Çin Bitkisel İlaçlarının İskemik Kalp Hastalıklarında Enerji Metabolizması Üzerindeki Modülatör Etkileri Bölüm Ⅰ
Mar 04, 2022
Daha fazla bilgi için:ali.ma@wecistanche.com
Fanghe Li, Jinmao Li, Saisai Li, Shuwen Guo ve Ping Li
1 3. Bağlı Hastane, Pekin Çin Tıbbı Üniversitesi, Pekin, Çin,
2 Fangshan Hastanesi, Pekin Çin Tıbbı Üniversitesi, Pekin, Çin
Önemli bir küresel halk sağlığı sorunu olan iskemik kalp hastalığı (İKH), yüksek morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. Modern yaklaşımların en iyilerinin morbidite ve mortaliteyi azaltmada etkili olduğu kanıtlanmış olmasına rağmen, İKH'li hastaların kötü prognozu önemli bir klinik endişe olmaya devam etmektedir. Kardiyak enerji metabolizmasının, metabolik substrat değişikliklerini, mitokondriyal disfonksiyonu, mitokondriyal elektron taşıma zincirinin bozulmuş fonksiyonunu ve kardiyak enerjiden yoksunluğu indükleyen IHD patogenezinde rolü olduğu giderek daha fazla kabul edilmektedir. Kardiyak enerji metabolizmasında yer alan faktörler, İHD tedavisi için potansiyel terapötik hedefler sağlar. Çin bitkisel ilaçları (CHM'ler), çok bileşenli, çok hedefli ve çok sinyalli kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde uzun bir kullanım geçmişine sahiptir. Artan kanıtlar, Çin bitkisel ilaçlarının kardiyak enerji metabolizmasını modüle ederek miyokard iskemisini iyileştirebileceğini düşündürmektedir. Burada, CHM'ler için kardiyak enerji metabolizmasının olası hedeflerini ve yollarını açıklıyoruz ve CHM'lerin IHD'de enerji metabolizması üzerindeki modülatör etkilerini değerlendiriyoruz. Özellikle bu derleme, Çin bitkisel ilaçlarının (bitkiler, başlıca biyoaktif bileşenler ve formüller dahil) IHD'deki metabolik etkilerinin ve altında yatan mekanizmaların özetlenmesine odaklanmaktadır. Ek olarak, kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde CHM'lerin kullanımını araştıran araştırmalar için mevcut sınırlamaları ve başlıca zorlukları da tartışıyoruz.
Cistanche çöl iliği Ma, Ayrıca şöyle bilinirHerba Cistanche(HC), bir "Yang-canlandırıcı"Çin tonik bitkisi. Herba Cistanche özlerimitokondriyal ATP oluşumunu artırarak miyokardiyal iskemi/reperfüzyon hasarına karşı korunur. Glutatyon (GSH), oksidatif hasara karşı ilk savunma hattıdır. Herba Cistanche özütü, mitokondriyal GSH düzeylerini artırarak, mitokondriyal oksitlenmiş glutatyonu (GSSG) azaltarak, MMP'yi geliştirerek ve mitokondriyal Ca2 artı düzeylerini azaltarak mitokondriyal solunumu iyileştirebilir (Siu ve Ko, 2010). Başka bir çalışmada kalp koruyucu etkisi bildirilmiştir.Herba Cistanchesfraksiyon (HCF1) in vitro ve in vivo. In vitro, 30 ng/mL'de HCF1, mitokondriyal ATP üretim kapasitesini (ATP-GC), mitokondriyal ROS üretimini ve mitokondriyal solunumu önemli ölçüde arttırdı. İn vivo olarak, HCF1, I/R yetişkin dişi sıçanlarda mitokondriyal GSH durumunu ve ATP-GC içeriğini önemli ölçüde arttırdı. Şaşırtıcı bir şekilde, düşük doz HCF1'in I/R olmayan sıçanlarda doku ATP düzeylerini önemli ölçüde azalttığını, buna karşın doku ATP düzeyinin HCF-1 ile azalmasının I/R sıçanlarında azaldığını bulmuşlardır. I/R olmayan sıçanlardaki bu fenomen, HCF'nin neden olduğu sürekli mitokondriyal ayrılma ile ilgili olabilirken, I/R sıçanlarında, HCF tarafından ATP-GC'deki artışla ilişkili olabilir-1 (Wong ve Ko, 2013 ). HCF1'in hidrofobik bir bileşiği olarak b-sitosterol (BS), miyokardiyal I/R dişi sıçanlarda LDH seviyelerini düşürmüş ve hücresel glutatyon redoks döngüsünü arttırmıştır. Ancak BS, erkek veya dişi sıçan miyokardındaki mitokondriyal ATP-GC üzerinde önemli bir etkiye sahip değildi (Wong ve diğerleri, 2014). Bu nedenle mitokondriyal ATP-GC'nin etkileriCistanche Deserticola Ma özüdaha fazla çalışılması gereken diğer bileşiklere bağlı olabilir.
