Rab ve Arf Ailelerinin Küçük GTPazları: Nörodejenerasyonda Hücre İçi Ticaretin Temel DüzenleyicileriⅡ

2. Nörodejenerasyonda Rab GTPazlar

Rab ailesinin küçük GTPazları, veziküler taşıma ve zar kaçakçılığının kontrolünden sorumludur. Bu ulaşımın tüm adımlarını düzenlerler; taşıyıcıların biyogenezi, hücre iskeleti boyunca hareketleri ve hedef zarlarda bağlanmaları [38,39]. Ras üst ailesinin geri kalan üyelerinde olduğu gibi, Rab GTPazların aktivitesi GEF'ler, GAP'ler ve GDI'lar tarafından düzenlenir. RabGEF'lerin iki ana ailesi tanımlanmıştır. İlki, farklı Rab GTPazları aktive edebilen, DENN alanı içeren GEF ailesidir [40]. DENN, doğrudan Rab GTPazlar ile etkileşime giren katalitik alandır [40]. İkincisi, Rab5 GTPazlar için spesifik olan Vps9 alanını içeren GEF ailesidir [41].

   Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı için yeşim cistanche için tıklayın

Bu iki ailenin dışında, sırasıyla Rab1 ve Rab7 için GEF olan TRAPP I ve Mon1/Ccz1 kompleksleri gibi diğer proteinlerin Rab GTPazlar için GEF görevi gördüğü gösterilmiştir [41]. Öte yandan, GEF'ler aralarında düşük sekans homolojisi paylaşırken, Rab GAP'ler benzersiz bir aile olarak, Tre-2/Bub2/Cdc16 (TBC) alanlı GAP'ler olarak sınıflandırılır. İnsanlarda, bu TBC alanını içermeyen Rab3GAP kompleksi olan tek bir GAP vardır [41]. Ne yazık ki, birkaç Rab GTPaz için GEF'ler ve GAP'lar henüz tanımlanmamıştır [41,42]. Rab GTPazlar, aktivasyon durumları (GDP'ye bağlı/GTP'ye bağlı) tarafından düzenlenmenin yanı sıra, sitozol veya zarlarda hem aktif hem de aktif olmayan durumlarında bulunabilir.

Bu lokalizasyon, C-terminal sistein kalıntılarının prenilasyonuyla kontrol edilir. Vesiküler taşıma tamamlandığında, Rab GTPazlar geri dönüştürülmeli ve membranlardan tekrar sitozole taşınmalıdır. GDI'ler, prenilatlanmış ve aktif olmayan (GDP'ye bağlı) Rab GTPazlara bağlanır ve ardından GTPazlar zardan çıkarılır. Bu nedenle, Rab GTPazların geri dönüşümü ancak veziküler taşıma tamamlandığında ve GTPaz bir GAP tarafından inaktive edildiğinde gerçekleştirilir [41]. Bununla birlikte, prenilasyon, Rab GTPazları düzenleyen tek çeviri sonrası değişiklik değildir. Bazı Rab'ler, p34cdc2 veya PD ile ilişkili kinaz LRRK2 [41,43] gibi kinazlar tarafından fosforile edilebilir. LRRK2'nin PD ile ilişkili patojenik varyantları, bu tür fosforilasyonda bir artışa neden olur. Bu çeviri sonrası değişiklik, düzenleyicileri ile GTPaz etkileşimi için çok önemli olan anahtar II alanında gerçekleşir. Spesifik olarak fosforilasyon, GTPaz'ın düzenleyicileri ile etkileşimini azaltır [43,44].

Daha önce bahsedildiği gibi, Rab GTPazlar, farklı efektör moleküller ile etkileşime girebilme yeteneklerinden dolayı, vesiküler taşıma ve zar kaçakçılığının tüm temel adımlarını kontrol eder [45]. Kargo seçimi, tomurcuklanma ve kaplama oluşumu için Rab GTPazlar, TIP47 veya retromer gibi proteinlerle etkileşime girer. Örneğin, Rab9-GTP, geç endozomlarda TIP47 ile etkileşime girerek, TIP47'nin taşınması gereken kargoya olan ilgisini arttırır [46]. TIP47, mannoz 6-fosfat reseptörlerinin (MPR) sitoplazmik alanlarını tanıyarak endozomlardan Golgi kompleksine taşımayı etkinleştirir [46]. Başka bir örnek, Rab7'nin retromer kompleksi ile endozomdan Golgi'ye kompleks taşınmasına aracılık etmek için etkileşimidir [47]. Vesiküler taşımanın düzenlenmesi ile ilgili olarak, Rab GTPazlar, kinesinler ve dineinler gibi motor proteinlerle etkileşime girer. Kinesinler ve dineinler, kargoyu sırasıyla mikrotübüllerin artı ucuna ve eksi ucuna doğru hareket ettirmek için itici gücü oluşturan konformasyonel değişiklikleri indüklemek için ATP hidrolizini kullanan ATPazlardır [48].

Rab3A, 6, 8A, 10, 11A, 14, 27A ve 39B gibi Rab GTPazlar, organelleri ve vezikülleri aktin filamentleri yoluyla taşımak için miyozin tip V ile etkileşime girer [49]. Örneğin Rab27A, miyozin tip V ve melanofilin ile etkileşerek melanozomları aktin filamentlerine doğru taşımak için üçlü bir kompleks oluşturur [50]. Veziküllerin soyulmasının ve bağlanmasının kontrolü için Rab GTPazlar, TRAPP, Exocyst veya p115/Golgins gibi proteinlerle birleşir. Bir örnek, Rabl'in SNARE kompleksinin oluşumunu indükleyen ve COP I kaplı veziküllerin Golgi zarlarına kenetlenmesini uyaran bir bağlayıcı protein olan p115 ile etkileşimidir [51]. Ayrıca Rab1, Golgi membran veziküllerinin füzyonunu kolaylaştırmak için GM130 ve GRASP65 gibi diğer bağlama faktörleriyle de etkileşime girer [52].

GM130 daha sonra Golgi yapısının bakımından sorumludur [52]. Rab GTPazların Sro7 ve Rabenosyn gibi proteinlerle etkileştiği bilinmektedir-5 [45]. Örneğin Rab8, Sro7 ile etkileşime girerek veziküllerin hücre zarlarına füzyonunda SNARE protein fonksiyonlarını düzenlerken Rabenosyn-5, Rab4 ve/veya Rab5'i bir araya getirerek Rab ve hVPS45 [53,54] arasında bir bağlantı noktası görevi görür ve hVPS45-ilişkili Rabenosyn-5, bu daha sonra SNARE'leri bağlar. Sonuç olarak, Rab GTPazlar, kargo seçimi, oluşumu, taşınması, yanaşması ve veziküllerin hedef zarlarla füzyonunun ana düzenleyicileridir. Sinir sisteminde zar ticaretinin önemi göz önüne alındığında nöronlar, proteinlerin, organellerin ve reseptörlerin akson ve dendritlerde uzun mesafeler boyunca taşınmasını kontrol etmek için özel mekanizmalar geliştirmiştir. Rab GTPazlar, sinaptik veziküllerin geri dönüşümünü, ekzositozunu ve endositozunu düzenler; nörotransmitterlerin serbest bırakılması; alıcıların trafiği; ve anterograd ve retrograd aksonal taşımalar [15].

