, dsRNA'yı tanır ve mitokondriyal antiviral sinyalleşmeyi (MAVS) indüklemek için konformasyonel değişikliklere uğrar, ardından IRF3/7'yi TRAF6/3 ile aktive ederek IFN-I üretimi ile sonuçlanır (89).
SLE hastaları, apoptotik hücrelerin ve nekrotik hücrelerin kusurlu klirensi ve artan nötrofil hücre dışı tuzakları (NET'ler) nedeniyle kromatin veya hücresiz nükleik asitler, özellikle dsDNA açısından zengindir. Bu hücresiz DNA/RNA asitleri, IFN-I üretimini tetiklemek için hücre içi DNA/RNA sensörleri aracılığıyla sinyal yollarının üstünde aktive olur (90). Çalışmalar, yukarıdaki sinyal yollarında birkaç SLE ile ilgili duyarlılık gen lokusunun olduğunu ve bunların gen varyantlarının IFN-I üretimine ve LN'nin ilerlemesine katkıda bulunduğunu göstermiştir (Tablo 1).
IFN-I'in Böbrekteki Ana Üreticileri
SLE'deki IFN-I sistemi, uzun süreli bir etkinleştirme durumundadır. Tüm çekirdekli hücre tipleri, patojenik enfeksiyon sırasında IFN-I üretebilir. SLE'nin arka planı altında, bağışıklık hücreleri anormal şekilde aktive edilir. Örneğin, plazmasitoid dendritik hücreler (pDC'ler) büyük ölçüde IFN-a (103) üretir; nötrofiller hastalığın erken evrelerinde IFN-I salgılarlar (104). SLE'deki erken T1 B hücreleri, IFN-I, özellikle IFN-b (105) üretir. Önceki bir çalışma, böbrekte yerleşik hücrelerin (bağışıklık hücrelerine sızmaktan ziyade) IFN-I'in ana kaynağı olduğunu göstermiştir.böbrek(80). Dolaşan hücresiz nükleik asit ve CIC'lerin nükleik asit bileşeninin yanı sıra, renal immün sistemi uyarıcı nükleik asitler önemli bir patojenik nükleik asit kaynağıdır. büyük kromatin parçalarıböbrekböbrekteki Dnase1 aktivitesinin seçici aşağı regülasyonu nedeniyle maruz kalır (16, 106, 107). Lupus nefrojenik otoantikorları böbrek hücrelerine girerek hücre yapısına zarar verir, DNA bölünmesini arttırır ve hücre ölümünü indükler (29, 108). Renal immün sistemi uyarıcı nükleik asitlerin bir başka potansiyel kaynağı, glomerül ve renal tübüldeki nötrofiller tarafından salınan, tamamen bozulmamış ve DNA, histonlar ve nötrofil proteinlerinden yapılmış NET'lerdir (109-111). NET'ler, IFN-I üretmek için cGAS-STING yolunu veya TLR9 yolunu aktive eder (111, 112). Böbrekte yerleşik hücreler tarafından salgılanan IFN-I alt tipi ve böbrekte yerleşik hücrelerde DNA/RNA reseptörlerinin ekspresyonu değişiklik göstermiştir (Tablo 2).
podosit
DNA/RNA-IC'ler, podositlerde IFN-b üretimini indükler. TLR3 ligandı (poliIC) ile tedavi edilen podositler, IFN-I eksprese etti. Ve podositler TLR1-6 ve TLR9'u (113) ifade eder. Masum MA ve ark. TLR9'un, glomerüler podosit hasarı ile ilişkili otoimmün glomerülonefritli (AGN) farelerde podositlerde aşırı eksprese edildiğini buldu (114). Ancak Machida H ve ark. TLR9'un sadece aktif LN hastalarından alınan podositlerde eksprese edildiğini ve remisyon sırasında kaybolduğunu bulmuştur (115). cGAS ve IFI16, podositlerdeki ana DNA sensörleridir ve cGAS/IFI16-STING yolunu aktive ederek IFN-b ekspresyonunu tetikler ve böylece SLE hastalarında LN'nin ilerlemesini destekler (116). Ayrıca Kimura J et al. BXSB/MPJ-YAa lupus model fareleri analiz etmiş ve TLR8 ve aşağı akış sitokinlerinin ekspresyonunun lupus farelerinde önemli ölçüde arttığını ve TLR8'in podositlerde lokalize olduğunu bulmuştur (117).