Cistanche tubulosa özü ürünleri için tıklayın
Anahtar Kelimeler: enerji metabolizması, iskemik kalp hastalığı, Çin bitkisel ilaçları, kalp metabolizması, mitokondriyal fonksiyon
GİRİİŞ
İskemik kalp hastalığı (İKH), önemli bir sosyal ve ekonomik yük getiren kardiyovasküler hastalıklar arasında en yaygın ölüm nedenidir. 2017 Küresel Hastalık Yükü Çalışması (GBD 2017), 2007 ve 2017 yılları arasında IHD'den kaynaklanan toplam ölüm sayısının küresel düzeyde 7,30'dan 8,93 milyona çıktığını bildirmiştir (GBD 2017 Causes of Death Collaborators, 2018). İKH temel olarak koroner kalp hastalığından (anjina, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve koroner ölüm dahil), asemptomatik miyokard iskemisinden, ani kardiyak ölümden ve iskemik kalp yetmezliğinden oluşur (Wong, 2014; Guo ve diğerleri, 2018). Mevcut terapötik yaklaşımlar, perkütan koroner girişim (PCI) gibi cerrahi prosedürlere ek olarak temel olarak statinler, antiplatelet ilaçlar, beta-reseptör blokerleri (b-blokerler) ve anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACEI'ler) gibi tıbbi müdahalelere bağlıdır. ve koroner arter baypas greft (CABG) cerrahisi. Bu tıbbi ve cerrahi tedavilerin İKH sonrası morbidite ve mortaliteyi azaltmada etkili olduğu kanıtlanmış olsa da, milyonlarca hastada göğüste sıkışma, kalp çarpıntısı, nefes darlığı ve yorgunluk gibi klinik semptomlar halen mevcuttur. Bu nedenle miyokardiyal iskemi ve hatta reperfüzyonda farklı mekanizmaları içeren yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesi çok önemlidir.
Kardiyak enerji metabolizması, kardiyovasküler hastalıkların ilerlemesinde önemli bir rol oynar. Van Bilsen et al. (2004), miyokardiyal metabolik yeniden şekillenme kavramını önerdi. Modern bilimin ve ileri teknolojilerin gelişmesiyle birlikte, enerji substrat kullanımındaki kaymalar, bozulmuş mitokondriyal oksidatif fosforilasyon ve adenozin trifosfat (ATP) transfer ve kullanım kapasitesindeki azalma gibi miyokardiyal enerjideki değişikliklerin, giderek artan bir şekilde önemli bir rol oynadığı kabul edilmektedir. İHD mekanizmaları (Fukushima ve ark.,2015; Tuomainen ve Tavi, 2017). Kardiyak enerjiden yoksunluk, kardiyak kontraktil disfonksiyona, sol ventrikülün yeniden şekillenmesine ve hatta kalp yetmezliğine (HF) yol açar. Sonuç olarak, artan kanıtlar kardiyak enerji metabolizmasının modülasyonunun kardiyak fonksiyonu iyileştirmenin ve KY'ye ilerlemeyi yavaşlatmanın etkili bir yolu olabileceğini desteklemektedir (Neubauer, 2007; Lang ve diğerleri, 2015; Qi ve Young, 2015; Yang ve diğerleri, 2016). ; Tuomainen ve Tavi, 2017). Çin bitkisel ilaçları (CHM'ler), enerji metabolizmasını modüle ederek miyokard iskemisinin önlenmesi ve tedavisi için potansiyel bir terapötik strateji olarak son zamanlarda çok dikkat çekmiştir. İskemik miyokardı İHD'ye karşı korumak için yeni bir stratejidir. Bu derleme, IHD'de kardiyak enerji metabolizmasını modüle etmede şifalı otların, ana biyoaktif bileşenlerin (MBC) ve Çin bitkisel formüllerinin (CHF) potansiyel etkinliğine ve ayrıca ilişkili mekanizmalara odaklanmaktadır.
ÇİN BİTKİSEL İLAÇLAR İÇİN KARDİYAK ENERJİ METABOLİZMASININ HEDEFLERİ VE SİNYALLERİ
TCM'nin "Qi-kan" Teorisi Kardiyak Enerji Metabolizması ile Bağlantılıdır
Sağlıklı yetişkin kalbinin sürekli olarak yüksek enerji talepleri vardır ve vücuda kan ve oksijen sağlamak için sürekli olarak kasılması gerekir. Kardiyomiyositlerin güç merkezleri olarak mitokondri, kalp kası kasılması için gerekli enerjiyi sürekli olarak sağlar. Normal koşullar altında, sağlıklı yetişkin kalbindeki ATP üretiminin neredeyse tamamı mitokondriyal oksidatif fosforilasyondan gelir, geri kalanı ise esas olarak glikolizden türetilir. İskemik kalpte, bozulmuş mitokondriyal oksidatif fosforilasyon, kardiyomiyositlere yetersiz bir ATP kaynağı sağlar. Mevcut kanıtlar, kardiyak enerji metabolizmasının kardiyak fonksiyon ile iyi bir korelasyon içinde olduğunu göstermektedir. Kardiyak enerji iletimi için azaltılmış kapasite, kalp pompası işlev bozukluğuna, kan akışı bozukluğuna, kalp kasılma işlev bozukluğuna ve hatta kalp yetmezliğine yol açar (Huss ve Kelly, 2005). Kardiyak enerji metabolizmasını modüle etmek için tedavi stratejilerinin araştırılması, kardiyovasküler hastalıklardaki en büyük zorluklardan biridir.