Dahası, gelişim sırasında dendritlerin dallanması ve morfogenezi, nörit büyümesi ve nöronal göçte de yer alırlar. Bu tür süreçlerin önemi göz önüne alındığında, Rab GTPazların düzensizliği AD, PD, amyotrofik lateral skleroz (ALS) ve Charcot-Marie-Tooth (CMT) [8,15] gibi çeşitli nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. AD'de çeşitli Rab GTPazlar, Tau, APP, BACE1, -sekretaz, -sekretaz ve A peptitleri gibi patolojiyle ilgili proteinlerin taşınmasında yer alır. Ayrıca, bu GTPazların ekspresyonu ölüm sonrası AD beyninde değiştirilir [55]. PD ile ilgili olarak, bu GTPazlar -syn [56] taşınmasını kontrol eder. Ek olarak, Rab GTPazlar PH'de LRRK2 kinazın neden olduğu toksisiteye aracılık ediyor olabilir [57]. Yukarıda bahsedildiği gibi, bazı Rab GTPazlar, LRRK2'nin substratlarıdır ve bu fosforilasyondaki düzensizliğin, in vivo olarak dopaminerjik nöronların nörotoksisitesini ve dejenerasyonunu indüklediği tarif edilmiştir [57,58]. Aşağıda, AD ve PD'nin başlangıcında ve ilerlemesinde ana Rab GTPazların spesifik rollerini açıklıyoruz (Şekil 2).

2.1. Rab1

Rab1 GTPazlar, endoplazmik retikulum (ER) ve GA arasındaki çift yönlü taşımanın yanı sıra Golgi zarlarının oluşumunu, bütünlüğünü ve geri dönüşümünü kontrol eder [38,59]. Rab1 ailesi iki izoformdan oluşur: Rab1A ve Rab1B. Her iki izoform için GEF, TRAPP I'dir. TRAPP I, Rab1'i aktive eden ve ER-Golgi naklinde yer alan bir protein kompleksidir [41,60]. Öte yandan, Rab1'in inaktivasyonundan sorumlu molekül TBC1D20 GAP'dir [41,61]. Birçok çalışma, Golgi zarlarının bütünlüğünün korunmasında Rab1'in yanı sıra düzenleyicilerinin önemini vurgulamaktadır.

Rab1A ve Rab1B'nin baskın-negatif formlarının aşırı ifadesi, her iki GTPazın tükenmesi ve TBC1D20 GAP'ın aşırı ifadesi GA'nın parçalanmasına neden olur [38]. 2.1.1. Rab1 ve ER–Golgi Trafiği Rab1, GA'da [62–64] ER-keseciklerinin füzyonunu desteklemek için p115 ve GM130-GRASP65 ile etkileşime girebildiğinden, ER ve GA arasındaki taşımayı kontrol eder. Rab1, bu efektör moleküllerle etkileşimi yoluyla GA zarlarının oluşumunu, bütünlüğünü ve geri dönüşümünü yönetir. Bir yandan Rab1, bu ER-GA trafiğini kontrol etmek için bir vezikül bağlama faktörü olan p115 proteini ile etkileşime girer [65]. Öte yandan Rab1, GA'da GM{22}}GRASP65 kompleksi ile birleştiğinde, GA'nın istiflenmesini ve vezikül bağlanmasını düzenler [66,67].

GM130, Golgi zarlarının bütünlüğünden sorumludur [52]. Ayrıca, p115'in GA'da ER-vezikül füzyonu için GM130-GRASP65 ile etkileşime girebileceğine inanılmaktadır [62,64]. Ayrıca, Rab1 ayrıca GA ve ER arasındaki retrograd taşımayı da kontrol eder. Bunu yapmak için GTPaz, COP I veziküllerinin biyogenezinde yer alan Arf1 GTPaz için bir GEF olan GBF1 ile etkileşime girer [68,69]. AD patogenezinde ER-GA trafiğinde Rab1'in rolü henüz net olmasa da, bu GTPaz'ın PH'de dopaminerjik nöronların kaybını önleyebileceği tarif edilmiştir [19]. PD'de, -syn'in nörodejenerasyonu indükleyebileceği olası mekanizmalardan biri, ER-GA trafiğini inhibe etmektir [19].

Erken başlangıçlı PD'ye neden olan mutant -synA53T'nin yanı sıra vahşi tip (WT) -syn'in ER-GA trafiğini bloke ettiği, ancak -synA53T'nin bu blokajı WT'den daha hızlı başlatmasına rağmen açıklanmıştır. Cooper ve işbirlikçileri, bu -syn kaynaklı toksisitenin Rab1 [19] varlığında önlendiğini göstermiştir. Aslında, Drosophila melanogaster (D. melanogaster), Caenorhabditis elegans (C. elegans) ve WT -syn veya -synA53T ifade eden sıçan nöronlarının birincil kültürlerinde, Rabl'in ifadesi dopaminerjik nöronların kaybını kurtardı [19]. Bu veriler, Rab1'in ER-GA trafiğinin kontrolünde koruyucu bir rol oynayabileceğini ve bu nedenle PD'de nörodejenerasyonu önleyebileceğini göstermektedir. Rab1 ve ER–GA trafiğinin kontrolündeki işlevi de ALS ile ilişkilidir. Bu nörodejeneratif hastalığa neden olan SOD1, TDP-43 veya FUS proteinlerindeki mutasyonlar, Rab1'in yanlış konumlandırılmasının yanı sıra bozulmuş ER-GA taşınması ve artan ER stresi ile sonuçlanır [8]. Aksine, Rab1 aşırı ekspresyonu bu strese karşı koruyucu bir rol oynar [8,21].

2.1.2. Rab1 ve GA'nın Bütünlüğü

AD ve PD patolojilerinin klasik ayırt edici özelliklerinden ayrı olarak, nöronların her iki durumda da parçalanmış bir GA gösterdiği açıklanmıştır [70]. Bu parçalanma, sitoplazmada protein agregalarının varlığı, hücre iskeletindeki değişiklikler veya hücre içi kaçakçılığın arızalanması gibi çeşitli nedenlere atfedilmiştir. Bu bağlamda, Martínez-Menárguez ve ark. nörodejeneratif hastalıklarda GA parçalanmasının ana nedeninin hücre içi taşımadaki değişiklikler olduğunu belirtmektedirler [70]. Birkaç çalışma, nörodejeneratif patolojilerde, Rab1- aracılı trafik düzensizliğinin GA parçalanmasını indüklediğini göstermiştir [16,17,70]. AD durumunda, bu GA değişiklikleri pTau seviyelerine bağlanmıştır [71,72].

2014 yılında Jiang ve işbirlikçilerinin çalışması, GA parçalanmasının Tau hiperfosforilasyonundan önce geldiğini ortaya çıkardı [71]. Onlara göre GA parçalanması, sikline bağımlı kinaz -5 (cdk5) ve ERK'nin aktivasyonu yoluyla Tau fosforilasyonunu destekler. Ayrıca AD hastalarında, NFT'lere maruz kalan nöronlar, NFT'si olmayan nöronlara kıyasla Golgi'de daha büyük kusurlar gösterir [72]. NFT oluşumundan önce orta düzeyde oyun biriktiren nöronlar, GA'da ara kusurlar gösterdi [72]. Bu, ilerleyen oyun birikiminin GA'daki yapısal değişikliklerle ilişkili olduğunu destekler. Antón-Fernández ve işbirlikçilerine göre, bu değişiklikler proteinlerin işlenmesini ve ticaretini etkileyebilir ve bu nedenle AD'de nöronal işlev bozukluğuna katkıda bulunabilirler [72]. Ayrıca, insan Tau'yu eksprese eden HeLa hücrelerinde ve sıçan korteksinin birincil nöronlarında Rab1A'nın aşırı ekspresyonu GA fragmantasyonunu önlerken GTPaz'ın siRNA tarafından susturulması onun fragmantasyonunu indüklemiştir [16,17].

