Kemoterapinin Neden Olduğu AKI ile İlişkili Moleküler Mekanizmalar ve Biyobelirteçler Ⅱ

YENİ BİTKİSEL FORMÜLASYONAKUT BÖBREK YARALANMASI (AKI)

1. Giriş

Akut böbrek hasarı (AKI) is a life-threatening condition with increasing incidence worldwide [1]. It is characterized by a rapid and transient decrease in kidney function, measured as an increase in serum creatinine (sCr) and a reduction in the glomerular filtration rate (GFR) and urine output [1]. AKI is part of an assortment of conditions, defined as acute kidney diseases (AKD) [1]. AKD can occur after an AKI event has ended, but where the deterioration in kidney dysfunction and structural damage persist or when kidney dysfunction evolves slowly without a rapid AKI onset [1]. AKD lasting for >3 ay, kronik böbrek hastalığı (KBH) olarak adlandırılır [2]. Yoğun bakım ünitesine (YBÜ) kabul edilen tüm hastaların yaklaşık %20 ila %50'sinde AKI gelişir [3]. Kanser tedavisi bağlamında eski ve yeni kemoterapi ilaçları sıklıkla kemoterapiyle ilişkili nefrotoksisiteye neden olur [4,5]; buna göre kanser hastalarının %17,5'e varan oranlarda AKI gelişir ve bu da hastanın sağkalımını olumsuz etkiler [6]. Ek olarak, uzun vadede bu AKI olayları KBH'nin ilerlemesi, kardiyovasküler komplikasyonlar ve mortalite ile ilişkilidir [7].

AKI'nin ortak bir patolojik özelliği, tübüler epitel hücrelerinde (TEC) hasar, endotel hasarı ve inflamatuar hücrelerin birikmesidir [1]. Bununla birlikte, AKI ile sonuçlanan kemoterapiye bağlı nefrotoksisite ile ilişkili patofizyolojinin ve moleküler mekanizmaların eksik anlaşılması, hasta sınıflandırması için etkili biyobelirteçlerin tanımlanmasını engellemiştir. Kemoterapiye bağlı AKI birçok kemoterapi ilacının biyoyararlanımını etkileyerek potansiyel olarak optimal olmayan tedavilere yol açabileceğinden, AKI ciddiyetini ve sonucunu öngören biyobelirteç profillerinin tanımlanması artık her zamankinden daha acildir. sCr ve idrar çıkışı gibi rutin tanısal belirteçler AKI sonrası böbrek fonksiyon kaybını ölçerken, tübüler hasar gibi önceki patofizyolojik değişiklikleri tanımlamazlar. Çok sayıda üriner biyobelirteç kullanımdadır veya böbrek hasarının göstergesi olarak önerilmiştir [8]. AKI geliştirme riski yüksek olan hastaların belirlenmesi, potansiyel ilaç nefrotoksisitesi farkındalığı, yeni başlayan AKI'nin erken tanınması ve yönetimi ile birlikte yerleşik AKI vakalarının azaltılması açısından hayati öneme sahiptir. Bu derlemede, (1) kemoterapiyle ilişkili ABH'de yer alan mekanizmalara genel bir bakış sunmayı; (2) mevcut biyobelirteçleri tartışmak ve erken AKI tespiti için ek biyobelirteçler önermek ve (3) kemoterapinin neden olduğu AKI konusunda farkındalığı artırmak ve erken AKI tanısı ve etkili onkolojik hasta yönetimi için nefrologlar, onkologlar ve yoğun bakım uzmanları arasındaki işbirliğini teşvik etmek.

