Nikotinin Hafıza ve Biliş Üzerindeki Faydalarına Dair Moleküler Görüşler (İnceleme)

Soyut

Nikotinin sağlık riskleri iyi bilinir, ancak bilişsel işlev üzerindeki yararlı etkilerine dair bazı kanıtlar vardır. Bu inceleme, nikotinin beyinde rapor edilen faydalarına odaklanmış ve ilişkili altta yatan mekanizmaları özetlemiştir. Nikotin uygulaması, Alzheimer hastalığında (AD) kognitif bozukluğu ve Parkinson hastalığında (PD) diskinezi ve hafıza bozukluğunu iyileştirebilir. Etki mekanizması açısından nikotin, strese duyarlı bir protein deasetilaz olan Sirtuin 6'yı inhibe ederek PD'nin ilerlemesini yavaşlatır, böylece nöronal apoptozu azaltır ve nöronal sağkalımı iyileştirir.

Cistanche'nin ne için kullanıldığını kontrol etmek için tıklayın

AD'de nikotin, protein kinaz B (Akt olarak da anılır) aktivitesini artırarak ve öğrenme ve hafıza süreçlerini düzenleyen fosfoinositid 3‑kinaz/Akt sinyalini uyararak bilişsel bozukluğu iyileştirir. Nikotin ayrıca hipotiroidizmin neden olduğu hafıza bozukluğunu iyileştirmek için tiroid reseptörü sinyal yollarını aktive edebilir. Sağlıklı bireylerde nikotin, hücre proliferasyonu ve sinaptik plastisitenin temel düzenleyicisi olan kalmodulin bağımlı protein kinaz II'nin fosforilasyonunu artırarak uyku yoksunluğunun neden olduğu hafıza bozukluğunu iyileştirir.

Ayrıca nikotin, hafızayla ilgili genlerde transkripsiyonel değişikliklere neden olan histon deasetilazların inhibisyonu yoluyla kromatin modifikasyonu üzerindeki etkisiyle hafıza fonksiyonunu iyileştirebilir. Son olarak, nikotin uygulamasının, öncelikle 7 nikotinik asetilkolin reseptörünü desensitize ederek, uyku yoksunluğu, AD, kronik stres ve hipotiroidizmi olan bireylerde uzun vadeli güçlenmeyi kurtardığı gösterilmiştir. Sonuç olarak, nikotinin sağlıklı bireylerde olduğu kadar çeşitli hastalıklarla ilişkili bilişsel işlev bozukluğu olanlarda da çeşitli bilişsel faydaları vardır. Bununla birlikte, akut ve kronik nikotin tedavisinin hafıza işlevi üzerindeki etkisine ışık tutmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

1. Giriş

Nikotin veya 3‑(1‑Metilpirolidin‑2‑il)piridin, tütün bitkisinde bulunan bir alkaloiddir (1,2). Nikotin kullanımı, kalp ve akciğer hastalıkları dahil olmak üzere çeşitli sağlık komplikasyonlarına yol açabilir ve kanser oluşum riskini (3) ve tüberküloz, zatürree ve klamidya gibi cinsel yolla bulaşan hastalıklar dahil olmak üzere çeşitli bulaşıcı hastalıklara yatkınlığı artırır (4). Bununla birlikte, artan kanıtlar, nikotinin özellikle bilişsel işlev açısından yararlı sağlık etkilerine sahip olduğunu göstermektedir. Nikotin, hem merkezi sinir sisteminde (CNS) hem de periferik sinir sisteminde bulunan nikotinik kolinerjik reseptörlerin (nAChR'ler) agonisti olarak görev yapar (2,5,6). Her nAChR, beş veya alt birimden (7) oluşur. Dokuz potansiyel alt birim ve üç alt birim vardır ve farklı nAChR reseptör alt tipleri, bu alt birimlerin değişen bileşimlerine sahiptir (8,9). İnsan beyninde en bol bulunan reseptör alt tipleri 4 2, 3 4 (heterojenik) ve 7'dir (homomerik) (10).

3 4 nAChR'nin nikotinin kardiyovasküler etkilerine aracılık ettiği bilinirken (11), homomerik 7 nAChR'nin sinaptik iletimin yanı sıra öğrenme ve duyusal kapılamada yer aldığı tahmin edilmektedir (12,13). CNS'de nAChR'lerin nikotin veya asetilkolin tarafından uyarılması, dopamin, glutamat, serotonin, norepinefrin ve ‑aminobütirik asit gibi çeşitli nörotransmitterlerin salınımını düzenler (14,15). Bu nedenle, bir hastalığın sonucu olarak nAChR'lerin ifadesindeki veya işlevindeki değişiklikler, diğer nörotransmitterlerin salınımını değiştirebilir ve dolayısıyla beyin işlevini etkileyebilir. Uzun süreli nikotine maruz kalmanın nAChR desensitizasyonuna neden olduğu (16), bunun da sağlıklı bireylerde hafıza bozukluğuna yol açtığı (17) yaygın olarak bilinmektedir. Bu tür nikotin kaynaklı bilişsel işlev bozukluğu, fosfodiesteraz-5 (PDE-5) sinyal yolunun aktivasyonu ve östrojen biyosentezinin inhibisyonu dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalarla ilişkilidir (18,19). Özellikle nikotin, hafıza bozukluğuna (21-23) katkıda bulunan akış aşağı sinyal yollarını aktive eden siklik guanozin monofosfat ve siklik adenozin monofosfatın parçalanmasında rol oynayan PDE‑5'in (19,20) ifadesini uyarır.