RMC
DNA/RNA-IC'ler, RMC'lerde IFN-b üretimini indükler. SLE bağlamında, RMC'ler TLR1-4 ve TLR6'yı eksprese eder, özellikle TLR3'ü (118) yüksek düzeyde eksprese eder. TLR3, dsRNA'yı tanıyarak IFN-b üretimini aktive eden nükleik aside özgü TLR alt grubuna aittir (119). Ancak, RMC'ler TLR alt grubunun diğer üyelerini ifade etmez—TLR7-9 (118, 119). Ayrıca LN hastalarının RMC'leri yüksek düzeyde MDA5 ekspresyonu gösterir (120). dsRNA, RMC'leri MDA5 tarafından (RIG-I yerine) IFN-a/b'yi salmaya teşvik eder; IFN-a/b, bir otokrin-parakrin döngüsünde RMC'leri aktive edebilir (121). RMC'ler TLR9'u eksprese etmese de (118, 119) DNA-IC'ler ayrıca RMC aktivasyonunu indükler. Qing X et al. IgG anti-dsDNA antikorlarının, MRL/LPR farelerinde RMC'lerin proinflamatuar genlerini yukarı regüle ettiğini buldu (122). Allam R et al. viral dsDNA'nın, DAI'den bağımsız olan IFN-b ve IFN ile indüklenen genleri üretmek için RMC'leri uyardığını bulmuştur (123).
GEC
DNA/RNA-IC'ler, GEC'lerde IFN-b üretimini indükler. GEC'ler TLR'yi ifade eder1-6 (124). dsRNA, TLR3'ü aktive eder ve GEC'lerin IFN-b'yi eksprese etmesini indükler (125, 126). Liu Q et al. dsRNA'nın TLR3/IFN-b sinyal yolu yoluyla RIG-I ve MDA5'in GEC ekspresyonunu indüklediğini buldu (127). Aynı zamanda, dsRNA, IFN-a/b'yi salgılamak için RIG-I aracılığıyla GEC'leri aktive ederken, IFN-a/b, bir otokrin-parakrin döngüsünde GEC'leri aktive edemez (128). GEC'ler benzersiz bir DNA'ya özgü TLR'den yoksundur—TLR9 (124). Bununla birlikte, Hagele H ve ark. viral dsDNA ile GEC'leri uyardı ve viral dsDNA'nın endositoz yoluyla GEC'lere girdiğini ve ardından TLR'den bağımsız bir şekilde IFN-a/b üretmek için GEC'leri aktive ettiğini buldu (129). IFN-b, DAI ekspresyonunu ve IRF3 fosforilasyonunu indükleyebilir, ancak IFN-b, bir otokrin-parakrin döngüsünde GEC'leri aktive edemez (129).
Diğerleri
Yerleşik böbrek hücreleri ayrıca TEC'leri, renal interstisyel fibroblastları ve peritübüler kapiller endotelyal hücreleri (PTC EC'ler) içerir. Castellano G et al. IFN-a'nın ana üreticisinin GEM'ler olduğunu bulmuştur (130). Son çalışmalar, TEC'lerin, RNA'yı tanıyarak IFN-b üretimine katılan bir hücre içi model tanıma reseptörü olan RIG-I'yi eksprese ettiğini bulmuştur (131). Renal interstisyel fibroblastların IFN-I ve bunların hücre içi DNA/RNA reseptör ekspresyonunu üretip üretmediği bilinmemektedir. TLR9 ekspresyon seviyesi, lupus eğilimli AGN model farelerde PTC EC'lerde önemli ölçüde arttı ve peritübüler kapiler ve renal tübüler interstisyel yaralanma ile ilişkilendirildi (132).
IFN-I'NİN LN'DEKİ HASAR ETKİLERİ
Böbrekte yerleşik hücreler, IFN-I'in ana kaynağıdır.böbrek(80). Böbrekte yerleşik hücre kaynaklı IFN-I, sırayla, glomerüler hücrelerin enflamatuar durumunu teşvik ederek böbrek hasarına yol açar.fibroz, skarlaşma ve böbrek kaybı (80). IFN-I'in hasarı üç açıdan kendini gösterir: (1) IFN-I, IC'lerin oluşumunu teşvik ederek nükleer antijen ve otoantikorların üretimini indükler; (2) IFN-I, proliferatif lezyonları desteklemek için lökositleri toplar; (3) IFN-I, yerleşik böbrek hücrelerine etki ederek hücre aktivasyonuna, yaralanmaya, apoptoza ve böbrek hücresine ilerlemeye yol açar.fibroz(Şekil 4).