2. Epidemiyoloji

İnsidans, prevalans ve mortalite eğilimlerine göre, dünya çapında kanserin epidemiyolojisi çarpıcı biçimde değişmektedir [9,10]. Kanserin hastanın sağkalımı üzerindeki gerçek etkisini doğru tahmin etmede aşırı kanser tanısının etkisine rağmen [11], kanser muhtemelen önümüzdeki onyıllarda önde gelen ölüm nedeni olacaktır [9,10]. Bununla birlikte, yeni kanser ilaçlarının geliştirilmesi, yüksek gelirli ülkelerde kanserde hayatta kalma oranlarını iyileştirmeye devam etmektedir [11]. Kemoterapi nefrotoksisitesi, AKI, KBH'ye ilerleme, proteinüri, nefrotik sendrom ve elektrolit bozuklukları dahil olmak üzere önemli böbrek belirtileriyle ilişkilidir [9]. Bu nedenle kanser tedavisi ile böbrek sağlığı arasındaki etkileşim karmaşıktır. Kanser hastaları, kanser tedavisi rejimlerinin bir sonucu olarak AKI geliştirme riski yüksek olan bir popülasyon olmasına rağmen, kanserden sağ kalmayla ilişkili fiziksel ve psikososyal etkiler, daha sonra KBH teşhisini ele alınması zor bir sağlık sorunu haline getirebilir [12].

Son yıllarda birçok girişim, hepsi sCr ve idrar çıkışının ölçümüne dayalı olarak AKI'nin operasyonel tanımlarını sağlamıştır (Tablo 1). AKI hastalık seyrini karmaşıklaştırabilir ve kanser hastalarında artan mortalite ile ilişkilidir [6]. Ontario'da kanser için sistemik tedavi gören 163.071 hasta üzerinde yapılan popülasyona dayalı bir çalışmada, ABH'nin genel kümülatif insidansı %9,3 idi [13]. Çin'de yapılan benzer bir çalışma, hastaneye yatırılan hastalar arasında daha yüksek bir prevalans ile %7,5'lik bir insidans göstermiştir [14]. Danimarka'da 1999'dan 2006'ya kadar takip edilen 1,2 milyon hastayı kapsayan bugüne kadarki en kapsamlı çalışma, 1-yıllık ABH riskinin %17,5 olduğunu ortaya çıkardı [15]. Bu nedenle AKI, AKD ve KBH'ye ilerleme için risk faktörleri dikkatle değerlendirilmelidir [6].

Yoğun bakım ünitesine kabul edilen kanser hastalarının sayısı son yıllarda giderek artmıştır [16,17]. Yakın zamanda yapılan çok merkezli, gözlemsel bir çalışma, Avrupa yoğun bakım ünitelerine kabul edilen hastaların %15'inin kansere sahip olduğunu ve katı tümörlerin hematolojik kanserden daha yaygın olduğunu göstermiştir (sırasıyla %85'e karşı %15) [18]. AKI, kritik hastalık sırasında %54 [19] ila %70 [20,21] arasında değişen ciddi ve sık görülen bir komplikasyondur ve özellikle hematolojik kanser veya multipl miyelom hastalarında yaygındır [18,22]. Özellikle çoğu durumda AKI, yoğun bakım ünitesinde edinilmek yerine yoğun bakım ünitesine kabul sırasında zaten mevcuttur [21]. Ancak AKI'yi tanımlamak için kullanılan kriterlere bağlı olarak raporlar farklılık göstermektedir [23]. Ayrıca, kritik hastalarda AKI tanısı ve evrelemesinde, AKI zaten mevcut olmasına rağmen kaşeksi ve kas kütlesi kaybına bağlı olarak sCr konsantrasyonlarının yapay olarak düşük olabileceği dikkate alınmalıdır.