Rab1A'nın, sıçan korteksinden alınan birincil nöron kültürlerinde GM130 ile birlikte yerleştiğini gözlemlediler [16]. Rab1A susturmanın bir başka etkisi, Tau salgılanmasının yukarı regülasyonuydu. Bu nedenle yazarlar, Rab1'in AD'de Golgi dinamiklerini ve Tau sekresyonunu modüle etmek için terapötik bir hedef olabileceğini öne sürdüler [16]. Özet olarak, GA fraksiyonlaması, Tau fosforilasyonu [71], NFT'de pTau birikimi [72] ve Tau salgılanması [16] ile ilişkilidir. Bu nedenle, Rab1 GTPaz düzenlemesi, bu tür nörodejeneratif süreçleri modüle edebilir. PD ile ilgili olarak, dopaminerjik nöronlar ayrıca GA fragmantasyonu gösterir. Spesifik olarak, human -syn'i aşırı eksprese eden substantia nigra par compacta'dan gelen dopaminerjik nöronlar, Rab1A'yı aşırı eksprese ederken azalan GA fragmantasyonu sergiler [17].

Ek olarak, GA fragmantasyonunu kurtarmanın yanı sıra, dopaminerjik nöronlarda Rab1A aşırı ekspresyonu, motor fonksiyonlarda gelişmelere neden oldu. Tersine, yazdırılamayan Rab1A'nın (Rab1A-∆CC) aşırı ifadesi GA'yı parçalanmadan kurtaramadı. Bu, Rab1A'nın GA bütünlüğünün korunmasında ve sonuç olarak motor fonksiyonların kontrolünde önemini göstermiştir [17]. Bu veriler, Rab1A GTPaz aşırı ekspresyonunun bu patoloji için terapötik bir yaklaşım olabileceğini düşündürmektedir. Son zamanlarda yapılan bir çalışma, PH'li insan hastalarının substantia nigra'sından dopaminerjik nöronları analiz etti ve GA'nın parçalandığını ve hayatta kalan nöronların yüksek bir Rab1 GTPaz ekspresyonu gösterdiğini gösterdiler [18].

Yazarlar, Rab1'in bu aşırı ifadesinin, önerilen iki teorik mekanizma tarafından GA parçalanmasına neden olabileceğini öne sürüyorlar: (1) aşırı ifade edilen Rab1, ER-Golgi taşınımını değiştirebilir, bu nedenle GA'da bir dengesizliğe neden olabilir; (2) Rab1, Golgin-84 ile etkileşime giriyor olabilir, bu da parçalanmayı [18] tetikliyor olabilir. Genel olarak, Rab1'in PD'de GA parçalanmasını indüklemede veya önlemedeki rolüyle ilgili tutarsızlıklar vardır. AD ve PD dışında, ALS, GA parçalanması sunan başka bir nörodejeneratif hastalıktır. Bunun başlıca nedeni, Rab1'e bağlı salgı yolundaki bozukluklar gibi görünmektedir [70]. Bu nedenle, Rab1 ve GA bütünlüğünü korumadaki rolü, farklı nörodejeneratif hastalıklarda rol oynar.

2.1.3. Rab1 ve Otofagozomun Kontrolü

Rab1 GTPaz, Rab5, Rab7, Rab9A, Rab11, Rab23, Rab32 ve Rab33B gibi diğer Rab GTPazlar ile birlikte, otofaji ile ilgili protein 9'u (Atg9) toplayarak başlangıcında otofagozom oluşumuna [73] katılır, otofagozomun oluşumundan önceki yapı olan fagofora membranların taşınmasından sorumlu bir transmembran proteini [74,75]. Daha önce bahsedildiği gibi, -syn aşırı ifadesi GA parçalanmasını indükler. Bu, SKNSH insan nöroblastom hücre hattı, HeLa, HEK293 ve M7- -syn farelerinde [20] otofajinin düzensizliğine yol açar. Winslow ve meslektaşları, -syn'in Rab1A/Atg9 ekseninin aktivitesini değiştirdiğini açıkladı. Rab1A'yı sustururken ve -syn'i aşırı ifade ederken, Atg9 proteini perinükleer bir pozisyonda lokalizasyonu durdurdu ve yaygın bir dağılıma geçerek otofagozom oluşumunda bir azalmaya neden oldu [20]. Bu nedenle, Rab1A aktivitesindeki bir artış, otofajiyi destekleyebilir ve bu nedenle, bu mekanizma protein agregatlarını geri dönüştürmek ve ortadan kaldırmak için kullanılabileceğinden, hastalığın şiddetini azaltabilir.

2.2. Rab5

Rab5, erken endozomlar oluşturmak için plazma zarından gelen endositik veziküllerin füzyonundan sorumlu olarak endositozda önemli bir rol oynar. Bu mekanizma ile Rab5, membran reseptörlerinin içselleştirilmesini ve ticaretini düzenler [76]. Rab5 için açıklanan iki GEF, Ras/Rab Interactor 3 (RIN3) ve Rabex5'tir. RIN3, RIN1 ve RIN2 ile birlikte RIN GEF ailesinin bir üyesidir. Üçünün de Rab5-spesifik GEF katalitik alanı olan bir Vps9 alanı vardır [77]. Rabex5 ile ilgili olarak, Vps9 alan adı içeren GEF'lerin en iyi anlaşılan üyesidir. Rabex5, katalitik alanının yanı sıra, bir Rab5 efektör molekülü olan bir Rabaptin5 bağlama bölgesi içerir. Böylece Rabex5, Rab5-düzenlemeli Rabaptin5'e sıkıca bağlanır ve bu da Rabex5 GEF etkinliğini düzenleyerek bir geri besleme döngüsü oluşturur [78]. Rab5, erken endozomlarda Rabaptin5'i işe alır, ikincisi, membranların kenetlenmesinden ve füzyonundan sorumludur [79].

Rabex5/Rab5/Rabaptin5 kompleksi aktive edildikten sonra endositik veziküllerde ve erken endozomlarda lokalize olur [79-81]. Üç molekül, hedeflenen lokalizasyonuna ulaştığında aktif Rab5'i stabilize etmek için çalışır ve bu yolu güçlendiren pozitif bir geri besleme döngüsü oluşturur [38]. Yukarıda tarif edilen Rabaptin5'e [79] Rab5 sinyali olarak Rab5, erken endozomlarda [25,82,83] PI3P seviyelerini artıran PI3K hVPS34-p150 kompleksi yoluyla sinyal verebilir. Bu PI3P, erken endozomlarla füzyonlarından önce endositik veziküllerin kenetlenmesini düzenleyen başka bir Rab5 efektör molekül olan EEA1'in işe alınmasına izin verir [84]. Ayrıca, hVPS34-p150, TBC1D2 GAP'leri etkinleştirerek bir negatif geri besleme döngüsünü etkinleştirebilir, bu da Rab5 GTPaz inaktivasyonuna neden olur [85].