IFN-I, Nükleer Antijenlerin ve Otoantikorların Oluşumunu Destekler
IFN-I, nükleer antijenlerin oluşumunu destekler. IFN-I, B hücre aktive edici faktör (BAFF) ekspresyonunu ve mobilizasyonunu indükleyebilir (133, 134). BAFF, T hücrelerinin (135) aktivasyonunu ve NET'lerin (136) üretimini destekler. SLE T hücrelerinin aşırı aktivitesi mitokondriyal hiperpolarizasyona yol açar, bu da sonuçta reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretiminin artmasına neden olur (137). ROS, hücresel bileşenleri ve metabolitleri değiştirerek onlara immünojenisite kazandırabilir (138). ROS, NET'lerin oluşumuna katkıda bulunur (112). NET'ler, lupusta otoantikor üretimine yol açan TLR9 ve B-hücresi reseptörünün (BCR) uyumlu bir aktivasyonunu tetikler (139). Foliküler yardımcı T hücreleri (TFH'ler) (140, 141), CXCR5-CXCR3 artı PD1hiCD4 artı T yardımcı hücreler (142) ve periferik yardımcı T hücreleri (TPH'ler) (143) B hücrelerinin farklılaşmasını ve farklı şekillerde antikor üretimini destekler. yollar.
IFN-I, otoantikorların oluşumunu destekler. BAFF, otoantikorların üretiminden sorumlu olan SLE patojenik B hücrelerinin (144, 145) olgunlaşması, hayatta kalması ve işlevinde kilit bir faktördür. IFN-I sadece BAFF'ı doğrudan mobilize etmekle kalmadı (133, 134), aynı zamanda makrofaj inhibe edici faktörlerin (MIF) (146-148) üretimini teşvik ederek BAFF yolunu dolaylı olarak düzenledi. BAFF ayrıca B hücrelerinin IFN tarafından aktivasyonunu da destekler (149). Ayrıca, SLE ile ilgili otoantikorlar ve IC'ler, NET'lerin (150) güçlü salınımını indükleyebilir ve nükleik asit maruziyetini artırabilir.
Daha sonra IFN-I tarafından indüklenen artan nükleer antijenler ve otoantikorlar, IC oluşumu şansını arttırır ve LN'yi tetikler.
IFN-I Lökosit İnfiltrasyonunu Destekler
IFN-I, kemokin CXCL9/10/11'i güçlü bir şekilde indükler, ardından lökositleri CXCR3A-Gi PI3K-MAPK sinyal yolu (151, 152) yoluyla inflamatuar bölgeye toplar. Birkaç çalışma, renal IFN-I'in LN hastalarında böbreğe lökositleri indüklediğini bulmuştur. Artan lökosit alımı, IFN-I'in immün aracılı nefriti tetiklediği işlevsel bir mekanizma olabilir (80). Triantafyllopoulou A ve ark. TLR3 ligand poli (I:C) kullanılarak NZB/W farelerinde aşırı IFN-b ekspresyonunu indükledi ve IFN-b'nin böbrek dokusunda makrofajik infiltrasyonu indüklediğini buldu (78). Yoshikawa M et al. IFN-b'nin B hücrelerinde CXCR5 ekspresyonunu aşağı regüle ettiğini ve IFN-g'nin B hücrelerinde CXCR3 ekspresyonunu yukarı regüle ettiğini ve bunun da LN hastalarının böbrek dokusunda B hücresi infiltrasyonunu indüklediğini buldu (153). Ayrıca IFN-I bu bağışıklık hücrelerini düzenler. Kishimoto D ve ark. IFN-I'in, Bach1'i yukarı regüle ederek ve ho-1 ifadesini aşağı regüle ederek glomerüldeki M2-benzeri makrofajların anti-inflamatuar özelliklerini inhibe ettiğini ve böylece glomerüler inflamasyonu teşvik ettiğini buldu (154).
IFN-I Böbrek Dokusu Hasarını Teşvik Eder
IFN-I Glomerüler Sklerozu Teşvik Ediyor
podosit
Podosit yapısındaki bozulma, glomerüler hasarın erken semptomlarından biridir ve LN'nin bir özelliğidir (155-157). Podositler, ayak sürecinin uzantısı yoluyla bazal membrana sabitlenen ve bir yarık diyafram ve nihayetinde bir filtrasyon bariyeri oluşturmak için çevreleyen podositlerle etkileşime giren oldukça farklılaşmış epitel hücreleridir. Yarık diyafram, aktin hücre iskeleti ile etkileşime giren nefrin ve podosin gibi podosine özgü proteinler tarafından oluşturulan benzersiz bir hücresel bağlantıdır (158). Aktin hücre iskeleti, podositlerin ana yapısıdır. Aktin hücre iskeleti bozuklukları, FPE ve mitotik felakette önemli bir rol oynar ve podositlerin ayrılmasına ve proteinüriye yol açar (159-161).