3. Risk Faktörleri

Epidemiyoloji çalışmaları ABH için genel popülasyonda da izlenebilen ortak risk faktörlerini ve tümörle ilişkili spesifik risk faktörlerini vurgulamıştır. İlerlemiş kanserde, altta yatan KBH ve diyabetin tümü, idrar yolu tıkanıklığıyla birlikte [14] ABH riskinde artışla ilişkilidir [13]. Ek olarak, yaşlı hastalarda sık görülen bir durum olan sıvı kaybı veya üçüncü boşlukta hapsolmaya bağlı hacim azalması, ABH için en yaygın risk faktörlerinden biri olarak kolayca izlenebilir [29]. Diüretikler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri veya proton pompası inhibitörleri gibi bazı kanser ilaçlarıyla birlikte uygulandığında diğer ilaçlar, artan toksisiteyle ilişkilidir. Tümöre özgü risk faktörleri genellikle belirli tümörlerin ayırt edici özelliğidir [30,31]. Hematolojik maligniteleri komplike eden ABH, multipl miyelomdaki hafif zincir döküm nefropatisine veya yüksek dereceli lenfoma veya lösemili hastalarda kemoterapinin başlatılmasından sonra tümör lizis sendromuna bağlı olabilir [30,31]. Katı tümörlerin böbreğe metastazı nadir değildir; Böbreklerin fonksiyonel bozukluğu genellikle her iki böbreğe de metastaz gerektirir. Bu durum esas olarak lenfoma veya akut lösemi gibi hızla büyüyen hematolojik malignitelerde ortaya çıkar [32]. Trombotik mikroanjiyopati primer kanserle veya daha büyük olasılıkla gemsitabin veya vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) inhibitörleri (bevacizumab gibi) gibi terapötik rejimlerle ilişkili olabilir [33]. İdrar yolu tıkanıklığı, kanser hastalarında, özellikle de mesane, prostat, uterus veya serviks maligniteleri olanlarda ABH'nin bir nedeni olarak düşünülmelidir [34]. İntratübüler tıkanıklığa ürik asit, ksantin, hipoksantin veya kalsiyum fosfattan oluşan kristaller neden olabilir [35]. AKI sırasında fosfat metabolizmasının kendisinin düzensiz olduğu ve artan fibroblast büyüme faktörü 23 (FGF-23) düzeyleriyle birlikte azalan böbrek atılımının bir sonucu olarak hiperfosfatemi mevcut olabileceği dikkate alınmalıdır [36,37]. FGF-23, kalsiyum ve fosfat metabolizmasının önemli bir modülatörüdür. İn vitro, FGF-23 kemoterapötiklere maruz kalan osteoblast benzeri hücrelerde aşırı eksprese edilir [38], buna karşın FGF-23'nin bazı kanserlerde yukarı regüle edilebileceği tespit edilmiştir [39]. Bu veriler hep birlikte FGF{27}}, AKI ve kemoterapi uygulaması arasında daha fazla araştırılması gereken bir etkileşime işaret etmektedir. Ekstrarenal obstrüksiyona çok çeşitli maligniteler neden olabilir ve metastatik hastalığa işaret edebilir [40]. Tanı genellikle tipik olarak hidronefrozu gösteren görüntüleme çalışmaları ile konur [41]. Onkoloji hastalarıyla uğraşırken tümöre özgü risk faktörleri, ortak risk faktörleriyle birlikte ABH riskini önemli ölçüde artırır. Aslında bu hastalara ABH ve KBH yükünü azaltmak için ek ilgi gösterilmelidir.

In critically ill patients with cancer, sepsis, metabolic disturbances (e.g., hypercalcemia and hyperuricemia), and the nephrotoxic effects of anticancer and supportive therapies are common triggers of AKI [18,42,43]. Older age (>65 yaş), kadın cinsiyet ve KBH, diyabetik böbrek hastalığı, hacim azalması (örn. kusma veya ishal nedeniyle) veya böbrek hipoperfüzyonu (örn. kardiyomiyopati, siroz veya nefrotik sendrom nedeniyle) dahil olmak üzere eşlik eden hastalık süreçleri yatkınlık yaratır bu hastalarda potansiyel AKI gelişimine neden olur [44]. AKI ve antikanser tedavileri arasındaki ilişki özellikle yoğun bakım ortamında anlamlı görünmektedir [45]. Hipertermik kemoterapi, karsinomatozlu hastalar için değerli bir stratejidir [46]. Sitoredüktif cerrahi ve hipertermik intraperitoneal kemoterapi ile tedavi edilen cerrahi hastaların çoğu yoğun bakım ünitesine kabul edilir ve sıklıkla ciddi AKI gelişir [46,47]. Günümüzde en sık reçete edilen antikanser tedavilerinden biri olan bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri (ICPi), böbrekler de dahil olmak üzere birçok organı etkileyen bağışıklıkla ilişkili yan etkilerin benzersiz bir spektrumuyla ilişkilidir [49]. Bu ilaçların doğrudan renal toksisitesi ciddi sonuçlara yol açabilir ve yoğun bakım ünitesine kabule yol açabilir. Kemoterapiyle ilişkili AKI ile bağlantılı mekanizmaların daha iyi anlaşılması, potansiyel olarak daha spesifik ve hassas biyobelirteçlerin tanımlanmasına yardımcı olabilir.