TBC alanını içeren GAP'ler TBC1D3, RUTBC3 ve USP6NL, Rab5 GAP'ler [12,41] olarak tanımlanmıştır. Rab5'in nörodejeneratif hastalıklardaki rolü, endozomal ticaretle sınırlandırılmıştır. Bu bağlamda, çeşitli çalışmalar, AD'de [12,22,86-91] ve ayrıca faregiller PH modellerinde [12,92,93] Rab5 aktivitesinde bir artış saptamıştır. Huntington hastalığında (HD), Rab5 ayrıca erken endozomların hareketliliğini de kontrol eder. HD, GA ve veziküller üzerinde yer alan huntingtin (Htt) proteinindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Htt, Htt ile ilişkili protein 40 (HAP40) ile bir kompleks oluşturur ve Rab5'in efektör molekülü olarak görev yapar [94]. HD'de HAP40 yukarı doğru düzenlenir ve Htt-HAP40 kompleksi bozulur. Sonuç olarak, erken endozomların hareketliliği azalır [94]. Bu nedenle Rab5, HD'de endozomal motiliteyi iyileştirmek için terapötik bir hedef olabilir.

2.2.1. Rab5 ve APP Procesmek

Endositik ticaretteki anormallikler AD'nin ana özelliklerinden biridir ve Cataldo ve işbirlikçilerine göre A birikintilerinden önce gelirler [95]. Daha sonraki bir çalışma, Rab5 aşırı ekspresyonunun, endozomlarda APP'nin oldukça aktif işlenmesini artırarak bu tür endositik anomalileri yeniden üretebildiğini göstermiştir [22]. Rab5'in kemirgen hücrelerinde aşırı ekspresyonu, AD beyinlerinden nöronlarda gözlemlenenlere benzer büyük endozomların varlığı gibi AD ile ilgili endositik değişiklikleri indüklemiştir [22]. Ayrıca, Rab5 aşırı ifadesi, A 1-40 ve A 1-42 sekresyonunun [22] düzeylerinin 2,5 katı kadar artmıştır.

Yazarlar ayrıca CTF seviyelerinde bir artış gözlemlediler. Bu CTF'ler, endozomal yol, CTF üretimi ve A üretimi arasında doğrudan bir ilişki olduğunu öne sürerek erken endozomlarla kolokalize olur. Bu nedenle, AD'de gözlenen endozomal anomaliler, APP proteolizindeki kusurlarla ilişkili olabilir [22]. Bu, Rab5'in APP işlemenin kontrolündeki ve sonuç olarak A 1-40 ve A 1-42 neslindeki ilgisi nedeniyle terapötik bir hedef olabileceğini düşündürür. CTF'nin plekstrin homolojisi ve fosfotirozin bağlama alanı ve lösin fermuar motifi içeren adaptör proteininin (APPL1) işe alınmasındaki rolü de tarif edilmiştir [91]. Endozomlarda APPL1, aktif Rab5-GTP'yi stabilize ederek patolojik düzensiz endositoza yol açar [91].

Rab5'in endozomal yoldaki rolünü hesaba katan Grbovic ve işbirlikçileri, endozomlardaki düzensizliklerin CTF'de bir artışa yol açtığını [22] ve Kim ve işbirlikçileri, CTF'lerin bu endozomal düzensizlikleri tetiklediğini savunurlar [91]. Ek olarak, BACE1'in shRNA susturulması endositik kusurları geri döndürdü, bu da APP proteolizinin endositik kusurların nedeni olabileceğini düşündürdü [96]. Sonuç olarak, bu çalışmalar, APP işlemenin endozomal yolun düzensizliğine yol açabileceği ve endositik yoldaki kusurların da APP işlemeyi artırabileceği pozitif bir geri besleme döngüsüne işaret etmektedir.

2.2.2. Rab5 ve Baltaonal

Taşıma Normal bazal ön beyin kolinerjik nöronlarında (BFCN'ler), sinir büyüme faktörü (NGF), TrkA reseptörünü aksonal uçlarda bağlar ve aktive eder. NGF-TrkA kompleksi daha sonra Rab5'in aracılık ettiği endositoz ile içselleştirilir. Endozomlar, büyüme ve farklılaşma sinyallerinin çekirdeğe yayıldığı hücre gövdesine mikrotübüller yoluyla retrograd bir yönde taşınır [12]. Patolojik durumlarda, BFCN nöronlarında Rab5'in aşırı aktivasyonu vardır, bu da daha büyük erken endozomlarla sonuçlanır. Bu endozomlar, NGF sinyallerinin retrograd aksonal taşınmasına müdahale eder. Ek olarak, Rab5 aktivitesindeki bir artış, aksonal taşımayı değiştirerek motor proteinleri de etkileyebilir ve trofik sinyallerin hücre gövdesine taşınmasındaki kusurlar nöronal atrofiye yol açar [12].

Bu bağlamda, GEF RIN3, trofik sinyallerin taşınmasında Rab5'in aşırı aktivasyonu ile ilişkilendirilmiştir [77,97]. Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), RIN3'ü AD geliştirme riski ile ilişkilendirmiştir [12,98-100]. Bununla birlikte, AD'de RIN3 işlevi ve ifadesinin değişip değişmediği ve AD'de Rab5 aşırı aktivasyonunun altında diğer Rab5 GEF'lerin olup olmadığı hala açıklığa kavuşturulmalıdır [12]. Bununla birlikte, Rab5'in aşırı aktivasyonunu açıklayabilecek başka bir olası mekanizma daha vardır. Daha önce bahsedildiği gibi CTF, Rab5-GTP'yi stabilize eden APPL1'i endozomlara alır. Bu kompleks, bozulmuş aksonal taşımanın yanı sıra düzensiz endositik yolaklara yol açar [12,91]. PD ile ilgili olarak, yapısal olarak insan -syn'i ifade eden murin modelleri, Rab5'in -syn'e bağlı aktivasyonunun, Rab5 ve dynein kompleksinde düzensizliğe yol açarak endozomal işlev bozukluğuna yol açtığını göstermiştir. Bu, PH'de retrograd aksonal taşımadaki düzensizliği ve bunun sonucunda ortaya çıkan nöronal atrofiyi açıklayan altta yatan mekanizma olabilir [12,93].

2.3. Rab7

Rab7 GTPaz veziküler taşımayı, özellikle geç endositik yolu düzenler [101]. Endozomların olgunlaşmasında, endozomların ve lizozomların taşınmasında, geç endozomların ve lizozomların füzyonunda ve lizozomal biyogenezde temel bir rol sunar [26,101,102]. Rab7 ayrıca otofagozomların trafiğine de katılır [103]. Tüm bu süreçlerin önemi dikkate alındığında, Rab7 kanser [26] ve nörodejenerasyon [104] için terapötik bir hedef olarak önerilmiştir. Rab7 aktivasyonuna GEF Mon1-Ccz1 [27,105,106] aracılık eder. Mon1-Ccz1'in Rab7 aktivasyonuna aracılık ettiği mekanizma, Rab5'in bir efektör molekülü olma ve erken endozomlarda PI3P ile etkileşime girme yeteneğinden oluşur [102,107].

Bu şekilde Rab5 ve Rab7 arasında bir değişim olur ve endozom erken endozomdan geç endozoma geçer [105,107]. Öte yandan, Rab7 için açıklanan GAP'ler TBC1D2A, TBC1D5, TBC1D15 ve EVI5-L'dir [41]. Geç endozomlar ve lizozomlardaki Rab7-GTP, efektör molekülü aracılığıyla Rab etkileşimli lizozomal proteini (RILP) sinyalleyebilir [108]. RILP, dynein-dynactin motor komplekslerini işe alır ve sonuç olarak endozomlar, mikrotübüllerin eksi ucuna doğru taşınır [109]. FYVE ve sarmal sarmal alan içeren protein 1 (FYCO1), mikrotübüllerin artı ucuna doğru veziküler taşınmaya aracılık eden Rab7'nin başka bir efektör molekülüdür [110]. Ayrıca FYCO1, otofagozomun olgunlaşmasından sorumlu olan Rab7 ve LC3 proteini ile bir kompleks oluşturur [111].