Nikotin ayrıca beyinde östrojen biyosentezi için önemli olan östrojen sentazını (aromataz) bloke eder (18,24). Östrojen, beyinde transkripsiyon faktörleri olarak işlev gören ve birkaç nörotransmiterin (glutamat, asetilkolin, serotonin ve noradrenalin dahil) ekspresyonunu artıran östrojen reseptörlerini aktive eder ve böylece hafıza kodlaması için gerekli nöronal devreleri uyarır (25). Bu nedenle, nikotine bağlı östrojen biyosentezindeki değişiklikler (20,26) ve nikotin kaynaklı PDE‑5 düzeylerinin yükselmesi, sağlıklı bireylerde bilişsel bozukluğa yol açabilir. Nikotinin bilişsel işlev üzerindeki bu zararlı etkilerinin aksine, bazı araştırmalar nikotinin hafıza ve öğrenme süreçleri üzerinde de yararlı etkileri olduğunu bildirmektedir. Bu nedenle, bu inceleme nikotinin biliş üzerindeki potansiyel faydalarını özetlemektedir (Şekil 1).

2. Alzheimer hastalığında (AD) nikotinin faydaları

AD, öncelikle yaşlı yetişkinleri etkileyen ve bunamaya neden olan nörodejeneratif bir hastalıktır (27). AD, beyinde toksik amiloid‑ (A) ve tau proteinlerinin birikmesi ile karakterize edilir (28,29). Özellikle, A birikiminin mitokondriyal fonksiyonu inhibe ettiği, artan reaktif oksijen türleri oluşumuna ve enflamatuar süreçlerin uyarılmasına yol açtığı gösterilmiştir (30). Nitekim birçok çalışma, A birikiminin beynin fizyolojik işlevini değiştirdiğini ve nöronal işlev bozukluğuna neden olduğunu ortaya koymuştur (31,32). Ne yazık ki, AD için hala bir tedavi yoktur ve hastalık şu anda antioksidanlar ve kolinesteraz inhibitörleri gibi ilaçların uygulanmasıyla ilerlemesini yavaşlatarak yönetilmektedir (33). Kolinerjik hipoteze göre AD'deki kognitif gerileme, asetilkolin kaybına bağlı santral kolinerjik nörotransmisyondaki eksikliklerden kaynaklanmaktadır (34). Bu nedenle, asetilkolinin bozunmasını bloke eden kolinesteraz inhibitörleri (donepezil ve galantamin gibi), AD'de merkezi kolinerjik fonksiyonu eski haline getirmek için birinci basamak yaklaşım olmaya devam etmektedir.

Ayrıca, hipokampusta 7 nAChR'nin ekspresyonu ve yoğunluğundaki değişiklikler AD'de gözlenmiştir ve bilişsel işlev üzerinde en fazla etkiye sahip gibi görünmektedir (35). Bu tür 7 nAChR'nin AD'deki plaklarla birlikte lokalize olduğu da bulunmuştur (36). Bu nedenle, nikotin dahil olmak üzere 7 nAChR agonistleri, AD'nin tedavisinde faydalı olabilir. nAChR'lerin nikotin tarafından uyarılması, sinaptik plastisite ve hafızanın önemli düzenleyicileri olan protein kinazlar da dahil olmak üzere aşağı akış sinyal moleküllerini de muhtemelen etkiler (37). Özellikle protein kinaz B (Akt olarak da anılır), nöronal hayatta kalma dahil olmak üzere CNS'deki nöronların düzenleyici işlevlerinde hayati bir rol oynayan fosfoinositid 3‑kinaz (PI3K)/Akt sinyal yolunun merkezi bir molekülüdür. 38-42) ve öğrenme ve bellek kodlaması (38,43,44).

Bu nedenle, nAChR'lerin nikotin veya analogları tarafından uyarılmasının, öğrenme ve hafıza süreçlerini düzenleyen PI3K/Akt sinyal yolunu aktive ettiği varsayılmaktadır (42,45). Aslında, akut ve kronik nikotin uygulamasının AD'li hastalarda kognitif bozukluğu iyileştirdiği bildirilmiştir (46-48). Ayrıca, kolinesteraz inhibitörleri alan AD hastalarına yapılan elektroensefalografi (EEG) sırasında akut nikotin verilmesinin EEG'yi normal seviyelere kaydırdığı saptanmıştır (49). Bu nedenle, nikotin uygulamasının AD'de gözlenen bilişsel gerileme üzerinde yararlı bir etkisi olabilir.