4. Mekanizmalar ve Klinik Belirtiler

AKI, nefronun farklı kısımlarını, yani tübülleri ve glomerülleri, ayrıca interstisyum ve damar sistemini etkileyebilir [50]. Akut tübüler nekroz (ATN), tübüllerin doğrudan yaralanmasından kaynaklanır ve nefrotoksik AKI'nin yaygın belirtilerinden biridir [50]. ATN, tüm tübül boyunca tübüler hücre ölümünün senkronizasyonuyla sonuçlanan, düzenlenmiş nekrozun farklı formlarını içeren dinamik bir süreçtir [51,52]. Nekrotik TEC, interstisyumdaki yerleşik bağışıklık hücrelerini aktive eden proinflamatuar molekülleri serbest bırakır ve bu da kısır bir döngü içinde tübüler nekrozu daha da teşvik eder [53]. AKI'yi takiben, fonksiyonel iyileşme iki ana mekanizma yoluyla gerçekleşir: (1) kayıp TEC'in yerini alabilecek rejeneratif yeteneğe sahip bir TEC alt kümesinin (progenitör hücreler olarak adlandırılır) klonal genişlemesi [54] ve (2) farklılaşmış TEC'in poliploidizasyonu [54]. Evrimsel bir bakış açısından bakıldığında, poliploidizasyon büyük olasılıkla böbreğin yapısal bir iyileşmenin (progenitör hücreler tarafından sürdürülmesi gereken) eşlik etmediği geçici bir işlevsel iyileşmesini sürdürmek için geliştirilmiş gibi görünmektedir. Yapısal hasar uzadığında AKI AKD'ye ilerleyebilir [1].

Kanserle ilişkili tüm AKI mekanizmalarının kapsamlı bir analizi bu incelemenin kapsamı dışında olduğundan, özellikle tübülleri doğrudan etkileyen ilaçlara odaklanacağız. Sitotoksik kemoterapi, hedefe yönelik ajanlar ve ICPi, bu tedavileri alan hastalardaki birçok AKI vakasından sorumludur. Nefrotoksisite, muhtemelen spesifik olmayan etki mekanizmalarına bağlı olarak sitotoksik ajanlarla daha sık görülür [44]. Nefrotoksisitenin ilaca bağlı mekanizmalarının çoğu iyi tanımlanmamıştır ve bu durum bunların oluşumunu önlemeye veya en aza indirmeye yönelik hedefli stratejiler geliştirmeyi zorlaştırmaktadır. Ek olarak, önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması için sıklıkla standardizasyon eksikliği vardır [5]. Nefrotoksisite mekanizmaları Şekil 1 ve 2 ile Tablo 2'de özetlenmiş ve aşağıdaki bölümlerde açıklanmıştır. Sitotoksik ajanlar. Kanser tedavisi için kullanılan, bunlarla sınırlı olmamakla birlikte alkilleyici ajanlar, antimetabolitler, mikrotübül ajanları, antibiyotikler, proteazom inhibitörleri ve platin ajanlarını içeren birçok farklı nefrotoksik ajan sınıfı vardır. Bunlar arasında en yaygın kullanılanı (tüm tümör kemoterapilerinin yaklaşık %50'sinde reçete edilen [55]) bir platin ilacı olan sisplatindir. Sisplatin nefrotoksisitesi çok çeşitli klinik belirtilerle ilişkili olabilir [56]. Uygun zamanlanmış renal fonksiyonel değerlendirme, sisplatin ile ilişkili AKI tanısına yardımcı olabilir, çünkü maruziyet tipik olarak uygulamadan beş ila yedi gün sonra sCr'de yavaş bir artışa neden olur [56]. Böbrek replasman tedavisi (KRT) gerektiren şiddetli AKI nadirdir. Sisplatin toksisitesinin tipik bir özelliği olan hipomagnezemi, idrarla magnezyum israfından kaynaklanır ve doza bağlıdır [57,58].