Geleneksel Çin tıbbı (TCM), organizmanın bir bütün olarak kabul edildiği "Bütünsel bir kavram" ile karakterize edilir. TCM'de Qi ve kan, insanların yaşam aktivitesini sürdüren organizmaların temel maddeleridir. Qi, kan dolaşımını teşvik etmek için enerji sağlayan ve kanın damarlar içinde durmadan takip edilmesini sağlayan teşvik etme, ısıtma, pekiştirme ve tutma işlevine sahiptir. İlk Çin tıbbı klasiği ve TCM teorisinin kökeni olarak, Sarı İmparator'un Dahili Klasiğinin Suwen'i, kalbin kan ve damarları yönettiğini açıklar. Bu, Heart-Qi'nin organları ve dokuları beslemek, vücut sıvı dengesini korumak ve normal fizyolojik aktiviteleri sürdürmek için damarlarda kan oluşumunu ve dolaşımını desteklediği ve koruduğu anlamına gelir. Kalp-Qi'nin bolluğu, kanın yeterliliği ve damar açıklığı, normal kan dolaşımını kontrol eden üç temel bileşendir. Kalpte, Kalp-Qi, kalp kası kasılması ve gevşemesi için gerekli hayati enerjiyi sağlamak için kardiyak mitokondrideki ATP sentaz yoluyla ATP sentezini yönlendirir. Klinik hastalarda miyokard iskemisinin semptomları temel olarak göğüste sıkışma, kalp çarpıntısı, nefes darlığı ve halsizliktir. Miyokardiyal iskeminin bu semptomları, ayrıca kan dolaşımı bozukluğuna ve kan stazı sendromuna yol açan kardiyak mikrodolaşım bozukluğuna neden olan Heart Qi eksikliği sendromunun semptomlarına karşılık gelir. Kalp Qi eksikliği, soğuk ter, soğuk ve soğuk uzuvlara karşı hoşgörüsüzlük gibi bir dizi semptomun eşlik ettiği Kalp Yang'ın yetersizliğine de neden olabilir. Ayrıca, Heart Qi eksikliği, aşırı sıvı, balgam, ödem ve kanamaya yol açan mikrovasküler aşırı geçirgenliği indükleyebilir. TCM'nin "Qi-kan" teorisine dayanarak, Qi'yi tonlaştırabilen veya düzenleyebilen ve kanı aktive edebilen Çin bitkisel ilaçları, kardiyolojide kardiyak enerji metabolizmasının modülasyonuna önemli bir terapötik yaklaşım olarak söz veriyor.
Çin Bitkisel İlaçları İçin Kardiyak Enerji Metabolizmasının Olası Hedefleri
Çin bitkisel ilaçları, doğal botanik bitkiler olarak, kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde uzun bir klinik kullanım geçmişine sahiptir ve sayısız potansiyel farmakolojik hedefin özelliklerine sahiptir. Özellikle mitokondriyal fonksiyon, lipid metabolizması ve glukoz metabolizması açısından kardiyak enerji metabolizmasının yönetiminde büyük ve benzersiz bir potansiyele sahiptirler. Bu olası hedeflerden bazıları, kardiyak enerji metabolizması süreci ile kategorize edilerek aşağıda açıklanmıştır. Kardiyak enerji metabolizmasında yer alan metabolik süreç, enerji substrat tercihi, mitokondriyal oksidatif fosforilasyon ve ATP transferi ve kullanımı (Neubauer, 2007) olmak üzere üç ana bileşenden oluşur (Şekil 1).
Enerji substrat kullanımı ilk bileşeni temsil eder. Kardiyomiyositler, yağ asitleri, glikoz, glikojen, laktat, keton cisimleri ve belirli amino asitler dahil olmak üzere tüm enerji substrat sınıflarını metabolize edebilir (Heggermont ve diğerleri, 2016). Serbest yağ asitleri (FFA) ve glukoz önce plazmadan miyokardiyuma girer ve daha sonra kardiyomiyositlerin sitoplazmasında sırasıyla yağlı açil-koenzim A'ya (açil-CoA) ve glikolitik son ürün piruvata dönüştürülür. Uzun zincirli yağlı asil-CoA, karnitin palmitoiltransferaz 1 ve 2 (CPT1 ve CPT2) yoluyla mitokondriye taşınırken, piruvat mitokondriyal piruvat taşıyıcısı (MPC) tarafından mitokondriye alınır (Arumugam ve diğerleri, 2016; Noordali ve diğerleri. , 2018).