3. Parkinson hastalığında (PD) nikotinin faydaları

PH, yaşlı bireyleri etkileyen, AD'den sonra en sık görülen ikinci nörodejeneratif hastalıktır (50). PH'nin kesin nedeni hala tam olarak anlaşılamamış olsa da patogenezi, orta beynin substantia nigrasındaki dopaminerjik nöronların (dopamin üreten nöronlar) kaybı veya dejenerasyonunu içerir (51). Dopaminerjik nöronların bu kaybı, motor kontrolün bozulmasına, titremelere, rijidite ve bradikineziye ve kognitif bozukluğa neden olur (52,53). PH hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, nikotinin beyin hücrelerini hasardan koruyabildiğini ortaya koymuştur (54,55). Sigara içmenin de Parkinson hastalığı oluşma riskini azalttığı bildirilmektedir (53) ve nikotinin diskinezi ve hafıza bozuklukları gibi bazı Parkinson semptomlarını iyileştirmeye yardımcı olabilir (55).

Gerçekten de nikotinin Parkinson hastalığında nöroprotektif etkileri in vitro ve in vivo olarak incelenmiştir ve esas olarak dopaminerjik nöronlar üzerindeki hayatta kalma yanlısı etkilerinden kaynaklandığı varsayılmaktadır (56). Nikotin, yukarıda bahsedilen PI3K/Akt yolu gibi beyindeki hayatta kalma yanlısı sinyal yollarını aktive etmenin yanı sıra, bir NAD artı bağımlı sınıf III diasetilaz olan Sirtuin 6'yı (SIRT6) inhibe ederek Parkinson hastalığının ilerlemesini yavaşlatabilir (57 ). SIRT6'nın bu baskılanmasının apoptozu azalttığı ve nöron sağkalımını arttırdığı bulunmuştur (57). Tutarlı bir şekilde, birkaç çalışma SIRT6'nın aşırı ifadesinin bağlamsal korku hafızası oluşumunu bozduğunu bildirdi (58,59). Buna rağmen başka bir çalışmada beyinde SIRT6 kaybının da hafıza bozukluğuna neden olduğu bulunmuştur (60). Bu nedenle, PH'de nikotinin SIRT6 üzerindeki aşağı yönlü etkileri daha fazla araştırma gerektirir.

4. Tiroid hastalığı olan hastalarda nikotinin hafıza süreçleri üzerindeki faydaları

Çalışmalar, tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3) dahil olmak üzere tiroid hormonlarının (61) beyin gelişimini, nörogenezi, sinaptogenezi ve miyelinasyonu düzenlediğini ortaya koymuştur (62,63). T3 ve T4 timusta sentezlenir (64,65), kan dolaşımına salınır ve sonunda etkilerini tiroid hormon reseptörü (TR) olarak adlandırılan ve iki farklı izoformda bulunan bir nükleer reseptöre bağlanarak gösterir. 66). Bu izoformların ekspresyon seviyeleri dokular arasında farklılık gösterir: 1 reseptörü öncelikle kalpte ve iskelet kasında eksprese edilirken (67), 1 ise esas olarak karaciğer, böbrek ve beyinde eksprese edilir (68). TR'ler ayrıca beynin hafıza oluşumundan sorumlu olan kısmı olan hipokampusta da bol miktarda ifade edilir (63). Bu nedenle anormal tiroid hormon düzeylerinin olduğu hipertiroidizm, hipotiroidizm ve kretinizm gibi hastalıklarda (69,70), hipokampal fonksiyon etkilenebilir ve bu da bilişsel bozulmaya neden olabilir (71).

Aslında nörogörüntüleme çalışmaları, hipotiroidili hastalarda hipokampusun yapısının ve işlevinin değiştiğini göstermiştir (72-74). Dikkat çekici bir şekilde, akut nikotin uygulamasının TR'leri (özellikle beyindeki TR'yi) aktive ettiği ve bu nedenle bazı bireylerde öğrenme ve hafıza süreçlerini artırabileceği bildirilmiştir (66). Ayrıca, farelerde TR nakavt, nikotin uygulamasından sonra hafıza fonksiyonunu etkilemedi ve bu, TR'nin hafıza süreçlerindeki rolünü doğruladı (75). Ek olarak, hipotiroidizmin neden olduğu hafıza bozukluğunun, sinaptik plastisiteyi iyileştirmek için kalmodulin bağımlı protein kinaz II'nin (CaMKII) işlevini düzenleyen kalsinörinin modülasyonu yoluyla nikotin tarafından iyileştirildiği ortaya çıktı (76). Bununla birlikte, tiroid hastalığı olan hastalarda kognitif bozuklukları iyileştirmede nikotin uygulamasının altında yatan kesin mekanizmalar daha fazla araştırmayı gerektirmektedir.