Şekil 1. Kemoterapinin neden olduğu nefrotoksisite. (A) Hematoksilen ve Eozin boyama, sisplatin, karboplatin, etoposid, siklofosfamid ve vinkristin kokteyli ile tedaviyi takiben bir hastanın böbrek biyopsisinde tübüler hasarı göstermektedir. (B-D) Biyopsinin daha yüksek büyütülmesi (A)'da gösterilmektedir. Siyah daireler distal tübüler alçıları gösterir. Beyaz daireler luminal hücresel kalıntıları gösterir.*proksimal tübül hasarını gösterir.◦rejeneratif nükleer atipiyi gösterir. Oklar karyomegaliyi gösterir. Çubuklar100μm.

Sisplatin kaynaklı nefrotoksisite, oksidatif stres ve inflamasyonla ilişkilidir [59-61]; ancak ilacın kesin etki mekanizmaları hala belirsizliğini koruyor [59,62. Bununla birlikte, bildirilen başlıca sitotoksik etkisine, DNA hasarına ve apoptoz indüksiyonuna yol açan DNA ile etkileşimi aracılık etmektedir [63]. TEC gibi son derece farklı tedavi edilen hücrelerin, yaşam boyu hasar birikimiyle başa çıkması gerekir [64]. Daha da önemlisi, sisplatin tarafından tetiklenen DNA hasarı ve buna bağlı DNA hasar tepkisi (DDR), sisplatin tedavisini takiben ABH'nin önemli bir patojenik mekanizmasıdır [65]. DDR aktivasyonu hücre döngüsü durmasına [66-68] veya ciddi yaralanma durumunda hücre ölümüne yol açabilir. Ancak yakın zamanda sadece hücre döngüsü durmasının değil aynı zamanda poliploidinin de DNA hasarına bağlı hücre ölümüne karşı koruma sağladığı gösterilmiştir [64]. İnsanlarda ve kemirgenlerde sisplatin tedavisinin renal tübüllerde karyomegaliye neden olduğu rapor edilmiştir [69-71], bu da poliploid TEC'in varlığına işaret edebilir. Aslında renal tübül karyomegali hemen gelişmez, bunun yerine ploidi içeriğini tanınabilir bir boyuta çıkarmak için ardı ardına nükleer bölünme turları gerektirir [72,73] bu özelliğin neden sıklıkla gözden kaçırıldığını muhtemelen açıklamaktadır.