İkinci bileşen, olgun kalbin ihtiyaç duyduğu ATP'nin yüzde 95'inden fazlasını sağlayan mitokondriyal oksidatif fosforilasyondur. Normal olarak, mitokondriyal oksidatif fosforilasyonun ana kaynağı olan yağ asidi beta oksidasyonu (FAO), yetişkin miyokardındaki enerji ihtiyacının üçte ikisinden fazlasını sağlar, geri kalanı ise karbonhidratlar, laktat, keton gibi substratların oksidasyonu ile sağlanır. cisimler ve birkaç amino asit (Heggermont ve diğerleri, 2016). Spesifik metabolik adımlar (özellikle yağ asidi beta oksidasyonu ve piruvat oksidasyonu) yoluyla bu mitokondriyal substrat akışları, daha sonra trikarboksilik asit (TCA) döngüsüne giren asetil koenzim A'yı (asetil-CoA) verir (Kolwicz ve diğerleri, 2013). Nikotinamid adenin dinükleotidi (NADH) ve flavin adenin dinükleotidi (FADH2), sırasıyla TCA döngüsü ve beta oksidasyonu tarafından üretilir (Schwarz ve diğerleri, 2014). NADH ve FADH2, yüksek enerjili elektronları mitokondriyal elektron taşıma zincirine (ETC) besleyerek, iç mitokondriyal membran (IMM) boyunca ETC kompleksleri (kompleks IV) aracılığıyla bir elektrokimyasal gradyan oluşturur ve bu da daha sonra ATP sentezini yönlendirir (Huss ve Kelly, 2005). Bunlar arasında, mitokondriyal oksidatif fosforilasyonun son adımı olan ATP sentaz (kompleks V), adenozin difosfatı (ADP) fosforile ederek ATP üretir. Kompleksler arasındaki elektron transferine ubiquinone (CoQ) ve sitokrom c (Cyt c) aracılık eder. NADH ve FADH2 üretmenin yanı sıra, TCA döngüsü ayrıca sitozolde asetil CoA'ya dönüştürüldüğü fazla sitrat üretir (Murphy ve diğerleri, 2016; Noordali ve diğerleri, 2018). Sitosolik asetil CoA ayrıca asetil CoA karboksilaz (ACC) yoluyla malonil CoA'ya dönüştürülürken, güçlü bir CPT inhibitörü olan malonil CoA, malonil CoA dekarboksilaz (MCD) yoluyla tekrar asetil CoA'ya dönüştürülebilir, böylece giriş düzenlenebilir FFA'nın bir kez daha mitokondriye girmesini sağlar (Fukushima ve diğerleri, 2015; Noordali ve diğerleri, 2018). Üçüncü bileşen, kreatin kinaz (CK) sistemi aracılığıyla kardiyak ATP transferi ve kullanımını içerir (Neubauer, 2007; Fukushima ve diğerleri, 2015). Yüksek enerjili fosfatlar, mitokondride oksidatif fosforilasyon yoluyla üretilen ATP'den kreatin (Cr)'ye aktarılır, böylece mitokondriyal kreatin kinazın etkisiyle fosfokreatin (PCR) ve ADP oluşur. Fosfokreatin, mitokondrilerden miyofibrillere hızla yayılır ve ardından miyofibriler kreatin kinazın etkisiyle ATP ve Cr'yi yeniden oluşturur (Neubauer, 2007). Daha sonra, ATP, miyozin ATPaz tarafından kardiyak kasılma kuvvetini üretmek için kullanılırken, serbest Cr mitokondriye geri yayılır.
Çin Bitkisel İlaçları İçin Kardiyak Enerji Metabolizmasının Olası Transkripsiyon Sinyali
Kardiyak enerji metabolizmasının mekanizmaları karmaşıktır ve birincil olarak, çoklu metabolik yollar yoluyla miyokardiyal enerji metabolizmasında yer alan çok sayıda genin ekspresyonunu düzenleyen metabolik proteinler (enzimler ve transkripsiyonel bileşenler) tarafından kontrol edilir (Stanley ve diğerleri, 2005). Özellikle mitokondriyal yapı ve fonksiyon, mitokondriyal DNA'da kodlanmış 37 ve nükleer DNA'da kodlanmış önemli bir sayı da dahil olmak üzere çok sayıda gen tarafından düzenlenir (Ham ve Raju, 2016). Çoklu nükleer-mitokondriyal karışmaların ve sinyal yollarının iskemik koşullar altında kardiyak enerji metabolizmasının düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığı giderek daha açık hale geliyor (Qi ve Young, 2015; Murphy ve diğerleri, 2016).
Çin Bitkisel İlaçları ayrıca çok bileşenli özellikleri nedeniyle çok sayıda potansiyel yolu modüle edebilir. Bu olası yollardan bazıları aşağıda açıklanmıştır (Şekil 2). Adenozin monofosfatla aktive olan protein kinaz (AMPK), kritik bir hücre içi enerji sensörüdür ve aktivasyonu, glikoz ve yağ asidi metabolizmasını, mitokondriyal fonksiyonu ve otofajiyi modüle etme dahil olmak üzere çoklu sinyal yollarında yer alır (Murphy ve diğerleri, 2016; Nishida ve Otsu). , 2016). AMPK, üç protein alt biriminden oluşur: AMPK aktivasyonu için fosforile edilmesi gereken Thr172 bölgesini içeren bir katalitik a alt birimi ve iki düzenleyici alt birimden (g ve b) (Zaha ve Young, 2012). AMPK aktivitesi, düşük enerji durumlarında AMP/ATP oranındaki bir artışla kısmen aktive edilir. Miyokardiyal iskemi sırasında, AMPK'nin miyokarddaki aktivitesi, kardiyomiyosit stresine adaptif bir yanıt olarak aktive edilir ve metabolik yollarda bir dizi değişikliğe yol açar. AMPK'nin aktivasyonu, erken adaptif bir aşamada iskemide glikoz taşıyıcı 4'ün (GLUT4) sitozolden sarkolemma zarına taşınmasına aracılık ederek hücresel glikoz alımını arttırır (Russell ve diğerleri, 2004; Qi ve Young, 2015) ve teşvik eder fosfofruktokinaz 2 (PFK2) fosforilasyonu yoluyla glikoliz (Marsin ve diğerleri, 2000). AMPK, glikojen kullanımını dolaylı olarak destekleyen glikojen sentazın (GS) aktivitesini inhibe edebilir (Qi ve Young, 2015). Ayrıca, AMPK ayrıca lipid metabolizmasını modüle etmede kritik bir rol oynar. Aktive edilmiş AMPK, yağ asidi taşıyıcısı CD36'nın translokasyonunu teşvik ederek yağ asitlerinin miyokardiyal alımını kolaylaştırır (Luiken ve diğerleri, 2003). Bu arada, AMPK'nin Aktivasyonu ayrıca, CPT-1 baskılanmasını hafifleterek yağ asidi oksidasyonunu etkili bir şekilde destekleyen ACC'nin etkisizleştirilmesi yoluyla malonil-CoA seviyelerinin azalmasına neden olur (Dyck ve Lopaschuk, 2006) (Şekil 1). Bu arada, mitokondriyal biyogenez süreci, sürekli füzyon ve fisyona uğrayan dinamik bir dengede kalır. Dinaminle ilişkili protein 1 (Drp1) ve Fisyon 1'in (Fis1) mitokondriyal fisyonu desteklediği bilinmektedir. Mitofusin 1 ve 2 (MFN1 ve MFN2) esas olarak dış zar füzyonuna aracılık ederken, Opa1 esas olarak iç zar füzyonundan sorumludur. Mitokondriyal dinamik dengesizliği, iskemik bağlamlar sırasında mitokondriyal morfolojide ve mitokondriyal işlev bozukluğunda kusurlara yol açar. Hipoksi kaynaklı AMPK aktivasyonu, mitokondriyal fisyonda bir itici güç sağlamak için gerekli bir enzim olan Drp1 için bir mitokondriyal dış membran reseptörü olarak kabul edilen mitokondriyal fisyon faktörünün (MFF) fosforilasyonu yoluyla mitokondriyal fisyonu teşvik edebilir (Garcia ve Shaw, 2017). ). Ayrıca, otofaji, rapamisinin mekanik hedefi (mTOR) aracılığıyla bozulmuş miyokard fonksiyonunu eski haline getiren AMPK aktivasyonu ile düzenlenir (Wu ve diğerleri, 2020a).
Peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör gama (PPARg) koaktivatörü (PGC-1a), mitokondriyal biyogenez ve solunumun iyi karakterize edilmiş bir aracısıdır ve aktivitesi ayrıca AMPK fosforilasyonu ile modüle edilebilir (Gundewar ve diğerleri, 2009) ( Şekil 2). AMPK fosforilasyonuna ek olarak, PGC- 1aaktivitesi, mitokondriyal biyogenezi destekleyen NAD artı bağımlı deasetilaz sirtuin-1 (SIRT1) deasetilasyonu tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir (Fernandez-Marcos ve Auwerx, 2011; Zaha ve Young , 2012; Ham ve Raju, 2016). Bir kofaktör olarak, PGC-1a'nın çoklu nükleer reseptör ve transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunu kontrol ettiği ve böylece kardiyomiyositlerin tüm metabolik fenotipini düzenlediği bilinmektedir. PGC-1a, nükleer solunum faktörlerini (NRF1 ve NRF2) ve östrojenle ilişkili reseptör alfa (ERRa) transkripsiyon faktörünü doğrudan aktive ederek mitokondriyal biyogenezi ve oksidatif fosforilasyonu modüle eder. NRF1, mtDNA replikasyonunu, transkripsiyonunu ve bakımını düzenleyen mitokondriyal transkripsiyon faktörü A'nın (MTTF) aşağı akış sentezini aktive eder (Kang ve Hamasaki, 2005; Rowe ve diğerleri, 2010). PGC-1a'nın büyük bir transkripsiyonel ortağı olarak ERRa, kardiyomiyosit döngüsünü ve farklılaşmasını ve mitokondriyal biyogenezi modüle ederek NRF2 ifadesinde bir artışa neden olabilir (Ham ve Raju, 2016). PGC-1a ayrıca kardiyomiyositlerde yağ asidi metabolizmasını içeren PPARa'yı birlikte aktive etti (Finck, 2007; Lehman ve diğerleri, 2000). Ayrıca, PGC-1a aktivasyonu, sitokrom c, sitokrom c oksidaz alt birimleri II ve IV (COX-II ve IV) ve ATP sentaz ekspresyonunu artırarak mitokondriyal solunumu geliştirir (Choi ve diğerleri, 2008; Espinoza ve diğerleri ., 2010).
ÇİN BİTKİSEL İLAÇLARININ İHD'DE ENERJİ METABOLİZMASI ÜZERİNE MODÜLATÖR ETKİLERİ
Kardiyak enerji metabolizması, fizyolojik ve patolojik bağlamların yanı sıra yaşlanma ile değişen dinamik bir denge ile enerji substratlarına göre oldukça esnektir (Huss ve Kelly, 2005; Arumugam ve diğerleri, 2016). Yaşlanma ile artan yağ asidi beta oksidasyonuna glikolitik metabolizmada ilerleyici bir azalma eşlik eder. Fetal kalp, ana enerji kaynağı olarak glikoz oksidasyonunu kullanırken, yetişkin miyokard yağ asidi metabolizmasına çok daha fazla bağımlıdır. İlginç bir şekilde, iskemik koşullar sırasında, kardiyak metabolik profil fetüsünkiyle önemli benzerlikler gösterir. Bu fenomenin “fetal faza” geri döndüğü düşünülmektedir (Tuomainen ve Tavi, 2017). Kardiyak substrat kullanımındaki değişimlere ek olarak, mitokondriyal ultrastrüktürel ve fonksiyondaki değişiklikler IHD mekanizmalarında çok önemli bir rol oynar. Kardiyomiyositlerin güç merkezleri olarak kardiyak mitokondri, karmaşık bir dizi oksidatif fosforilasyon sürecini içerir. Bunlar sadece kardiyak miyositlerde ATP sentezi ve reaktif oksijen türleri (ROS) üretiminin birincil kaynağı olmakla kalmaz, aynı zamanda apoptoz sürecinde kritik bir rol oynarlar. Miyokardiyal hipoksi/iskemi, bir dizi mitokondriyal oksidatif fosforilasyon sürecini inhibe eder ve piruvatı hücresel asitleşmeye yol açan laktata yönlendirir. İskemik kardiyomiyosit, ATP sentezleme yeteneğinde belirgin bir azalma, önemli ölçüde artmış bir mitokondriyal ROS üretimi, kalsiyum akışı ve hatta mitokondriyal membran geçirgenlik geçişine, mitokondriyal membran potansiyelinin (MMP) kaybına ve mitokondriyal şişmeye yol açan Ca2 artı aşırı yüklenmesini gösterir. sitokrom c. Bu fenomen ayrıca apoptozom aktivasyonuna ve kaspaz aracılı apoptoza neden olur (Ham ve Raju, 2016). Reperfüzyonda, oksidatif fosforilasyonun hızlı bir şekilde yeniden kurulması, solunum zinciri aktivitesinin inhibisyonu, mitokondriyal ROS birikimi ve Ca2 artı aşırı yüklenmesi, mitokondriyal membran geçirgenliği geçiş gözenek (mPTP) açılması, mitokondriyal bağımlı apoptoz dahil olmak üzere bir dizi mitokondriyal düzensizlik meydana gelir. ve hatta hücre ölümü (Ham ve Raju, 2016; Wu ve diğerleri, 2020a).