5. Sağlıklı bireylerde nikotinin bilişsel işlev üzerindeki etkileri

Nikotin uygulamasının sağlıklı bireylerde hafızayı iyileştirebileceğine dair artan kanıtlar var. Örneğin araştırmalar, uyku yoksunluğunun, hücre proliferasyonu ve sinaptik plastisitenin temel bir düzenleyicisi olan CaMKII'nin fosforilasyonunu aşağı doğru düzenleyerek hafıza bozukluğuna neden olduğunu ortaya çıkardı (77-79). CaMKII'nin daha önce, normal beyin fonksiyonu ve hafıza oluşumu için gerekli olan glutamat reseptör alt birimi-1'in ekspresyonunu ve bunun sinaptik yüzeye kaçakçılığını düzenlediği bulunmuştur (80). Tutarlı bir şekilde, akut nikotin uygulamasının CaMKII'nin fosforilasyonunu artırarak uyku yoksunluğunun neden olduğu hafıza bozukluklarını iyileştirdiği bulundu (81). Bu nedenle nikotin, sağlıklı bireylerde uyku eksikliğinden kaynaklanan hafıza bozukluklarını iyileştirebilir.

6. Nikotin kaynaklı kromatin modifikasyonları hafızayı ve öğrenmeyi geliştirebilir

Bazı araştırmalar, nikotinin hücre çekirdeğindeki kromatini etkilediğini göstermiştir (82-84). Kromatin, histon adı verilen ve asetilasyon, metilasyon veya fosforilasyon yoluyla modifiye edilebilen (85) ve dolayısıyla gen transkripsiyonunu düzenleyen (86,87) dört alt birimden oluşur. Özellikle, histon asetiltransferazlar ve histon deasetilazlar (HDAC'ler), hafıza ve sinaptik plastisite dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonlarda yer alan kromatin modifikasyonlarında önemli roller oynarlar (88,89). Örneğin, HDAC'lerin inhibisyonu, cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein (CREB)‑CREB bağlayıcı protein transkripsiyonel kompleksi (89) tarafından düzenlenen, bellek süreçlerinde yer alan anahtar genlerin ifadesini artırabilir.

Özellikle, HDAC4'ün öğrenme ve hafıza süreçleri için çok önemli olduğu gösterilmiştir (89,90). Sigara içmenin, akciğerlerdeki HDAC6 gibi HDAC'lerin işlevselliğini değiştirerek kromatin regülasyonunu modüle ettiği bildirildiğinden (83), CNS'de de benzer bir etkiye sahip olabilir. Nitekim nikotinin beyindeki HDAC'leri inhibe edebildiği ve böylece hafıza fonksiyonunu iyileştirebildiği ortaya çıkmıştır (84). Bununla birlikte, nikotinin kromatin modülasyonu yoluyla bilişsel işlev üzerindeki etkisini araştırmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

7. Nikotinin elektrofizyolojik etkileri: Sinapsları güçlendirme

Beyindeki nöronlar, işleve göre düzenlenmiş ağlar oluşturmak için birbirine bağlanır (91). Bu nedenle, bu bağlantıları anlamak, beynin belirli bölgelerinde nörotransmitter salınımını ve reseptör tepkisini izlemek için belirli alanların uyarılmasına ve kaydedilmesine izin verir. Uzun süreli güçlendirme (LTP), sinaptik plastisiteyi ölçmek için kullanılır ve hücresel bir öğrenme ve bellek kodlama modeli sağlayabilir. Örneğin, presinaptikten postsinaptik nöronlara salınan glutamat seviyesindeki bir artışın, uzamsal öğrenme görevleri sırasında hipokampusta uyarıcı postsinaptik potansiyeli arttırdığı bulunmuştur (92). Daha önce yapılan araştırmalar, akut nikotin maruziyetinin uyku yoksunluğu olan bireylerde LTP'yi kurtardığını bildirmişti (81).

Ek olarak, kronik nikotinin AD'de, kronik stres modellerinde ve hipotiroidizm modellerinde LTP'yi iyileştirdiği ortaya konmuştur (74,93,94). Ayrıca, nikotine maruz kalma nedeniyle LTP'nin restorasyonunun, CREB ve CaMKIV gibi temel kinazların fosforilasyonunun normalleşmesiyle ilgili olduğuna dair artan kanıtlar vardır (48,78,95). Bu nedenle, nikotin uygulaması iki nöron arasındaki sinapsları güçlendirerek hem sağlıklı bireylerde hem de AD veya hipotiroidizm gibi hastalıkları olanlarda hafızanın gelişmesine yol açabilir.

8. Sonuçlar

Bu inceleme makalesinde yer alan çalışmalarda bildirilen bulgular, nikotinin hafıza fonksiyonunu uyarabileceğini göstermektedir. Bu nedenle nikotin, bağımlılığa veya suistimale yol açabilmesi bakımından diğer psikoaktif maddelere benzese de, sağlıklı bireylerde bilişsel işlevi geliştirmek ve AD, PH ve hipotiroidizm.

Cistanche nöroproteksiyon etkisi

Cistanche, nöroprotektif özellikleriyle bilinen bir bitki özüdür ve etki mekanizmasının antioksidan, antienflamatuar ve antiapoptotik etkileri içerdiğine inanılmaktadır. Cistanche'nin nöroprotektif etkileriyle ilgili birkaç ilgili test ve uygulama vakası vardır, bunlar şunları içerir:

1. In vitro çalışmalar: In vitro çalışmalar, Cistanche özütünün oksidatif stresi ve iltihaplanmayı azaltarak nöronları stres kaynaklı hasardan koruduğunu göstermiştir.