Bu kompleks oluştuktan sonra, otofajik veziküller mikrotübülün artı ucuna doğru taşınır [110]. Sinir sistemi ile ilgili olarak, Rab7 tarafından yönetilen hem otofaji hem de endolizozomal trafik, AD, PD, HD veya Charcot-Marie-Tooth tip 2B (CMT2B) [104,112] gibi patolojilerle ilişkilendirilmiştir. Rab7, A vezikülleri [23] veya AD'de Tau salgılanması [29] ve PD'de -syn klirensi [30] gibi toksik peptitlerin trafiğinde yer alır.

2.3.1. Rab7 ve TraZehirli Peptitler

AD'de A birikimi, toksik oligomerlerin eliminasyonundaki bir kusurun yanı sıra APP işlemindeki bir düzensizliğin sonucu olabilir [113]. Bu nedenle, Rab5 ve Rab7-kontrollü endolizozomal trafik, A gibi toksik peptitlerin temizlenmesi için önemlidir. Bu bağlamda, N2a nöroblastoma fare hücre hattında ve ayrıca farelerden alınan birincil nöronal kültürlerde yapılan çalışmalar, A 1-42'in Rab5-pozitif erken endozomlarda başlangıç ​​durumlarında ve sonrasında içselleştirildiğini göstermiştir, Rab7-pozitif geç endozomlarda [23]. Bu veriler, endositik yolun A'nın temizlenmesi ve/veya eliminasyonunda aktif olarak yer aldığını göstermektedir.

Rab5 ve Rab7'nin baskın-negatif formlarının aşırı ekspresyonu, efektör molekülleri aracılığıyla sinyali bağlayamayan ve iletemeyen, bu GTPazların endozomlarda A 1-42 monomerleri ve oligomerleri ile kollokalizasyonunu engelledi [23]. Bu, bu GTPazların ve endositozun A klirensine dahil edilmesini destekler. Bazı çalışmalar, Rab5- ve Rab7-aracılı düzensiz endolizozomal yolun toksik etkilere sahip olduğunu ileri sürmektedir [24,87,88]. Ölüm sonrası AD beyinleri artmış Rab5 ve Rab7 protein seviyeleri göstermiştir [87,88]. Ayrıca, sıçan korteksindeki birincil nöronlarda yapılan bir çalışma, A 1-42'nin Rab5- ve Rab7-aracılı aktif içselleştirilmesinin nöronal ölüme [24] yol açtığını göstermiştir. endositoz genel inhibitörü fenil arsin oksit (PAO) toksisiteyi hafifletti.

Bu sonuçlar, Rab5- ve Rab7-aracılı endositozu bloke etmenin AD'de nöronal ölümü önlemek için terapötik bir strateji olabileceğini düşündürmektedir [24]. Tau'ya gelince, hızlı ilerleyen AD ve 5XFAD fare beyinleri olan hastaların beyinleri, pTau ile kollokalize artmış Rab7A protein seviyeleri sergiledi [28]. Ayrıca, birincil kortikal nöronlarda ve HeLa hücrelerinde aşırı Rab7A ekspresyonu, Tau sekresyonunu indüklemiştir [29]. Tersine, Rab7A'nın susturulması ve baskın-negatif formunun aşırı ifadesi, Tau salgılanmasını kısmen bloke etti [29]. Tüm bu veriler, Rab7 düzensizliğinin, AD'deki toksik etkilerinin yayılmasına olduğu kadar, Tau birikimine de katkıda bulunabileceği anlamına gelebilir [114].

2.3.2. Rab7 ve Membran Recep'in Endolizozomal Ticaretitors

Endolizozomal yolak disfonksiyonu PH ile ilişkilendirilmiştir ve bu yola katılan genler bu patogenez ile ilişkilendirilmiştir [115]. D. melanogaster'daki LRRK2 kinazın homologu olan Lrrk, geç endozomların ve lizozomların zarlarında Rab7 ile etkileşime girer ve lizozomların Rab7-bağımlı perinükleer lokalizasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir [116]. Tersine, patojenik LRRK2G2019S'nin analoğu olan Lrrk'nin mutant formu, lizozomların perinükleer kümelenmesini destekler. Bu nedenle, Rab7 ve LRRK2G2019S, PH'deki işlevsiz endolizozomal yolun temelini oluşturabilir [116].

LRRK2'nin, epidermal büyüme faktörü reseptörünün (EGFR) Rab7-bağımlı endositik trafiğini düzenlediği açıklanmıştır [31]. Mutant LRRK2G2019S'nin ifadesi, erken-geç endozomal EGFR kaçakçılığında bir gecikmeye ve bunun sonucunda EGFR bozulmasında bir gecikmeye neden oldu. Bu kusurlar, Rab7'nin yapısal olarak aktif formunun aşırı ifade edilmesiyle geri alındı ​​[31]. Rab7'nin reseptör kaçakçılığını düzenleme yeteneği, multipl skleroz (MS) için terapötik yaklaşımlarda halihazırda kullanılmaktadır [33]. Rab7'nin aşırı ekspresyonu, Toll benzeri reseptörlerin (TLR'ler) varlığını düzenleyebilir ve bu nedenle inflamatuar yanıtı kontrol edebilir [33]. Ancak Rab7, reseptörlerin ticaretini düzenleyen tek Rab GTPaz değildir.

Örneğin Rab11, endozomlar aracılığıyla TLR kaçakçılığını kontrol eder [117]. Bu bağlamda, bir Rab11GAP olan Evi5'te spesifik tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP'ler) varlığı, MS geliştirmek için daha yüksek duyarlılıkla ilişkilendirilmiştir [118]. Bu, Rab11'in doğuştan gelen bağışıklığı etkileyen TLR reseptörlerini geri dönüştürebileceğini düşündürmektedir. Daha yakın zamanlarda, Evi5 MS ile ilişkilendirilmiştir [119] ve hastalık için bir belirteç olarak kullanılmıştır [120]. Bu veriler, kişiyi nörodejeneratif hastalıklarda reseptörlerin geri dönüşümünü teşvik etmeye yönelik bir yaklaşım olarak Rab GTPazlar sinyal düzenlemesini keşfetmeye davet ediyor.

2.3.3. Parkın/Rab7/RILP

Parkin, PH ile ilişkili bir ubikuitin E3 ligazdır, çünkü bu enzimdeki mutasyonlar hastalığın gelişimi için en yaygın ikinci genetik risk faktörüdür [121]. Rab7 K38 kalıntısının her yerde bulunması, Rab7'yi aktif bir formda tutar ve sonuç olarak endositik trafiği etkiler [32]. Fonksiyonel Parkin eksikliği olan PD hastalarından ve her yerde bulunamayan Rab7K38R mutantını aşırı eksprese eden hücrelerden alınan primer fibroblast kültürleri ile yapılan deneyler, bu durumlarda Rab7'nin efektör molekülü Rab7-Etkileşime Giren Lizozomal Proteine ​​(RILP) bağlanma kapasitesinin olduğunu göstermiştir. azalır [32]. RILP, Parkin/Rab7 ekseni sinyalinin iletilmesinde yer alan bir Rab7 efektör molekülüdür.