ACEI'ler ve beta blokerler gibi modern tedaviler, klasik etkilerine ek olarak kardiyak metabolizma üzerinde dolaylı etkilere sahiptir, ancak kardiyak enerji metabolizmasını doğrudan etkilemezler (Neubauer, 2007). Artan kanıtlar, kalp metabolizmasının modülasyonunun İHD'li hastalarda umut verici terapötik yaklaşım olabileceğini düşündürmektedir (Noordali ve diğerleri, 2018; Doehner ve diğerleri, 2014; Heggermont ve diğerleri, 2016). Trimetazidin, L-Karnitin ve Koenzim Q10 gibi bilinen metabolik modülatörler şu anda klinik deneylerde kullanılmaktadır. Bu modülatörlerin metabolik mekanizmaları temel olarak yağ asidi oksidasyonunun inhibisyonu, glukoz oksidasyonunun uyarılması ve mitokondriyal fonksiyonun korunmasını içerir (Suner ve Çetin, 2016; Di Napoli ve diğerleri, 2007; Xue ve diğerleri, 2007; Fotino ve diğerleri. , 2013). TCM'de, Çin bitkisel ilaçları kliniklerde kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. CHM'lerin çok bileşenli, çok hedefli ve çok yollu farmakolojik özelliklerinden kaynaklanan kendi avantajları vardır. Artan sayıda çalışma, Qi veya Yang'ı yenileyen ve kanı aktive eden veya kan stazını çözen CHM'lerin IHD'de kardiyak enerji metabolizmasını düzenleyebileceğini göstermiştir (Wong ve Ko, 2013; Chen ve diğerleri, 2015; Zhang ve diğerleri, 2013; Li ve diğerleri, 2018a).
Bu yazıda, KHM'lerin başlıca biyoaktif bileşeni olan Çin bitkisel ilaçlarının ve İHD'deki Çin bitkisel formüllerinin metabolik etkilerini ve altta yatan mekanizmalarını sırasıyla özetliyoruz (Tablo 1 ve 2). Özellikle, akut miyokard enfarktüsü modeli genellikle en yaygın kullanılan cerrahi hayvan modeli olan sol ön inen (LAD) koroner arter ligasyonu ile indüklenir. İzoproterenol (Iso) kaynaklı miyokard enfarktüsü modeli, iyi geliştirilmiş bir cerrahi olmayan MI modelidir (Kumar ve ark., 2016). Bu nedenle, başlıca dahil etme kriterleri Iso dahil MI modelini, LAD koroner arter ligasyonu ile indüklenen MI modelini ve miyokardiyal iskemi ve reperfüzyon (I/R) yaralanma modelini içeriyordu. Başlıca dışlama kriterleri egzersiz eğitimi, metabolomik analiz, anjiyotensin II ile indüklenen HF modeli, abdominal aort ligasyonu ile indüklenen HF modeli, kobalt klorür ile indüklenen miyokardiyal iskemi ve doksorubisin ile indüklenen miyokardiyal hasarı içeriyordu.