2. Hayvan çalışmaları: Hayvan çalışmaları, Cistanche'nin serebral iskemi, travmatik beyin hasarı ve nörotoksine maruz kalmanın neden olduğu nöronal hasara karşı koruma sağlayabildiğini göstermiştir.

3. İnsan çalışmaları: Cistanche'nin insanlarda nöroprotektif etkilerine dair sınırlı klinik kanıt vardır, ancak bazı araştırmalar bunun bilişsel işlevi iyileştirebileceğini ve yaşa bağlı hafızadaki düşüşü azaltabileceğini öne sürdü.

Referanslar

1 Benowitz NL, Hukkanen J ve Jacob P III: Nikotin kimyası, metabolizması, kinetiği ve biyobelirteçleri. Handb Exp Pharmacol 192: 29‑60, 2009. doi 10.1007/978‑3‑540‑69248‑5_2.

2. Broide RS, Winzer‑Serhan UH, Chen Y ve Leslie FM: Gelişmekte olan farede alfa7 nikotinik asetilkolin reseptörü alt birimi mRNA'nın dağılımı. Front Neuroanat 13: 76, 2019.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P ve Garg A: Nikotinin zararlı etkileri. Indian J Med Pediatr Oncol 36: 24‑31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR ve Scott DA: Tütün kullanımı bakteriyel enfeksiyona yatkınlığı artırır. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: Nikotinik asetilkolin reseptörü ve nöromüsküler iletimin yapısal temeli: Torpedo postsinaptik membranlardan içgörüler. Q Rev Biyofiz 46: 283-322, 2013.

6. Skok VI: Otonomik ganglionlarda nikotinik asetilkolin reseptörleri. Auton Neurosci 97: 1-11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M ve Clementi F: Beyin nikotinik asetilkolin reseptörleri: Yerel alt tipler ve alaka düzeyi. Trendler Pharmacol Sci 27: 482‑491, 2006.

8. Dani JA: Nöronal nikotinik asetilkolin reseptörü yapısı ve işlevi ve nikotine yanıt. Int Rev Neurobiol 124: 3‑19, 2015.

9. Hone AJ ve McIntosh JM: Nöropatik ve enflamatuar ağrıda nikotinik asetilkolin reseptörleri. FEBS Lett 592: 1045-1062, 2018.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W ve Toll L: Yeni 3 4 nikotinik asetilkolin reseptörü-seçici ligandlar. Keşif, yapı-aktivite çalışmaları ve farmakolojik değerlendirme. J Med Chem 53: 8187-8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC ve Sapru HN: Farenin kaudal ventrolateral medullasına nikotin mikroenjeksiyonlarına kardiovasküler tepkiler. Brain Res 892: 138-146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J ve Gordon J: AR‑R17779 ve alfa7 nikotinik agonisti, sıçanlarda öğrenmeyi ve hafızayı geliştirir. Behav Pharmacol 10: 675-680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR ve Groppi VE: Seçici alfa7 nikotinik asetilkolin reseptörü agonisti PNU‑282987 [N‑[(3R)‑ 1‑Azabicyclo[2.2.2] oct‑3‑yl]‑4‑klorobenzamid hidroklorür], beyin dilimlerinde GABAerjik sinaptik aktiviteyi arttırır ve anestezi uygulanmış sıçanlarda işitsel geçitleme eksikliklerini geri yükler. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213‑1222, 2005.

14. Benowitz NL: Nikotin farmakolojisi: Bağımlılık, sigaranın neden olduğu hastalık ve terapötikler. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57-71, 2009.

15. D'Souza MS ve Markou A: Nikotin bağımlılığının gelişiminin altında yatan nöronal mekanizmalar: Yeni sigarayı bırakma tedavileri için çıkarımlar. Bağımlı Bilim Kliniği Uygulaması 6: 4‑16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS ve Brunzell DH: 'ya/ya da' değil: Nikotinik asetilkolin reseptörlerinin aktivasyonu ve duyarsızlaştırılması, hem nikotin bağımlılığı hem de ruh hali ile ilgili davranışlara katkıda bulunur. Prog Neurobiol 84: 329‑342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L ve Xiao Z: Nikotin, bellek CTL programlamasını engeller. PLoS Bir 8: e68183, 2013.

18. Echeverria Moran V: Nikotin ve türevli bileşiklerin beyin üzerindeki etkileri. Ön Eczacılık 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R ve Shukla N: Sildenafil, kavernozal vasküler düz kas hücrelerinde nikotin ve tümör nekroz faktörü-alfa ile ortaya çıkan fosfodiesteraz tip 5'in yukarı regülasyonunu inhibe eder: Süperoksit ile arabuluculuk. BJU Int 99: 612-618, 2007.