Spesifik olarak, RILP, veziküllerin mikrotübüllerin eksi ucuna doğru taşınabilmesi için dynein-dynactin motor komplekslerini işe alır [108,109]. Song ve işbirlikçilerine göre Rab7 düzensizliği, Parkin-/- hücrelerinde endositik değişikliklerin ana nedeni olabilir. Ayrıca, Parkin/Rab7/endositoz eksenindeki bu düzensizlikler PH patolojisinin ilerlemesine katkıda bulunabilir [32].

2.3.4. Rab7 ve Autofaji

Rab7 aktif formunda, otofagozom oluşumunun yanı sıra olgunlaşmasını ve mikrotübüllere taşınmasını düzenleyebilir [104]. Rab7'nin incelenmesi ve otofajideki rolü, nörodejeneratif hastalıkların tedavisi için stratejilerin geliştirilmesini kolaylaştırabilir [104]. Rab7, CMT2B nörodejeneratif hastalığında otofaji ile ilişkilidir. Bu patolojiye, Rab7'nin otofajik kompartımanlara lokalizasyonunun azalmasına ve otofajinin azalmasına yol açan Rab7'deki farklı yanlış anlamlı mutasyonlar neden olur [8,34]. CMT2B'nin, Rab7 işlev bozukluğunun doğrudan bir sonucu olduğu açıklanmakla birlikte, patolojinin, Rab7 işlev kaybına bağlı olarak otofajik yoldaki bir azalmanın bir sonucu olup olmadığının açıklığa kavuşturulması gerekmektedir [8].

PD ile ilgili olarak, HEK293 ve D. melanogaster -synA53T ile yapılan çalışmalar, Rab7 aşırı ekspresyonunun -syn kümelerinin temizlenmesini desteklediğini göstermiştir [30]. Ayrıca yazarlar, Rab7'nin insan substantia nigra'daki nöromelanin granüllerinde lokalize olduğunu belirlediler [30]. Rab7/nöromelanin granülleri, otofagozom benzeri koruyucu organellerdir. Rab7, bu granüllerin biyogenezine ve -syn kümelerinin temizlenmesine katılır [30]. Ek olarak, D. melanogaster'daki Rab7 aşırı ekspresyonu, fenotipi kurtardı ve lokomotor açıklarını iyileştirdi [30]. Bununla birlikte, otofaji yoluyla -syn temizliğini kontrol etmek için açıklanan tek Rab GTPaz Rab7 değildir. Son zamanlarda, Rab27b'nin endolizozomal trafiği ve dolayısıyla -syn'in otofaji yoluyla salgılanmasını ve temizlenmesini kontrol ettiği gösterilmiştir [122].

Buna göre, Rab27b'nin shRNA tarafından susturulması, çözünmeyen -syn'in hücre içi seviyelerini arttırdı. Ek olarak, PD hastalarının ölüm sonrası beyinlerinde Rab27b'nin artmış protein seviyeleri gösterilmiştir [122]. Otofajik süreçlerle ilişkili olmamalarına rağmen, diğer Rab GTPazlar da -syn'in homeostazına katılır; Bazıları agregaların temizlenmesini desteklerken, diğerleri oluşumunu destekler. Örneğin, Rab39B klasik olarak GA ile sinaptik sonrası zar arasındaki taşımayı düzenler. PH'de, Rab39B'deki mutasyonlar, GTPaz'ın işlevinin kaybına ve sonuç olarak -syn homeostazının düzensizliğine yol açmıştır [123,124].

Tersine, PD hastaları, -synA53T [125] artırılmış bir agregasyonu ve salgılanmasını destekleyen Rab35 düzeylerinin arttığını göstermiştir. Ayrıca, birincil hücre kültürleri ve in vivo deneyler, LRRK2-aracılı Rab5 düzensizliğinin ciddi nörotoksisiteye ve dopaminerjik nöronların kaybına neden olduğunu gösterdi [57,58].

Cistanche yemek neden Alzheimer hastalığını ve Parkinson hastalığını önleyebilir?

Cistanche, Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığının ilerlemesini önlemeye veya yavaşlatmaya yardımcı olabilecek nöroprotektif etkilere sahip olduğu gösterilen birkaç aktif bileşik içerir. Bu bileşikler, nöronları hasardan koruyabilen ve beyindeki iltihabı azaltabilen anti-enflamatuar ve antioksidan özelliklere sahip olduğu bulunan ekinakozit, akteozit ve verbascosid içerir. Ek olarak, cistanche'nin, Alzheimer hastalığında azaltılabilen, öğrenme ve hafıza için önemli olan bir nörotransmitter olan asetilkolin seviyelerini arttırdığı gösterilmiştir. Kistanşın bu hastalıkları önlemedeki potansiyel faydalarını tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulsa da, bu ilk bulgular umut vericidir.

Referans

19. Cooper, AA; Gitler, AD; Kaşıkar, A.; Haynes, CM; Tepe, KJ; Bhullar, B.; Liu, K.; Xu, K.; Strathearn, KE; Liu, F.; et al. Alfa-sinüklein, ER-Golgi trafiğini engeller ve Rab1, Parkinson modellerinde nöron kaybını kurtarır. Bilim 2006, 313, 324–328. [ÇaprazRef]

20. Winslow, AR; Chen, C.-W.; Corrochano, S.; Acevedo-Arozena, A.; Gordon, DE; Peden, AA; Lichtenberg, M.; Menzies, FM; Ravikumar, B.; Imarisio, S.; et al. -Sinüklein makrootofajiyi bozar: Parkinson hastalığı için çıkarımlar. J. Hücre Biol. 2010, 190, 1023–1037. [CrossRef] [PubMed] 21. Soo, KY; Halloran, M.; Sundaramoorthy, V.; Parakh, S.; Toth, RP; Southam, KA; McLean, CA; Kilit, P.; Kral A.; Farg MA; et al. Rab1-bağımlı ER-Golgi taşıma işlev bozukluğu, SOD1, TDP-43 ve FUS ile ilişkili ALS'de yaygın bir patojenik mekanizmadır. Açta Nöropatol. 2015, 130, 679–697. [CrossRef] [PubMed]

22. Grbovic, OM; Mathews, Başbakan; Jiang, Y.; Schmidt, SD; Dinakar, R.; Summers-Terio, NB; Ceresa, BP; Nixon, RA; Cataldo, AM Rab5-endositik yolun uyarılmış yukarı regülasyonu, hücre içi beta-bölünmüş amiloid öncü protein karboksil-terminal fragman seviyelerini ve Abeta üretimini arttırır. J. Biol. kimya 2003, 278, 31261–31268. [CrossRef] [PubMed]

23. Li, J.; Kanekiyo, T.; Shinohara, M.; Zhang, Y.; Liu, MJ; Xu, H.; Bu, G. Apolipoprotein E İzoformları Tarafından Amiloid-Endositik Kaçakçılığın ve Lizozomal Degradasyonun Diferansiyel Düzenlemesi. J. Biol. kimya 2012, 287, 44593–44601. [ÇaprazRef]

24. Şarkı, MS; Fırıncı, GB; Todd, KG; Kar, S. -amiloid1-42 içselleştirmesinin engellenmesi, sıçan kortikal kültürlü nöronlarda endozomal-lizozomal sistemi stabilize ederek nöronal ölümü azaltır. Nörobilim 2011, 178, 181–188. [CrossRef] [PubMed]

25. Gillooly, DJ; Raiborg, C.; Stenmark, H. Phosphatidylinositol 3-fosfat, erken endozomların mikro bölgelerinde bulunur. Histokimya. Hücre Biol. 2003, 120, 445–453. [CrossRef] [PubMed]