Podosit hücreleri, sırayla podosit B7-1 ekspresyonunu ve aktin yeniden şekillenmesini uyaran IFN-b'yi üretmek üzere uyarılır (162). IFN-b, podositlerde mitotik felaketi indükleyerek podosit ayrılmasını veya ölümünü spesifik olarak destekler. IFN-a, hücre döngüsü durmasına neden olarak ve PEC'lerin çoğalmasını ve göçünü engelleyerek podosit onarımını önler. Ve yukarıdaki IFN'lerin her ikisi de, fokal skar oluşumuna elverişli olan ancak glomerüler onarım için uygun olmayan olgun podositlere renal progenitör farklılaşmasını baskılar (163). dsDNA, podositleri gizli IFN-b'ye indükler. IFN-b ifadesi, IFNAR'ı etkinleştirir. IFNAR ile ilişkili JAK1 ve TYK2 kinazlar daha sonra apolipoprotein L1'in (APOL1) transkripsiyonunu destekleyen STAT1'i fosforile eder. Ve etkinleştirilen STAT1, APOL1'in ifadesini destekleyen pozitif bir geri besleme mekanizmasını tetikleyen IFI16'yı yukarı doğru düzenler (116). APOL1'in podositlerde aşırı ekspresyonu oldukça toksiktir. APOL1 allelleri G1 ve G2, LN ve aşağıdakilerle ilişkili son dönem böbrek hastalığı için risk faktörleridir.lupus nefriti(LN-ESRD) Afrikalı Amerikalılarda (164, 165). LN'de gözlenen glomerüler podosit hasarı, SLE hastalarının podositlerinde APOL1 risk varyantındaki artışın, LN ve LN-ESRD'nin daha hızlı ilerlemesini destekleyebileceğini düşündürmektedir (155-157). Son çalışmalar, IFN-a'nın podosit yapısı ve işlevindeki hasarla da ilişkili olduğunu göstermiştir. IFN-a, podositlerin filtrasyon bariyer işlevi üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Aynı zamanda, IFN-a, mTORC1 sinyalini zayıflatır ve podosit otofajisini indükler. Bununla birlikte, artan otofaji, IFN-a'nın neden olduğu podosit hasarını iyileştirir (166). Bu, koruyucu bir negatif geri besleme düzenlemesi gösteriyor gibi görünüyor.
GEC
GEC'ler ayrıca glomerüler filtrasyon bariyerinin bileşenidir. Önceki çalışmalar, IFN-I'nin, özellikle IFN-a'nın endotel disfonksiyonuna aracılık ettiğini ve EC apoptozuna neden olduğunu göstermiştir (167), bu da GEC'lerin geçirgenliğini arttırır ve glomerüler filtrasyon bariyer fonksiyonunun kaybıyla sonuçlanır.
RMC
RMC'ler, LN glomerüler gelişiminde anahtar faktördür.fibrozLN'de. Glomerüler yapıyı koruyarak, mezanjiyal matrisi üreterek ve koruyarak, filtrasyon yüzey alanını düzenleyerek ve apoptotik hücreleri veya IC'leri fagosite ederek homeostazda önemli bir rol oynarlar (49). IC'lerin birikmesine ve sitokin kaynaklı yaralanmaya yanıt olarak, RMC'ler glomerülerfibrozhipertrofi ve proliferasyon yoluyla (168). PDGF-B, glomerülonefritte RMC proliferasyonunu indükleyen proliferasyon/göç indükleyici bir büyüme faktörüdür (169). TGF-b1, otokrin/parakrin tarafından aşağı akış Smads sinyal yolunu aktive ederek PDGF-B üretimini indükler. IFN-b otokrin/parakrin döngüsü, Smad3/4 aktivasyonunu engelleyen ve PDGF-B'nin indüklenmesini önleyen Smad7'yi aktive eder (170). Ancak çalışmalar, IFN-a/b stimülasyonunun, PDGF-B'nin ekspresyonunu artırabilen ve RMC'lerin proliferasyonunu destekleyebilen TGF-b1 ekspresyonunu arttırdığını (44, 78) göstermiştir. Ayrıca, IFN-I tarafından indüklenen CXCL10, sadece lökositleri almakla kalmaz, aynı zamanda ERK sinyal yolunu aktive ederek RMC proliferasyonunu da şiddetlendirir (171).