Otların ve Başlıca Biyoaktif Bileşenlerin Metabolik Etkileri ve Mekanizmaları
Canlandırıcı ve Yenileyici Qi
Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)
Çin'de Huang-qi olarak da bilinen Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), Qi'yi yenileyen başlıca ilaçlardan biri olarak kabul edilir. "Shen Nong Ben Cao Jing" de birinci sınıf bir bitki olarak sınıflandırılan Astragalus mongholicus Bunge, kardiyovasküler hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır (Ma ve ark., 2013). Son çalışmalar, özellikle enerji metabolizmasını iyileştirme ile ilgili olanlar olmak üzere, kardiyoprotektif etkilerine odaklanmıştır. Astragali Radix özütü (ARE), serum ve miyokardiyal dokudaki FFA, pirüvik asit (PA) ve laktik asit (LA) seviyelerini düzelterek LAD ligasyonuna bağlı miyokard enfarktüsüne karşı kardiyoprotektif bir etki gösterir ve böylece daha fazla enerji üretir (Jin ve ark. ., 2014). Astragalositler kabaca Astragali Radix'ten çıkarılır. Astragalosidler (5 mg/kg/gün, ip), Iso kaynaklı miyokardiyal iskemik hasarda hücre içi Ca2 artı homeostazı yeniden dengeleyerek ve enerji metabolizmasını düzenleyerek koruyucu etkiler gösterdi. Bununla birlikte, Astragalosidlerin mekanizması henüz bildirilmemiştir (Chen ve diğerleri, 2006). Astragalosidlerin önemli bir biyoaktif bileşeni olan Astragaloside IV'ün (AS-IV), MI sıçan modelinde kalp fonksiyon bozukluğunu iyileştirdiği ve enerji metabolizmasını modüle ettiği bildirilmiştir. Metabolik mekanizmaya, Kompleks V ve ATP sentaz delta-alt birimi (ATP5D) ifadesinin teşviki aracılığıyla aracılık edilebilir (Cui ve diğerleri, 2018). Başka bir deneme, AS IV'ün miyokardiyal iskemi ve iskemi/reperfüzyon hasarındaki metabolik rollerini tanımladı. AS-IV ayrıca ATP5D ve Complex V'nin ifadesini de geliştirdi (Tu ve diğerleri, 2013). Bu sonuçlar, AS-IV'ün mitokondriyal solunum yoluyla enerji metabolizmasını düzenleyebileceğini göstermektedir. Ayrıca AS-IV, enerji biyosentezini modüle edebilir. Zhang et al. (2015), AS-IV'ün kardiyak hemodinamiyi iyileştirdiğini, aracılı enerji biyosentezini ve Iso kaynaklı kardiyak yaralanmada ATP5D ve PGC'yi -1bir ekspresyonu yukarı regüle ettiğini buldu. Yenidoğan sıçan ventriküler miyositlerinde (NRVM'ler), AS-IV'ün kardiyoprotektif mekanizmasına, nükleer faktör NF-kB/PGC-1a sinyalini düzenleyerek aracılık edilebilir (Zhang ve diğerleri, 2015). Bir serin/treonin-protein kinaz olan glikojen sentaz kinaz-3b (GSK-3b), PI3K-Akt, PGC-1a ve mPTP'nin alt birimleri gibi mitokondriyal proteinlerle etkileşime girer, mitokondriyal biyogenez, mitokondriyal geçirgenlik ve glikojen metabolizması ile ilgili önemli bir rol oynar (Yang ve diğerleri, 2017a). Formononetin, Radix Astragali'nin ana izoflavonoid bileşiğidir. Formononetin, oksijen-glukoz yoksunluğu (OGD) ve reoksijenasyon sırasında H9c2 hücrelerinde GSK-3b ve Akt fosforilasyonunu artırdı, böylece mPTP açılmasına doğru GSK-3b aktivitesini azalttı (Cheng ve diğerleri, 2016). Doğal bir flflavonoid olan Kaempferol, Astragalus mongholicus Bunge ve Panax ginseng CAMey'de bulunur. Kaempferol, NRVM'lerde iskemi/reperfüzyon hasarına karşı mitokondriyal yol yoluyla kardiyoprotektif etkiler göstermiştir. Kardiyoprotektif mekanizmalara SIRT1 aracılık edebilir (Guo ve diğerleri, 2015). Astragalus polisakkaritleri (AP), hem in vivo hem de in vitro olarak, tümör nekroz faktörü TNF-a/PGC-1bir sinyal aracılı enerji biyosentezini düzenleyerek kardiyak enerji biyosentezini geliştirme ve Iso kaynaklı kardiyak iskemik hasarı önleme yeteneğine sahipti. Bunların arasında ATP5D, PGC-1a ve piruvat dehidrojenaz kinaz izoformu 4 (PDK4) arttı, bu da AP'nin enerji metabolizması ile ilgili olabileceği anlamına geliyor (Luan ve diğerleri, 2015).
Panax ginseng CAMey(RG)
Panax ginseng CAMey.(Radix ginseng), Ren Shen olarak da bilinir, TCM'deki "Qi-Yenileyici" etkisi ile tanınır ve "Shen Nong Ben Cao Jing"de birinci sınıf bir bitki olarak listelenir. Son on yılda, Radix ginseng'in (Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax ginseng Polisakkarit ve toplam ginsenosidler dahil) temsili aktif bileşenlerinin, enerji metabolizması üzerinde önemli etkiler gösterdiği gösterilmiştir. Panax ginseng'in önemli bir etkili bileşeni olan Ginsenoside Rb1(Rb1)'nin, miyokardiyal iskemi ve reperfüzyon hasarı, hipertrofi ve hatta HF'de enerji metabolizmasını modüle ettiği gösterilmiştir (Zheng ve ark., 2017). Miyokard enfarktüsünün sıçan modellerinde, Rb1, mitokondriyal ATP5D ve kompleks V'nin ifadesini artırabilir (Cui ve diğerleri, 2018). İskemi/reperfüzyon hasarında, Rb1 enfarktüs boyutlarını azalttı, mPTP açılmasını engelledi, MMP'yi restore etti ve