Yaygın olarak kullanılan bir başka nefrotoksik ajan, alkilleyici bir ajan olan ifosfamiddir. Çoğunlukla pediatrik hastalarda gözlendiği göz önüne alındığında, nefrotoksisitesi özellikle önemlidir [74,75]. İfosfamid ile tedavi edilen çocukların yüzde otuzunda sonuç olarak KBH gelişecektir [76]. Bununla birlikte, nefrotoksisitenin rapor edilen prevalansı %15 ila %60 arasında değişmektedir [77,78]. Klinik olarak ifosfamid ile ilişkili ABH tübüler disfonksiyon ile karakterizedir [75]. İfosfamid esas olarak proksimal tübülün S3 segmentini ve/veya distal nefronu etkileyerek Fanconi sendromuna neden olur. Bu sendrom izlenebilir glukozüri, aminoasidüri, tübüler proteinüri, azalmış fosfat yeniden emilimi ve tip 1 (distal) veya tip 2 (proksimal) renal tübüler asidoz ve hatta nefrojenik diyabet insipidus ile birlikte proksimal renal tübüllerde yetersiz yeniden emilim ile karakterizedir. . İfosfamid nefrotoksisitesi için spesifik bir risk faktörü kümülatif ilaç dozudur [79,80]. Antioksidan özelliklere sahip iki ilaç -mesna ve N-asetilsistein (NAC)- şu anda toksik etkilerini sınırlamak için kullanılmaktadır, ancak etkinlikleri klinik çalışmalarda test edilmemiştir [74,77,79,81]. Kanserden kurtulan çocukların ve genç yetişkinlerin uzun yaşam beklentisi göz önüne alındığında, ilaca bağlı nefrotoksisite ve bunun kalıcı sonuçları tıpta henüz çözülmemiş çok önemli bir sorun teşkil etmektedir. Metabolitleriyle ilişkili çok sayıda yan etki arasında [82-84], ifosfamid DNA molekülleri ile reaksiyona girerek zincir içi ve zincirler arası çapraz bağlantılar oluşturarak DNA zincirinin kırılmasına neden olur [85]. İlginç bir şekilde, ifosfamid aynı zamanda kary omegalik nefropati ile de ilişkilendirilmiştir, bu da DNA hasarı, ABH ve artan ploidi arasında ilginç bir ilişki olduğunu düşündürmektedir [86-88]. Vankomisin, gentamisin ve amfoterisin B gibi anti-enfektif ilaçlar da ilaca bağlı nefrotoksisitenin önde gelen nedenleridir [89-91]. Etki mekanizmaları iyi anlaşılmamıştır, ancak her durumda birincil hedefleri, DNA hasarının iyi bilinen bir tetikleyicisi olan oksidatif strese [89-91] neden oldukları proksimal tübüler hücrelerdir [92]. Son olarak, birçok sitotoksik ajanın nefrotoksik belirtilerinden biri, nefrotoksik AKI'ye neden olduğu bilinen rabdomiyolizdir [93-95]. Daha da önemlisi, yakın zamanda rabdomiyolizin hasara yanıt olarak TEC poliploidisini tetiklediğini gösterdik [54].

Toplu olarak, AKI'ye yanıt olarak tübüler karyomegali ve poliploidinin varlığı, en azından bazı anti-kanser ilaçları için nefrotoksisitenin patogenezinde önemli bir rol oynayabilir.

Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri (ICPi). Bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri (ICPi), çeşitli kanserlerde prognozu iyileştirebilen önemli bir kanser ilacı sınıfıdır. Bu hümanize monoklonal antikorlar, T lenfositleri, antijen- bağışıklık sistemini uyararak bir anti-tümör tepkisi ortaya çıkaran hücreler ve tümör hücreleri sunar [97-99]. İmmün hücre aktivasyonunun kontrol noktalarını hedeflemenin, anti-tümör immün tepkilerini aktive etmek için en etkili yaklaşım olduğu gösterilmiştir. CTLA-4 ve PD-1 blokerlerinin kombinasyonu hastalarda yanıt oranlarını artırır ve ipilimumab (anti-CTLA-4) artı nivolumab (anti-PD-1) kombinasyonu böbreği etkileyenler gibi farklı kanser türlerinde özellikle etkilidir [100].