Aşırı çoğalmaya ek olarak, RMC'ler, tip I kollajen (COL I), tip III kollajen (COL III) ve fibronektin (FN) gibi mesanjiyal matris bileşenlerini salgılayan ana stromal üretici hücrelerden biridir. TGF-b1/Smads sinyal yolu, fazla hücre dışı matriste (ECM) önemli bir rol oynar (172, 173). İlk olarak, TGF-b1/Smad sinyal yolu, COL I ve COL III dahil olmak üzere matris protein sentezini yukarı regüle etti. İkinci olarak, TGF-b1/Smad sinyal yolu, matris bozulmasını engeller. Normal glomerulusa TGF-b1 eklenmesi, plazminojen aktivatörünün (PA) aktivitesini önemli ölçüde azalttı ve plazminojen aktivatör inhibitörü 1'in (PAI-1) sentezini arttırdı (174). TGF-b1, MMP-9 ifadesini düzenler (44); MMP'lerin ana işlevi ECM bileşenlerini bozundurmaktır, bu nedenle TGF-b1'in matris bozulmasını arttırdığı görülmektedir. Bununla birlikte, çok sayıda çalışma, LN hastalarının serum, idrar ve glomeruluslarındaki metalloproteinazların (TIMP'ler) MMP'lerinin ve doku inhibitörlerinin düzeylerinin, mezangial matriksin birikmesiyle birlikte arttığını göstermiştir (78, 175-179) . Aşırı ifade edilen MMP'ler, TIMP'ler ile etkileşime girerek, mezangial matris genişlemesini teşvik etmek için matris bileşimini değiştirir (178). IFN-a/b böbrekte yüksek MMP-9 ve TIMP-1 ekspresyonunu indükler (78). Ayrıca, TGF-b1, mesangial a1b1 ve a5b1 integrinlerinin ve bunların ligandlarının (laminin, kollajen ve FN gibi) ekspresyonunu değiştirerek matris yapışmasını destekler (180).
IFN-I, RMC'lerde dolaylı olarak TGF-b1 ekspresyonunu indükleyebilir. CXCL10'a ek olarak, IFN-I, monosit kemotaksis proteinleri 1(MCP-1/CCL2) ve IL6'nın RMC ekspresyonunu indükledi. Artan MCP-1 seviyeleri, böbrekte yerleşik hücrelerde (181) TGF-b1 oluşumunu uyarır ve Col IV mRNA ekspresyonunu, kollajen birikimini ve FN ekspresyonunu (182) indükler. IL'nin -6 böbrekteki rolüfibroztartışmalı olmaya devam etmektedir. Önceki çalışmalar, IL-6'nin böbrek hastalığının gelişiminde önemli bir rol oynamadığını göstermiştir.fibroz(183). Son çalışmalar, IL-6 ve reseptörünün aşırı ekspresyonunun RMC'lerde FN ve Col IV bolluğunu azalttığını göstermiştir (184); IL-6 trans sinyal iletimi, renal fibrozisin oluşumunda ve gelişiminde rol oynayabilir (185). Bu, IL-6 sinyalleşmesine iki ana yoldan aracılık edildiği teorisiyle tutarlıdır. IL-6'nin anti-inflamatuar aktivitesine klasik sinyal yolları aracılık ederken, pro-inflamatuar özelliğe trans-sinyalleme yolları aracılık eder (186). Ayrıca, IFN-I otokrin/parakrin döngüleri büyük ölçüde RMC ölümünü indükler (121). Genel olarak, IFN-I, RMC'ler üzerinde önemli bir zarar verici etki gösterir (187, 188).