p-AKT ve p-GSK-3b ifadesini yukarı regüle etti. Bu sonuçlar, Rb1'in I/R kaynaklı miyokard hasarına karşı koruyucu etkilerinin mitokondriyal fonksiyonun korunması ile ilişkili olabileceğini göstermektedir (Li ve ark., 2016b). Benzer şekilde, Rb1, kardiyak miyositleri koruyabilir ve RhoA sinyal yolu yoluyla I/R kaynaklı miyokard hasarına karşı enerji metabolizmasını modüle edebilir (Cui ve diğerleri, 2017). Ginsenoside Rd (Rd), Panax ginseng CAMey'den biyolojik olarak aktif başka bir ekstrakttır. Wang et al. (2013) miyokardiyal iskemi/reperfüzyon hasarında Rd'nin MMP'yi stabilize ederek ve mitokondriyal sitokrom c salınımını azaltarak kardiyoprotektif etkiler gösterdiğini buldu. Radix Ginseng'in önemli bir bileşiği olan Ginsenoside Rg1 (Rg1), ATP içeriğini ve kısmen RhoA'ya bağlanması ve bunun sonucunda RhoA'nın inhibisyonu ile ilişkili olabilecek mitokondri solunum zinciri komplekslerinin aktivitesini artırarak iskemi/reperfüzyon hasarında enerji metabolizmasını modüle etti. /ROCK yolu (Li ve diğerleri, 2018b). In vitro, Rg1 tedavisi (12.5 mM), mitokondriyal dinamikleri düzenleyerek ve glutamat dehidrojenaz (GDH) ve MFN2 düzensizliğini düzenleyerek elde edilen bir kardiyoprotektif etki uyguladı. Bununla birlikte, Rg1'in MFN1, OPA1 ve Drp1 üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır (Dong ve diğerleri, 2016). Mitokondriyal heksokinaz-II (HK-II), glikolizde anahtar bir molekül olarak mitokondriyal bütünlüğü koruma ve mitokondriyal ölümü önleme yeteneğine sahiptir (Roberts ve Miyamoto, 2015). Ginsenoside Rg5 (Rg5), yağ asidi oksidasyonunu inhibe ederek ve mitokondriyal dinamik dengesizliği düzenleyerek izo kaynaklı iskemik miyokard hasarını iyileştirdi. Rg5, mitokondriyal HK II bağlanmasını düzenleyerek ve Akt aktivasyonu yoluyla mitokondriye Drp1 alımını azaltarak mitokondriyal işlev bozukluğunu iyileştirebilir (Yang ve diğerleri, 2017c). Panax ginseng Polisakkarit (PGP), miyokardiyal I/R hasarında kardiyoprotektif etkilere sahipti ve mitokondriyal fonksiyonu korudu. In vitro olarak, PGP mitokondriyal sitokrom c salınımını azalttı, MMP'yi korudu ve mitokondriyal solunumu restore etti (Zuo ve diğerleri, 2018). RG'nin toplam ginsenosidlerinin (TGS), glikoz metabolizmasını artırarak ve iskemik sıçan miyokardında TCA döngüsü ile ilgili protein ekspresyonunu aktive ederek enerji metabolizmasını arttırdığı bildirilmiştir (Wang ve diğerleri, 2012).
Rhodiola Rosea L. (RR)
Tibet'te iyi bilinen bir bitki olan Rhodiola Rosea L.'nin, IHD, aritmi ve anjina pektoris dahil olmak üzere çeşitli kardiyovasküler durumları tedavi ettiği gösterilmiştir (Yu ve diğerleri, 2014; Liu ve diğerleri, 2016). Salidroside (SAL), Rhodiola'dan ekstrakte edilen ve saflaştırılan ana bileşendir. Chang et al. (2016), koroner arter tıkanıklığına bağlı miyokard hasarında SAL'ın enerji metabolizmasını düzenleyerek kardiyoprotektif etkileri olduğunu bildirmiştir. SAL, AMPK/PGC-1aaxis ve AMPK/NF kB sinyal yolları aracılığıyla ATP ve glikojen içeriğini geliştirdi (Chang XY ve diğerleri, 2016).
Ganoderma Lucidum (GL)
Asya ülkelerinde halk arasında Lingzhi olarak bilinen Ganoderma Lucidum (Reishi mantarı), antioksidan ve kalp koruyucu etkilere sahiptir. Ganoderma Lucidum, izo kaynaklı miyokard enfarktüsü sıçanlarında mitokondriyal disfonksiyonu iyileştirerek miyokard iskemik hasarını iyileştirdi. Mekanizma, TCA döngüsündeki enzimlerin aktiviteleri ve kompleks I, II, III ve IV gibi mitokondriyal solunum zinciri kompleksleri ile ilgili olabilir (Sudheesh ve diğerleri, 2013). Ganoderma atrum polisakkarit (PSG-1), Ganoderma Lucidum'da önemli bir biyoaktif bileşen olarak kabul edilir. Li ve ark. (2010), PSG-1'nin hipoksi/reoksijenasyon kaynaklı NRVM hasarında mitokondriyal bir yol ile kardiyomiyositleri koruduğunu bildirmiştir. PSG-1, sitokrom c'nin mitokondriden sitozole salınmasını azalttı ve MMP seviyelerini arttırdı (Li ve diğerleri, 2010).
Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)
Yenileyici Qi ilaçlarından biri olan Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino, anti-hipertansif, anti-hiperlipidemi, anti-inflamasyon ve yaşlanma karşıtı etkiler gösterir (Zhang ve diğerleri, 2018a). Gypenosides (GP), miyokard enfarktüslü sıçanlarda kardiyoprotektif etkilere sahip olan Gynostemma pentaphyllum'un başlıca saponinleridir. Yu et al. (2016), GP'nin miyokardiyal iskemi-reperfüzyon hasarında miyokard enfarktüsü boyutunu önemli ölçüde azalttığını ve mitokondriyal fonksiyonu koruduğunu bulmuştur. GP, ATP seviyelerini arttırdı, mitokondriyal solunum zincirinin enzimatik aktivitelerini düzenledi ve mitokondriyal membran bütünlüğünü korudu (Yu ve diğerleri, 2016).