20. Henderson VW: Menopoz sonrası bilişsel değişiklikler: Östrojenin etkisi. Clin Obstet Gynecol 51: 618‑626, 2008.

21. Domek‑Łopacińska K ve Strosznajder JB: Döngüsel GMP metabolizması ve beyin fizyolojisindeki rolü. J Physiol Pharmacol 56 (Ek 2): S15‑S34, 2005.

22. Cui Q ve So KF: cAMP'nin nöronal hayatta kalma ve aksonal rejenerasyona katılımı. Anat Sci Int 79: 209-212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK ve Garcia‑Osta A: Fosfodiesteraz‑5 inhibitörleri: Nöroinflamasyon, nörodejenerasyon ve bilişin sinyal yolları üzerindeki etki. Arabulucular Inflamm 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L ve Fowler JS: Nikotin beyin östrojen sentazını (aromataz) bloke eder: Dişi babunlarda in vivo pozitron emisyon tomografi çalışmaları. Biol Psikiyatri 67: 774-777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L ve Foster TC: Östrojen reseptörleri, hipokampus ve hafıza. Neuroscientist 20: 534‑545, 2014. 26. Luine VN: Estradiol ve bilişsel işlev: Geçmiş, şimdiki zaman ve gelecek. Horm Davranışı 66: 602-618, 2014.

27. Neugroschl J ve Wang S: Alzheimer hastalığı: Hastalık şiddeti spektrumunda teşhis ve tedavi. Mt Sinai J Med 78: 596-612, 2011.

28. Murphy MP ve LeVine H III: Alzheimer hastalığı ve amiloid‑beta peptit. J Alzheimer Dis 19: 311‑323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C ve Busciglio J: Amiloid betanın farklı konformasyonları, insan kortikal nöronlarında farklı mekanizmalar yoluyla nörotoksisiteye neden olur. J Neurosci 26: 6011-6018, 2006.

30. Schilling T ve Eder C: Amiloid kaynaklı reaktif oksijen türleri üretimi ve hazırlama, mikrogliadaki iyon kanalları tarafından diferansiyel olarak düzenlenir. J Cell Physiol 226: 3295‑3302, 2011.

31. Palop JJ ve Mucke L: Alzheimer hastalığında amiloid-beta kaynaklı nöronal işlev bozukluğu: Sinapslardan sinir ağlarına doğru. Nat Neurosci 13: 812-818, 2010.

32. Jagust W: Amiloid-beyin için zararlı mıdır? İnsan görüntüleme çalışmalarından içgörüler. Beyin 139: 23‑30, 2016.

33. Mendiola‑Precoma J, Berumen LC, Padilla K ve Garcia‑Alcocer G: Alzheimer hastalığının önlenmesi ve tedavisi için terapiler. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Grossberg GT: Alzheimer hastalığının tedavisi için kolinesteraz inhibitörleri: Başlamak ve devam etmek. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216-235, 2003.

35. Cheng Q ve Yakel JL: 7 nikotinik reseptör aktivasyonunun hipokampusta glutamaterjik iletim üzerindeki etkisi. Biochem Pharmacol 97: 439-444, 2015.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA ve Sattelle DB: Nikotinik asetilkolin reseptör sinyali: Alzheimer hastalığı ve amiloid nörokorumasındaki roller. Pharmacol Rev 61: 39‑61, 2009.

37. Giese KP ve Mizuno K: Protein kinazların öğrenme ve hafızadaki rolleri. Learn Mem 20: 540‑552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ ve Wandosell F: Nöronlarda apoptoz ve akson büyümesinin düzenlenmesinde Akt izoformlarının spesifik rolleri. PLoS Bir 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ ve Reichardt LF: Nörotrofinler: Nöronal gelişim ve fonksiyondaki roller. Annu Rev Neurosci 24: 677-736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F ve Garrido JJ: Nöronal ve glial pürinerjik reseptörler, nöron gelişimi ve beyin hastalığında işlev görür. Front Cell Neurosci 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR ve Greenberg ME: PI3K‑Akt sinyal yolu ile transkripsiyona bağımlı ve ‑bağımsız nöronal hayatta kalma kontrolü. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H ve Zhang L: Sıçanlarda kronik serebral hipoperfüzyonun neden olduğu bilişsel bozuklukta yer alan PI3K/Akt sinyal yolu. PLoS Bir 8: e81901, 2013.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S ve Davis S: Farede sinaptik plastisite ve hafızada fosfoinositid 3‑kinaz/Akt kaskadının aracılık ettiği sinyal mekanizmaları. Eur J Neurosci 23: 3375-3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A ve Zhong Y: PI3 kinaz sinyali, Drosophila'da A beta kaynaklı hafıza kaybında rol oynar. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060‑7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC, ve diğerleri: Doğrudan farmakolojik Akt aktivasyonu, Alzheimer hastalığını hafıza bozuklukları ve anormal sinaptik plastisite gibi kurtarır. Nörofarmakoloji 128: 282‑292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D ve Levin ED: Hafif bilişsel bozukluğun nikotin tedavisi: 6 aylık çift kör pilot klinik çalışma . Nöroloji 78: 91‑101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh-Eteghad S ve Gjedde A: Beyindeki nikotinin hafızayı güçlendiren metabolitlerine dair moleküler görüşler: Sistematik bir inceleme. Front Neurosci 12: 1002, 2018.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM ve Alkadhi KA: Kronik nikotin, Alzheimer hastalığının A sıçan modelinde normal A seviyelerini geri kazandırır ve kısa süreli hafızayı ve E-LTP bozulmasını önler. Neurobiol Yaşlanma 32: 834-844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C ve Ilivitsky V: Alzheimer hastalığında akut nikotin uygulaması: Keşif amaçlı bir EEG çalışması. Nöropsikobiyoloji 41: 210-220, 2000.