Bununla birlikte, ICPi ile tedavi edilen hastalar aynı zamanda yaygın olan ve akciğer, karaciğer, deri ve böbrek de dahil olmak üzere herhangi bir organı etkileyebilen "bağışıklık ile ilişkili olumsuz olaylara (IRAE'ler)" de maruz kalırlar [101]. Son veriler, farklı ICPi'lerin neden olduğu IRAE özelliklerinde farklılıklar göstermektedir ve organa özgü etkiler açıklanmamıştır [102]. ICPi'nin neden olduğu AKI hastalarda artan sıklıkta gözlenmektedir. Mevcut en büyük retrospektif çalışmada AKI, ICPi başlangıcından sonra ortalama 16 haftada (IQR 8-32) meydana geldi [49]. Böbrek biyopsisi yapıldığında AKI ile ilişkili tipik lezyon akut tübülointerstisyel nefrit (ATIN) idi [49]. Bu nedenle, nefrologların ICPi uygulamasını takiben AKI'yi teşhis etme ve yönetme konusunda giderek daha fazla görevlendirilmeleri muhtemeldir [103]. Buna göre, artan sayıda vaka raporunda ipilimumab ve/veya nivolumab kullanımıyla ilişkili böbrek komplikasyonları ve AKI tanımlanmıştır [103,104]. Nivolumab'a bağlı ilk rapor edilen AKI vakaları 2016'da tanımlanmış [105] ve ATIN ile ilişkilendirilmiştir. Bu ilişki, nivolumab tedavisinin, normalde ATIN ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlara karşı böbrek toleransına izin veren T hücresi bağışıklığının baskılanmasını serbest bırakabileceği olasılığını ortaya çıkardı [105,106]. Ek olarak, PD-1 nakavt farelerin kendiliğinden glomerülonefrit geliştirdiği gösterilmiştir [107,108], bu da PD-1 inhibitör tedavisinin interstisyel nefritin otoimmün bir varyantını tetikleyebileceğini düşündürmektedir. Nivolumab ve ipilimumab ile bağlantılı AKI patofizyolojisi hakkında çok az rapor olmasına rağmen, AKI, ICPi'ye maruz kalmanın ardından gecikmiş bir başlangıç ​​olarak görünmektedir [103]. Bu, oldukça ani olan sitotoksik kaynaklı AKI ile tam bir tezat oluşturuyor. Ek olarak, ICPi'nin neden olduğu AKI, doğrudan ilaca bağlı nefrotoksisite yerine otoimmün hastalıkların birçok özelliğini sunar; bu da muhtemelen bu hastalarda AKI'nin gecikmiş başlangıcını açıklamaktadır. Bununla birlikte, böbrek hasarının altında yatan mekanizmalar büyük ölçüde bilinmemektedir (ve burada mükemmel bir şekilde incelenmiştir [98]) ve daha fazla araştırmayı gerektirmektedir. Bununla birlikte, yakın tarihli bir makale, nivolumab tedavisi alan hastalarda karyomegalik TEC'in varlığı ile karakterize edilen ve potansiyel olarak TEC poliploidisine işaret eden iki AKI vakasını bildirmiştir. Dikkat çekici bir şekilde, genişlemiş tübüler epitel hücrelerinin çoğu, bir hücre döngüsü aktivasyon belirteci olan Ki-67 için pozitifti [109]. Ki-67, mitotik veya alternatif hücre döngüleri geçiren hücreleri ayırt edemez, bunun yerine hücre döngüsü girişini gösterir [109]. Bu, karyomegalik TEC'in birden fazla poliploidizasyon döngüsüne giren poliploid hücreler olduğunu gösterebilir [109,110].