IFN-I Renal İnterstisyel Fibrozisi Destekler
böbrek interstisyelfibrozkronik inflamatuar sürecin bir sonucudur. Kronik inflamasyon sırasında, farklı hücre bileşenleri ve karmaşık sinyal ağları, farklı kronik böbrek hastalıklarının ana ve ortak bir özelliği olan aşırı ECM birikimine yol açan renal miyofibroblastların gelişimine yol açmak için etkileşime girer. Miyofibroblastların renal epitelyal/endotelyal hücrelerden, fibroblastlardan veya perisitlerden olası kökeni tartışma konusu olmaya devam etmektedir (189–195). LeBleu VS et al. yerleşik fibroblastlardan türetilen proliferatif miyofibroblastların yüzde 50'yi oluşturduğunu gösterdi; proliferatif olmayan miyofibroblastlar, kemik iliğinden (yüzde 35), endotelyal-mezenkimal geçiş (EndMT) programından (yüzde 10) ve epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) programından (yüzde 5) farklılaşma yoluyla türetilir (193) . TGF-b1 hala birçok fibrotik faktörde merkezi bir rol oynamaktadır (196). İlk olarak, TGF-b1, fibroblastların proliferasyonunu destekler. fibroblast büyüme faktörü 2 (FGF-2), fibroblastların otokrin büyümesini destekleyen güçlü bir fibroblast mitojenidir (197). TGF-b1, PDGF-B ve FGF-2 birlikte fibroblastların çoğalmasını teşvik eder (197–199). İkinci olarak, TGF-b1, diğer hücrelerin miyofibroblastlara dönüşümünü destekler. TGF-b1, TEC'lerin ve GEC'lerin, ECM birikiminden sorumlu olan miyofibroblastlara fonksiyonel dönüşümünü indükler (193, 200–204). MMP-9, Notch sinyalleme yukarı regülasyonu yoluyla EndMT ve EMT'de yer alır ve aktivasyonu TGF-b1'in (205, 206) aşağı akışında yer alır. FGF-2 ayrıca EMT'de (207–209) önemli bir rol oynar. TGF-b1, ayrıca TGFR1 fosforilasyonu yoluyla fibroblast-miyofibroblast transformasyonunda ve ardından a-SMA transkripsiyonuna ve miyofibroblast farklılaşmasına aracılık eden Smad2/3 yolunda yer alır (210). TGF-b1 ve PDGF, fibroblastları, fibroblastlarla birlikte ECM (213, 214) üreten miyofibroblastlara (211, 212) dönüştürür. TGF-b1 sinyal yolağına ek olarak, PDGF sinyali perisit proliferasyonunu ve miyofibroblastlara farklılaşmasını indükler (64, 215-218). Ayrıca, TGF-b1, PA, PAI-1, MMP-9 ve integrini düzenleyerek matris bozulmasını engeller ve ECM birikimini ve geçiş reklamını destekler.fibroz(44, 174, 178, 180).
TGF-b1 esas olarak GEM'ler tarafından üretilir. IFN-I'in TEC'leri TGF-b1 salgılaması için indükleyip indüklemediği görülecektir. IFN-a, TEC'leri aktive edebilen bariyer kararsızlığını ve TEC'lerin (219–221) apoptozunu indükler. LN hastalarından alınan böbrek biyopsilerinin son zamanlardaki tek hücreli RNA dizileme çalışmalarında, LN hastalarından alınan TEC'lerde IFN-I yanıt genlerinin ekspresyonu, sağlıklı kontrol deneklerinden (222) önemli ölçüde daha yüksekti ve klinik puanlar ve yanıtla korelasyon gösteriyor. tedaviye (223). Aktive edilmiş TEC'ler bir dizi proinflamatuar mediatör salgılar ve dolaşımdaki monositleri renal tubulointerstitium içine emer; infiltre monositler aktive makrofajlar haline gelir (224). IFN-I ayrıca sızmak için makrofajları da işe aldı (78). Aktive makrofajlar, doku düzenlenmesinde rol oynayan PDGF, TGF-b1, MMP ve TIMP salgılar.fibroz(224). Benzer şekilde, IFN-I böbrek interstisyel sürecini geliştirebilir.fibrozMCP-1/CCl2 ve IL-6 aracılığıyla (181, 184, 185).
IFN-I Renal Mikrovasküler Lezyonları Teşvik Eder
Vasküler endotel hasarı ve onarım arasındaki dengesizlik, vasküler lezyonlarda önemli bir olaydır. IFN-I bu dengeyi bozar (225). Endotelyal progenitör hücreler (EPC'ler) ana onarım mekanizmasıdır. IFN-I, CXCL9/10/11 ifadesini indükler. CXCL9/ 10/11, kemokin-reseptör-3B (CXCR3B)-Gs-adenilil siklaz (AC)-siklik adenosin monofosfat (cAMP)-protein kinaz A (PKA) sinyal yollarını aktive ederek doğrudan EC'leri ve EPC'lerin işlev bozukluğunu destekler ( 225). Ayrıca, diğer pro-EPC işlev bozukluğu faktörlerinin (IL-18 (226), BAFF (133, 134, 227)) işlevini yukarı regüle eder ve pro-anjiyogenik moleküllerin (IL{{26) işlevini aşağı regüle eder. }}b ve VEGF (167)), bu da dolaylı olarak EPC işlev bozukluğuna yol açar.