26. Guerra, F.; Bucci, C. Tümör İlerlemesinde ve Sisplatin Kemorezistansında RAB7 Proteininin Rolü. Kanserler 2019, 11, 1096. [CrossRef] 27. Nordmann, M.; Cabrera, M.; Perz, A.; Bröcker, C.; Ostrowicz, C.; Engelbrecht-Vandré, S.; Ungermann, C. Mon1-Ccz1 kompleksi, geç endozomal Rab7 homologu Ypt7'nin GEF'sidir. Curr. Biol. 2010, 20, 1654–1659. [CrossRef] [PubMed]

28. Zafer, S.; Younas, N.; Correia, S.; Şefik, M.; Tahir, W.; Schmitz, M.; Ferrer, I.; Andréoletti, O.; Zerr, I. Creutzfeldt-Jakob Hastalığı ve Alzheimer Hastalığında Rab7a ve Tau'nun Suşa Özgü Değiştirilmiş Düzenleyici Tepkisi. Mol. Nörobiyol. 2017, 54, 697–709. [CrossRef] 29. Rodriguez, L.; Muhammed, N.; Desjardins, A.; Lippe, R.; fon, EA; Leclerc, N. Rab7A tau salgısını düzenler. J. Neurochem. 2017, 141, 592–605. [ÇaprazRef]

30. Dinter, E.; Sarıdaki, T.; Nippold, M.; Erik.; Diederichs, L.; Komnig, D.; Fensky, L.; Mayıs, C.; Marcus, K.; Voigt, A.; et al. Rab7, -sinüklein kümelerinin temizlenmesini indükler. J. Neurochem. 2016, 138, 758–774. [ÇaprazRef]

31. Gómez-Suaga, P.; Rivero-Ríos, P.; Fdez, E.; Blanca Ramírez, M.; Ferrer, I.; Aiastui, A.; López De Munain, A.; Hilfiker, S. LRRK2, Rab7 aktivitesini azaltarak geç endozomal tomurcuklanmayı engelleyerek yıkıcı reseptör kaçakçılığını geciktirir. Hımm. Mol. Genet. 2014, 23, 6779–6796. [CrossRef] [PubMed]

32. Şarkı, P.; Trajkoviç, K.; Tsunemi, T.; Krainc, D. Parkin, Endo-Lizozomal Yolun Endosomal Organizasyonunu ve İşlevini Modüle Eder. J. Neurosci. 2016, 36, 2425–37. [CrossRef] [PubMed]

33. Klaver, EJ; van der Pouw Kraan, TCTM; Lan, LC; Kringel, H.; Cummings, RD; Bouma, G.; Kral, G.; van Die, I. Trichuris suis çözünür ürünleri, insan dendritik hücrelerinde Rab7b ekspresyonunu indükler ve TLR4 tepkilerini sınırlar. Genler Bağışıklık. 2015, 16, 378–387. [CrossRef] [PubMed]

34. Colecchia, D.; Stasi, M.; Leonardi, M.; Manganelli, F.; Nolano, M.; Venedik, BM; Santoro, L.; Eskilinen, E.-L.; Chiariello, M.; Bucci, C. Periferik nöropati Charcot-Marie-Tooth tip 2B'de otofaji değişiklikleri. Otofaji 2018, 14, 930–941. [CrossRef] [PubMed]

35. Hill, K.; Li, Y.; Bennett, M.; McKay, M.; Zhu, X.; Shern, J.; Torre, E.; Lah, JJ; Levey, AI; Kahn, RA Munc18 Etkileşen Proteinler: -Alzheimer öncü proteininin trafiğini düzenleyen ADP-ribosilasyon faktörüne bağlı kaplama proteinleri. J. Biol. kimya 2003, 278, 36032–36040. [CrossRef] 36. Bansal, A.; Kirschner, M.; Zu, L.; Cai, D.; Zhang, L. Hindistan cevizi yağı, ADP-ribosilasyon faktörü 1'in (ARF1) inhibisyonu yoluyla amiloid öncü proteininin (APP) ekspresyonunu ve amiloid peptidlerinin salgılanmasını azaltır. Beyin Res. 2019, 1704, 78–84. [ÇaprazRef]

37. Griffin, EF; Yan, X.; Caldwell, KA; Caldwell, GA Nörodejenerasyonun Alzheimer ve Parkinson hastalığı modellerinde Vps41-aracılı nörokorumanın belirgin işlevsel rolleri. Hımm. Mol. Genet. 2018, 27, 4176–4193. [CrossRef] [PubMed]

38. Goud, B.; Liu, S.; Storrie, B. Golgi kompleks yapısının ana belirleyicileri olarak Rab proteinleri. Küçük GTPazlar 2018, 9, 66–75. [CrossRef] [PubMed]

39. Homma, Y.; Hiragi, S.; Fukuda, M. Rab küçük GTPazlar ailesi: Düzenlemeleri ve işlevleri hakkında güncellenmiş bir görüş. FEBS J.2021, 288, 36–55. [ÇaprazRef]

40. Marat, AL; Dokamış, H.; McPherson, PS DENN Alan Proteinleri: Rab GTPazların Düzenleyicileri. J. Biol. kimya 2011, 286, 13791–13800. [ÇaprazRef]

41. Milletvekili Müller; Goody, RS Rab aktivitesinin GEF'ler, GAP'ler ve GDI tarafından moleküler kontrolü. Küçük GTPazlar 2018, 9, 5–21. [CrossRef] [PubMed]

42. Koç, D.; Rai, A.; Ali, İ.; Bleimling, N.; Frise, T.; Brockmeyer, A.; Janning, P.; Goud, B.; Itzen, A.; Milletvekili Müller; et al. Küçük GTPazlar için bilinmeyen GEF'lerin tanımlanmasına yönelik bir açılır prosedür. Küçük GTPazlar 2016, 7, 93–106. [ÇaprazRef]

43. Steger, M.; Tonelli, F.; İto, G.; Davies, P.; Trost, M.; Vetter, M.; Wachter, S.; Lorentzen, E.; Duddy, G.; Wilson, S.; et al. Fosfoproteomik, Parkinson hastalığı kinaz LRRK2'nin Rab GTPazların bir alt kümesini düzenlediğini ortaya koymaktadır. Elife 2016, 5, e12813. [CrossRef] [PubMed]

44. Madero-Perez, J.; Fdez, E.; Fernández, B.; Ordonez, AJL; Ramírez, MB; Gómez-Suaga, P.; Waschbüsch, D.; Lobbestael, E.; Baekelandt, V.; Naim, AC; et al. LRRK2'deki Parkinson hastalığına bağlı mutasyonlar, Rab8a fosforilasyonu yoluyla sentrozomal kusurlara neden olur. Mol. Nörodejener. 2018, 13, 3. [CrossRef] 45. Hutagalung, AH; Novick, PJ Rab ​​GTPazların zar trafiği ve hücre fizyolojisindeki rolü. Fizyol. Rev. 2011, 91, 119–149. [ÇaprazRef]

46. ​​Carroll, KS; Hanna, J.; Simon, I.; Krise, J.; Barbero, P.; Pfeffer, SR Rab9 GTPaz'ın TIP47 tarafından reseptör alımını kolaylaştırmadaki rolü. Bilim 2001, 292, 1373–1376. [CrossRef] [PubMed]