Hedeflenen ajanlar. Moleküler hedefli ajanlar, kanser hücrelerinin büyümesinde ve yayılmasında rol oynayan spesifik molekülleri hedef alan bileşiklerdir [111]. Sitotoksik ajanlara gelince, hedefe yönelik ajanların daha az yan etkiye sahip olduğu ve kanser dışı hücrelere daha az zarar verdiği düşünülmektedir. Epidermal büyüme faktörü reseptör inhibitörleri (EGFR inhibitörleri), küçük hücreli dışı akciğer kanseri, meme, baş ve boyun ve pankreas kanseri gibi çeşitli kanserlerin tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır [112]. Epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), çeşitli ligandlar tarafından aktive edilebilen, EGFR-ERK ve EGFR-PI3K-Akt sinyal yolları yoluyla hücre farklılaşmasını, proliferasyonunu ve hayatta kalmayı modüle edebilen, içsel tirozin kinaz aktivitesine sahip bir transmembran proteinidir [113,114]. EGFR'nin blokajı AKI, nefrotik sendrom ve proliferatif glomerülonefrit ile sonuçlanabilir [115,116]. EGFR inhibitörleriyle ilişkili böbrekle ilişkili bozuklukların kesin patogenezi belirsizdir [112]. Bununla birlikte, EGFR'nin memeli böbreklerinde yaygın olarak eksprese edildiğine dikkat edilmelidir [117]. Bu bağlamda, in vivo gerçekleştirilen fonksiyonel analiz, bir EGFR tirozin kinaz inhibitörü (erlotinib, yaygın olarak kullanılan bir anti-kanser ajanı [118]) ile tedavinin AKI sonrası böbrek fonksiyonunun iyileşmesini geciktirdiğini gösterdi [114]. Buna karşılık, EGFR aktivasyonu böbrek onarımını hızlandırdı [114]. Aslında proksimal tübüler EGFR nakavt (KO) fareler, vahşi tip farelere kıyasla AKI'den sonraki haftalarda kalıcı tübüler hücre hasarı gösterdi [114]. İlginç bir şekilde, doğuştan gelen bağışıklık sistemi aktivasyonu ve inflamatuar hücre infiltrasyonunda hiçbir fark tespit edilmedi [114]. Bu, EGFR-KO farelerinin gecikmiş iyileşme oranının, sistemik bir etkiden ziyade TEC üzerindeki doğrudan bir etkiyle ilişkili olduğu anlamına gelir. Son zamanlarda, AKI'ye yanıt olarak EGFR-PI3K-Akt yolunun aktivasyonunun, böbrek onarımını teşvik ederek Yes ile ilişkili proteini (YAP1) aktive ettiği gösterilmiştir [119]. YAP1, yüksek oranda korunmuş Hippo yolunun ana efektörüdür [120]. Diğer sinyal yollarının aksine, Hippo yolunun özel reseptörleri yoktur, ancak daha çok yukarı yöndeki bileşenlerden oluşan bir ağ tarafından düzenlenir [120]. Bu yolun doku bütünlüğü için bir sensör olarak çalıştığı, buna göre yanıt verdiği ve uyum sağladığı görülmektedir [120]. Daha da önemlisi, YAP1'in Akt sinyali yoluyla karaciğerdeki poliploidizasyonu kontrol ettiği rapor edilmiştir [121]. Karaciğerde, YAP1 aktivasyonu Akt sinyalini etkinleştirerek S-Faz Kinazla İlişkili Protein 2 (SPK2) asetilasyonunu teşvik eder, sitoplazmik tutulma ile sonuçlanır ve hücre poliploidisine yol açar [121]. İlginç bir şekilde, fare hepatositlerinde karaciğer kinaz B1'in (LKB1) kaybı EGFR aktivasyonunu arttırır, bu da mitotik kaymaya ve hücre poliploidizasyonunun artmasına neden olur [122]. Toplu olarak, AKI'ye yanıt olarak YAP1'in poliploidizasyonunun [54,123] ve EGFR aşağı akış aktivasyonunun önemi [114], EGFR bloklarının, özellikle sitotoksik ajanlarla kombinasyon halinde uygulandığında böbreğin endojen onarım potansiyelini derinden etkileyebileceğini gösterebilir. nefrotoksik olup hasarlarını şiddetlendirir. EGFR inhibitörlerine ek olarak, AKI'yi tetiklediği gösterilen hedeflenen ajanlar BRAF blokerleri [124,125], B hücreli lenfoma-2 inhibitörleri [126] ve BCR-ABL1 ve reseptör tirozin kinaz inhibitörleridir [127-129] . Ancak çoğu durumda bu ilişki belirsiz kalır ve kapsamlı bir araştırma gerektirir.