IFN-I, perisitleri etkileyerek vasküler kusuru destekler. IFN-I, TGF-b1 ve PDGF ekspresyonunu düzenler (44, 78, 170). TGF-b1 ve PDGF sinyal yolakları, perisitlerin prolifere olmasını ve miyofibroblastlara farklılaşmasını indükler (64, 215-218). Perisitler kılcal duvarın yüzeyine bağlıdır ve fibroblastlarla gelişimsel bir köken paylaşır. Normal perisitler, kan damarlarının duvarlarını stabilize eder ve damar huzurunu ve bütünlüğünü korur. Aktive edilmiş perisitler vasküler duvardan atılır ve miyofibroblastlara dönüştürülür (195, 228-232). Perisitlerin kaybı, kırılgan kılcal damarların ve kararsız, patolojik kan damarlarının oluşumuna yol açar ve sonuçta renal vasküler incelme ile sonuçlanır (233). Renal tübüllerin etrafındaki kılcal damarların kaybı, renal tübüller ile yakından ilişkilidir.fibroz.
ÇÖZÜM
Hücresiz DNA/RNA birikimi, lupus ve LN'nin ilk adımıdır. Hücresiz DNA/RNA ve IC'lerin nükleik asit bileşenleri, böbrekte yerleşik hücrelerde DNA/RNA sensörlerini tetikler, böylece IFN-I üretimi için sinyal yolunu aktive eder. IFN-I sırayla nükleik asit maruziyetini ve otoantikor oluşumunu indükler. IFN-I böbrekte yerleşik hücreler üzerinde etki eder ve özellikle TGF-b1/Smads sinyal yolunun aktivasyonu olmak üzere tüm böbrek hasarı sürecinde yer alır. Ayrıca, IFN-I, CXCL9/10/11- CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK sinyal yolu aracılığıyla lökositleri böbrek dokularına alır ve renalfibroztepki. Ayrıca, IFN-I renal mikrovasküler lezyonları teşvik ederek böbrek fonksiyonuna daha fazla zarar verir. IFN-I, LN patogenezinin hemen hemen her halkasında bulunur. Bu nedenle IFN-I, LN patogenezinde önemli bir rol oynar. Böbrekte IFN-I sistemlerinin hedeflenmesi, SLE hastalarında LN'nin erken ortaya çıkması üzerinde potansiyel terapötik etkilere sahiptir. Ayrıca, böbrekte yerleşik hücrelerin bağışıklık fonksiyonunun, LN'deki böbrek bağışıklık hücrelerininkinden daha büyük olduğunu ve böbrekte yerleşik hücrelerin, LN'nin oluşumu ve gelişiminde baskın oyuncu ve alıcı olduğunu öne sürer. Renal yerleşik hücreler üzerinde yapılan çalışma, LN anlayışını daha da derinleştirecek ve gelecekte LN'nin hedeflenen tedavisine katkıda bulunacaktır.
YAZAR KATKILARI
XD ve YR literatür taraması yaptı ve makaleyi hazırladı. XH fikir verdi. XH makaleyi revize etti. Tüm yazarlar makaleye katkıda bulundu ve gönderilen sürümü onayladı.
FİNANSMAN
Bu çalışma, Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (No. 61562021 ve No. 81560275, No. 81960885, No. 81260139, No. 81060073, No. 30560161), Hainan Başlıca Bilim ve Teknoloji Projeleri (ZDKJ2039010), Hainan Derneği tarafından desteklenmiştir. akademik mükemmellik için Gençlik Bilim ve Teknoloji Yenilik Programı (201515), Hainan Sosyal Kalkınma özel projeleri (ZDYF2018103 ve 2015SF39).
TEŞEKKÜRLER
Yazarlar, bu makaleyi gözden geçirdiği ve revize ettiği için Xiayang Chen'e teşekkür etti.
REFERANSLAR
1. Almaani S, Meara A, Rovin BH. GüncelleLupus Nefriti. Clin J Am Soc Nephrol (2017) 12:825–35.
2. Hanly JG, O'Keeffe AG, Su L, Urowitz MB, Romero-Diaz J, Gordon C, et al. Lupus Nefritinin Sıklığı ve Sonucu: Uluslararası Bir Başlangıç Kohort Çalışmasının Sonuçları. Romatol (Oxford) (2016) 55:252–62.
3. Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. GüncelleLupus Nefriti: Temel Müfredat 2020. Am J Kidney Dis (2020) 76:265–81.