47. Liu, T.-T.; Gomez, TS; Sackey, BK; Billadeau, DD; Burd, endozom olgunlaşması sırasında retromer aracılı kargo ihracatının CG Rab GTPaz düzenlemesi. Mol. Biol. Hücre 2012, 23, 2505–2515. [ÇaprazRef]

48. Horgan, CP; McCaffrey, MW Rab GTPazlar ve mikrotübül motorlar. biyokimya Sos. Trans. 2011, 39, 1202–1206. [ÇaprazRef]

49. Lindsay, AJ; Jolivet, F.; Horgan, CP; Han, AR; Raposo, G.; McCaffrey, MW; Goud, B. Çoklu yeni Rab-myosin Va etkileşimlerinin tanımlanması ve karakterizasyonu. Mol. Biol. Hücre 2013, 24, 3420–3434. [CrossRef] [PubMed]

50. Nagashima, K.; Torii, S.; Yi, Z.; Igarashi, M.; Okamoto, K.; Takeuchi, T.; Izumi, T. Melanophilin, Rab27a ve miyozin Va'yı farklı sarmal-kıvrımlı bölgeleri aracılığıyla doğrudan bağlar. FEBS Letonya 2002, 517, 233–238. [ÇaprazRef]

51. Guo, Y.; Linstedt, AD Vezikül yerleştirme proteini p115'in GTPaz Rab1b'ye bağlanması, COPI vezikül kaplamasının membran alımını düzenler. Hücre. lojistik. 2013, 3, e27687. [CrossRef] [PubMed]

52. Nakamura, N. Bir cis-Golgi matriks proteini olan GM130'un daha yüksek dereceli hücre fonksiyonlarında ortaya çıkan yeni rolleri. J. Pharmacol. bilim 2010, 112, 255–264. [ÇaprazRef]

53. Nielsen, E.; Hristoforidis, S.; Uttenweiler-Joseph, S.; Miaczynska, M.; Dewitte, F.; Wilm, M.; Hoflack, B.; Yeni bir Rab5 efektör olan Zerial, M. Rabenosyn-5, hVPS45 ile kompleks haline getirilir ve bir FYVE parmak alanı yoluyla endozomlara alınır. J. Hücre Biol. 2000, 151, 601–612. [ÇaprazRef]

54. Rahajeng, J.; Kaplan, S.; Naslavsky, N. Memeli hücrelerinde endositik kaçakçılığın düzenlenmesinde Rabenosyn-5 ve Vps45'in bağlanma ortakları için ortak ve farklı roller. Tecrübe. Hücre Res. 2010, 316, 859–874. [ÇaprazRef]

55. Zhang, X.; Huang, TY; Yancey, J.; Luo, H.; Zhang, Y.-W. Alzheimer Hastalığında Rab GTPazların Rolü. ACS Kimya Nörobilim. 2019, 10, 828–838. [ÇaprazRef]

56. Şi, M.; Shi, C.; Xu, Y. Rab GTPazlar: Parkinson Hastalığının Moleküler Yolundaki Anahtar Oyuncular. Ön. Hücre. Nörobilim. 2017, 11, 81. [CrossRef] [PubMed]

57. Jung, GR; Jang, E.-H.; bae, jr; Haz, S.; Kang, HC; Park, C.-H.; Shin, J.-H.; Yamamoto, Y.; Tanaka-Yamamoto, K.; Dawson, VL; et al. Rab GTPazların LRRK2 tarafından düzensiz fosforilasyonu, nörodejenerasyonu indükler. Mol. Nörodejener. 2018, 13, 8. [CrossRef]

58. Steger, M.; Diez, F.; Dikne, HS; Lis, P.; Nirujogi, RS; Karayel, Ö.; Tonelli, F.; Martinez, TN; Lorentzen, E.; Pfeffer, SR; et al. LRRK2-aracılı rab GTPaz fosforilasyonunun sistematik proteomik analizi, ciliogenesis ile bir bağlantı kurar. Elife 2017, 6, e31012. [CrossRef][PubMed]

59. Liu, S.; Storrie, B. Rab proteinleri Golgi yapısını nasıl belirler. Int. Rev. Hücre Mol. Biol. 2015, 315, 1–22. [PubMed]

60. Ishida, M.; Oguchi, ME; Fukuda, M. Rab Küçük GTPazlar için Çoklu Guanin Nükleotit Değişim Faktörleri (GEF'ler). Hücre Yapısı. işlev 2016, 41, 61–79. [CrossRef] [PubMed]

61. Fukuda, M. TBC proteinleri: memeli küçük GTPaz Rab? Biyosci. 2011, 31, 159–168. [CrossRef] [PubMed]

62. Sztul, E.; Lupashin, V. Salgı zarı trafiğinde bağlama faktörlerinin rolü. Am. J. Physiol. Hücre Fizyol. 2006, 290, C11–C26. [ÇaprazRef]

63. Sztul, E.; Lupashin, V. ER-Golgi membran trafiğinde vezikül bağlama faktörlerinin rolü. FEBS Letonya 2009, 583, 3770–3783. [ÇaprazRef]

64. Grosshans, BL; Ortiz, D.; Novick, P. Rabs ve efektörleri: Membran trafiğinde özgüllüğe ulaşmak. İşlem Natl. Acad. bilim ABD 2006, 103, 11821–11827. [CrossRef] [PubMed]

65. Grabski, R.; Hay, J.; Sztul, E. Tethering factor P115: tether-SNARE etkileşimleri için yeni bir model. Biyomimari 2012, 2, 175–180. [CrossRef] [PubMed]

66. Hu, F.; Shi, X.; Li, B.; Huang, X.; Morelli, X.; Shi, N. Golgi yeniden birleştirme-istifleme proteini GRASP65 ve Golgi matris proteini GM130 arasındaki etkileşimin yapısal temeli. J. Biol. kimya 2015, 290, 26373–26382. [CrossRef] [PubMed]

67. Zhang, X.; Wang, Y. Golgi Yapısı ve İşlevinde GRASP'lar. Ön. Hücre Dev. Biol. 2015, 3, 84. [CrossRef] 68. Alvarez, C.; Garcia-Mata, R.; Brandon, E.; Sztul, E. COPI İşe Alma, Rab1b'ye Bağlı Bir Mekanizma Tarafından Modüle Edilir. Mol. Biol. Hücre 2003, 14, 2116–2127. [CrossRef] [PubMed]

69. Monetta, P.; Slavin, I.; Romero, N.; Alvarez, C. Rab1b, GBF1 ile etkileşime girer ve hem ARF1 dinamiklerini hem de COPI ilişkisini modüle eder. Mol. Biol. Hücre 2007, 18, 2400–2410. [CrossRef] [PubMed]

70. Martínez-Menárguez, J.Á.; Tomás, M.; Martínez-Martínez, N.; Martínez-Alonso, E. Golgi Nörodejeneratif Hastalıklarda Parçalanma: Yaygın Bir Neden Var mı? Hücreler 2019, 8, 748. [CrossRef]

devam edecek

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luque Montoro 1 , Hadriano M. Lacerda 3 , Francisco Llavero 1,4,* ve José L. Zugaza 1,2,5,

1 Achucarro Bask Nörobilim Merkezi, UPV/EHU Bilim Parkı, 48940 Leioa, İspanya; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Genetik Bölümü, Fiziksel Antropoloji ve Hayvan Fizyolojisi, Bask Ülkesi Üniversitesi UPV/EHU, 48940 Leioa, İspanya

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre Research Institute (i plus 12), 28041 Madrid, İspanya 5 IKERBASQUE, Basque Foundation for Science, 48013 Bilbao, İspanya * Yazışma adresi: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)