50. Sherer TB, Chowdhury S, Peabody K ve Brooks DW: Parkinson hastalığında engellerin üstesinden gelmek. Mov Disord 27: 1606-1611, 2012.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D ve MacPhee G: Ameliyattan sonra Parkinson hastalığının tedavisine ilişkin hasta ve bakıcı algısı. Yaş Yaşlanma 30: 171-172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T ve Ishii T: MPTP'nin sistemik uygulanmasından sonra substantia nigra pars compacta'da dopaminerjik nöronların seçici kaybı, yok olma öğrenimini kolaylaştırır. Life Sci 137: 28‑36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S ve Gao X: Sigara içmekten ve diyetten ve Parkinson hastalığından kaynaklanan nikotin: Bir gözden geçirme. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F ve Wong AHC: Parkinson hastalığı modellerinde nikotinin nöroprotektif etkisi, PARP-1 ve kaspazın inhibe edilmesiyle ilişkilidir -3 bölünme. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K ve Tanner CM: Nikotin ve Parkinson hastalığı: Terapi için çıkarımlar. Mov Disord 23: 1641-1652, 2008.

56. Barreto GE, Iarkov A ve Moran VE: Parkinson hastalığı için potansiyel ajanlar olarak nikotin, kotinin ve metabolitlerinin faydalı etkileri. Ön Yaşlandırma Neurosci 6: 340-340, 2015.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C ve Libert S: Nikotin nöronların hayatta kalmasını destekler ve SIRT6'yı baskılayarak kısmen Parkinson hastalığından korur. Acta Neuropathol İletişim 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS ve Kaang BK: Fare ön beyninin uyarıcı nöronlarında SIRT6 tükenmesi ile yükseltilmiş bağlamsal korku hafızası. Mol Beyin 11: 49, 2018.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL ve Hou YN: Hipokampal CA1'de SIRT6'nın aşırı ifadesi, uzun vadeli bağlamsal korku hafızasının oluşumunu bozar . Sci Rep 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A ve Toiber D: Histon deasetilaz SIRT6 için nöroprotektif fonksiyonlar. Hücre Temsilcisi 18: 3052-3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F ve Dumont J: Bölüm 2 Tiroid Hormonu Sentezi ve Salgısı. İçinde: Endotext. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A ve ark. (editörler). MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK285550/. 2 Eylül 2015 tarihinde erişildi.

62. DiezD, Grijota‑MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J ve Morte B: Yetişkin beyninde tiroid hormonu eylemi: Tek ve çoklu doz triiodo‑L'nin etkilerinin gen ekspresyon profili ‑tironin sıçan striatumunda. Endokrinoloji 149: 3989-4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA ve Vaidya VA: Tiroid hormonu, yetişkin sıçan beyninde hipokampal nörojenezi düzenler. Mol Cell Neurosci 29: 414-426, 2005.

64. Fekete C ve Lechan RM: Fizyolojik ve patofizyolojik koşullar altında hipo-talamus-hipofiz-tiroid ekseninin merkezi düzenlenmesi. Endocr Rev 35: 159-194, 2014.

65. Mariotti S ve Beck-Peccoz P: Hipotalamik-Hipofiz Tiroid Sisteminin Fizyolojisi. İçinde: Endotext. De Groot LJ, Beck‑Peccoz P, Chrousos G ve diğerleri (eds). MDText.com, Inc., South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. 14 Ağustos 2016'da erişildi.

66. Cheng SY: Tiroid hormonu reseptörlerinin transkripsiyonel aktivitesinin düzenlenmesi için çoklu mekanizmalar. Rev Endocr Metab Disord 1: 9-18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC ve Young WS III: Gelişmekte olan memeli sinir sisteminde beta 2-alt tipi dahil olmak üzere alfa- ve beta-tiroid hormon reseptörü mRNA'larının uzamsal ve zamansal ifadesi. J Neurosci 12: 2288-2302, 1992.

68. Williams GR: İki yeni tiroid hormon reseptörü beta izoformunun klonlanması ve karakterizasyonu. Mol Cell Biol 20: 8329-8342, 2000. 69. Brent GA: Tiroid hormonu etki mekanizmaları. J Clin Invest 122: 3035-3043, 2012.