4. Maningding E, Dall'Era M, Trupin L, Murphy LB, Yazdany J. Sistemik Lupus Eritematozus'un Yaygınlığı ve Başlangıcına Kadar Zamandaki Irksal ve Etnik Farklılıklar: California Lupus Surveillance Project. Artrit Bakım Çözümü (Hoboken) (2020) 72:622–9.
5. Pinheiro S, Dias RF, Fabiano R, Araujo SA, Silva A. PediatrikLupus Nefriti. J Sütyen Nefrol (2019) 41:252–65. doi
6. Yap DY, Tang CS, Ma MK, Lam MF, Chan TM. Lupus Nefritli Hastalarda Sağkalım Analizi ve Mortalite Nedenleri. Nefrol Kadran Nakli (2012) 27:3248–54.
7. Tektonidou MG, Dasgupta A, Ward MM. Hastalarda Son Dönem Böbrek Hastalığı RiskiLupus Nefriti, 1971-2015: Sistematik Bir İnceleme ve Bayes Meta Analizi. Artrit Romatol (2016) 68:1432–41.
8. FaurschouM,DreyerL,KamperAL, StarklinH,JacobsenS. 100 Hastadan Oluşan Bir Kohortta Uzun Süreli Mortalite ve Böbrek SonuçlarıLupus nefriti. Arthritis Care Res (Hoboken) (2010) 62:873–80.
9. Lerang K, Gilboe IM, Steinar TD, Gran JT. Sistemik Lupus Eritematozus'ta Ölüm Oranı ve Kaybedilen Potansiyel Yaşam Yılları: Popülasyona Dayalı Bir Kohort Çalışması. Lupus (2014) 23:1546–52. doi:
10. Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Manzi S, Ginzler E, Gladman DD, et al. Sistemik Lupus Eritematozus'ta Mortalite. Artrit Rheum (2006) 54:2550–7.
11. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, Malvar A, Teng Y, Contreras G, et al. Lupus Nefritinde İki Yıllık, Randomize, Kontrollü Belimumab Denemesi. N Engl J Med (2020) 383:1117–28.
12. Zhang H, Zhou M, Han X, Yang Y, Yu X. Çinli Hastaların Tedavisinde Mikofenolat MofetilLupus Nefriti: APRISMA-Uyumlu Meta-Analiz. Med (Baltimore) (2020) 99:e21121.
13. Yung S, Chan TM. Patogenezinde Otoantikorlar ve Yerleşik Böbrek HücreleriLupus Nefriti: Bilinmeyeni Tanımak. Clin Dev Immunol (2012) 2012:139365.
14. Lech M, Anders HJ. PatogeneziLupus Nefriti. J Am Soc Nephrol(2013) 24:1357–66.
15. Mortensen ES, Rekvig OP. Nekrotik Nükleozomlara Karşı Anti-DNA Antikorlarının Nefritojenik Potansiyeli. J Am Soc Nephrol (2009) 20:696–704.
16. Fismen S, Mortensen ES, Rekvig OP. Nükleaz Eksiklikleri Son Aşamayı Teşvik EdiyorLupus NefritiAma (NZB × NZW) F1 Farelerinde Nefritojenik otoimmünite değil. İmmünol Hücre Biol (2011) 89:90 – 9.
17. Yung S, Chan TM. Anti-Dsdna Antikorları ve Yerleşik Böbrek Hücreleri - Böbrek Lezyonlarının Patogenezindeki Varsayılan RolleriLupus Nefriti. Clin Immunol (2017) 185:40–50.
18. Lim EJ, Lee SH, Lee JG, Kim JR, Yun SS, Baek SH, et al. Ücretli Benzeri Alıcı 9 MAPK ve NF-Kb'nin Bağımlı Aktivasyonu, Cpgodn ile İndüklenen Matriks Metalloproteinaz-9 İfadesi için Gereklidir. Uzm. Mol Med (2007) 39:239–45.
19. Merrell MA, Ilvesaro JM, Lehtonen N, Sorsa T, Gehrs B, Rosenthal E, et al. Ücretli Benzeri Reseptör 9 Agonistleri, Matriks metalloproteinaz Aktivitesini Arttırarak Hücresel İstilayı Teşvik Eder. Mol Cancer Res (2006) 4:437-47.
20. Genel CM. Metalloproteinaz Substrat Özgüllüğünün Moleküler Belirleyicileri: Matriksmetalloproteinaz Substrat Bağlanma Etki Alanları, Modüller ve Ekzositler. Mol Biotechnol (2002) 22:51–86.