70. Yen PM: Tiroid hormon etkisinin fizyolojik ve moleküler temeli. Physiol Rev 81: 1097‑1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM ve WuTN: Hemi‑tiroid elektrokoterizasyonunun neden olduğu bir subklinik hipotiroidizm sıçan modelinde bozulmuş öğrenme ve hafıza performansı. J Neuroendocrinol 24: 953‑961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM ve Gibney J: Hipotiroidizmi olan erişkinlerde hipokampal hacim azalır. Tiroid 24: 433-440, 2014.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR ve Khushu S: Hipotiroidizmde hipokampal nörometabolik değişiklikler: Tiroksin tedavisinden önce ve sonra in vivo (1) H manyetik rezonans spektroskopi çalışması. J Neuroendocrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ ve Alkadhi KA: Nikotin, yetişkinlerde başlayan hipotiroidizmin neden olduğu öğrenme ve hafıza bozukluğunu tersine çevirir: Davranışsal ve elektrofizyolojik çalışmalar. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA ve Gould TJ: Akut nikotinin hipokampa bağımlı bellek üzerindeki etkilerinde tiroid reseptörünün tutulumu. Nörofarmakoloji 93: 155‑163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM ve Alkadhi KA: Yetişkin başlangıçlı hipotiroidizmin neden olduğu uzun vadeli güçlenme bozukluğunda nikotinin koruyucu etkisi üzerine moleküler çalışmalar. Hipokampus 16: 861-874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P ve Lisman J: CaMKII omurga boyutunun ve sinaptik gücün kontrolü: Fosforilasyon durumlarının ve enzimatik olmayan eylemin rolü. Proc Natl Acad Sci ABD 107: 14437-14442, 2010.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ ve Alkadhi KA: Kronik psikososyal stres kaynaklı hipokampal LTP bozukluğu: BDNF'nin olası rolü. Neurobiol Dis 22: 453‑462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L ve Long C: Sitalopram, fare prefrontal korteksinde CaMKII‑CREB‑BDNF sinyallemesinde uyku yoksunluğunun neden olduğu azalmayı önler. Brain Res Bull 155: 11-18, 2020.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP ve Wang JQ: Fosforilasyon ve glutamat reseptörlerinin CaMKII tarafından düzenlenmesi. Sheng Li Xue Bao 66: 365-372, 2014.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al‑Rejaie SS ve Alkadhi KA: Akut nikotin tedavisi, sıçanda REM uyku yoksunluğunun neden olduğu öğrenme ve hafıza bozukluğunu önler. Hipokampus 21: 899-909, 2011.

82. Shilatifard A: Metilasyon ve ubikuitinasyon yoluyla kromatin modifikasyonları: Gen ifadesinin düzenlenmesindeki çıkarımlar. Yıllık Rev Biochem 75: 243‑269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W ve Rahman I: Sigara dumanı kromatinin yeniden şekillenmesini değiştirir ve fare akciğerlerinde proinflamatuar genleri indükler. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633-642, 2004.

84. Volkow ND: Nikotinin epigenetiği: Öksürüğe bir çivi daha. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: Kromatin modifikasyonları ve işlevleri. Hücre 128: 693-705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K ve Poirier MG: Histon çekirdek fosforilasyonu, DNA erişilebilirliğini düzenler. J Biol Chem 290: 22612‑22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N ve Parvin JD: Histon H2A'nın fosforilasyonu, kromatin şablonları üzerindeki transkripsiyonu engeller. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004.

88. Legube G ve Trouche D: Histon asetiltransferazların ve deasetilazların düzenlenmesi. EMBO Rep 4: 944-947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T ve Wood MA: Histon deasetilaz inhibitörleri, CREB yoluyla belleği ve sinaptik plastisiteyi geliştirir: CBP'ye bağımlı transkripsiyonel aktivasyon. J Neurosci 27: 6128‑6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel‑Duby R, Kavalali ET, Olson EN ve Monteggia LM: Sinaptik plastisitede histon deasetilaz 4 için önemli bir rol ve hafıza oluşumu. J Neurosci 32: 10879-10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M ve Wennekers T: Devrelerde düşünmek: Bilişsel sinirbilimde nörobiyolojik açıklamaya doğru. Biol Cybern 108: 573-593, 2014.

92. Richter‑Levin G, Canevari L ve Bliss TV: Dentat girusta uzun süreli güçlendirme ve glutamat salınımı: Uzamsal öğrenmeye bağlantılar. Behav Brain Res 66: 37-40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH ve Alkadhi KA: Nikotin, hipokampal alanda CA1'de stresin neden olduğu uzun süreli depresyon artışını önler: Elektrofizyolojik ve moleküler çalışmalar. J Neurosci Res 83: 309-317, 2006.

94. Alkadhi KA: Bir sıçan modelinde kronik stres ve Alzheimer hastalığı benzeri patogenez: Nikotinle önleme. Curr Neuropharmacol 9: 587‑597, 2011.

95. Alzoubi KH ve Alkadhi KA: Kronik nikotin tedavisi, hipotiroidizmin neden olduğu L‑LTP indüksiyon fazındaki bozulmayı tersine çevirir: CREB'nin kritik rolü. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014.

Farmakoloji ve Toksikoloji Bölümü, Eczacılık Fakültesi, Qassim University, Buraydah 52571, Qassim, Suudi Arabistan Krallığı