Potansiyel Bir Nöroterapötik Ajan Olarak Astaksantinin Moleküler Mekanizmaları Bölüm 2

2. Parkinson Hastalığı

PD is the second most common neurodegenerative disorder [76]. It is age-related and is caused by oxidative stress and neuroinflammation [77]. The global prevalence of PD is estimated to be 0.1–0.2%, which increases with age (>80 yaşında) yüzde 3'e kadar [78,79]. Parkinson hastalığı esas olarak dopaminerjik nöronların kaybına, dopaminerjik olmayanların yıkımına ve Lewy cisimciklerinin ana bileşeni olan alfa-sinükleinin birikmesine atfedilebilen motor ve motor olmayan işlev bozuklukları nedeniyle ortaya çıkar. ve PH'nin gelişimi ve ilerlemesinde önemli bir rol oynar [80,81]. Önce vagus siniri motor çekirdeğini, koku soğancıklarını, çekirdeği, ardından locus coeruleus'u ve böylece nihayet substantia nigra'yı etkilediğine dair güçlü kanıtlar vardır. Beynin kortikal bölgeleri daha sonraki bir noktada bozulur. Bu özel nöral yapılara verilen hasarlar, yalnızca motor sistemini değil aynı zamanda nörolojik ve nöropsikolojik sistemleri de etkileyen çok sayıda patofizyolojik değişikliğin sonucudur [82]. Halihazırda PD yönetimi için birçok tedavi yöntemi onaylanmış olmasına rağmen, birçok olumsuz olay ilişkilendirilmiştir ve bu nedenle, PD'yi düzgün bir şekilde tedavi etmek için yeni çoklu hedefleme modalitelerini keşfetmek için birçok yaklaşım yapılmıştır. Son on yılda, çok sayıda miRNA tanınmış ve insan hücrelerinde anahtar gen ekspresyon düzenleyicileri olarak önerilmiştir [83].

PD ile ilgili hemen hemen tüm genlerin, alfa-sinüklein (SNCA), LRRK2 ve çeşitli transkripsiyon ve büyüme faktörleri dahil olmak üzere miRNA'lar tarafından aracılık edildiği gözlemlenmiştir [84]. MiR-7'nin SNCA birikimini etkilediği ve PD etiyolojisi ile bağlantılı olduğu bulundu [85]. SN alanındaki MiR-7 azalması, yalnızca SNCA birikimini değil, aynı zamanda dopaminerjik nöron kaybını ve miR-7 replasman tedavisini [86] de içeren, PD'nin terapötik bir göstergesi olarak biliniyordu. Bu, Shen ve diğerleri tarafından belirtilmiştir. [87], ASX'in PD'nin neden olabileceği potansiyel sinir hasarını azaltmak için miR-7/SNCA ekseni üzerinde hareket ederek endoplazmik retikulumda önceden indüklenen stresi azaltabileceğini bildirmiştir. SNCA, genellikle Parkinson hastalığının gelişmesinden ve erken başlamasından sorumlu olan ana gendir. PH gibi çok sayıda nörodejeneratif bozukluğun başlaması ve gelişmesi sırasında, miRNA'lar uzamsal ve zamansal olarak sunulur, bu da miRNA'ların PH patogenezinde anahtar bir rol oynadığını düşündürür. In vivo olarak, ASX'in 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) tarafından indüklenen nöron hasarına karşı potansiyel bir koruyucu etkiye sahip olduğunu da bulmuşlardır. miR-7/SNCA ekseni aracılığıyla. Öte yandan, ASX'in olumlu olayları, Grimmig ve arkadaşları tarafından yapılan hayvan çalışmasında bildirilmemiştir. [88], bileşiğin etkinliğinin, MPTP'nin toksisitesine karşı koyamadığı için PD'li yaşlı hayvanlarda sınırlı olduğunu bildirmiştir. Bununla birlikte, hem genç hem de yaşlı farelerde, önemli nigradaki nöronal hasarın ASX tarafından önlendiğini bulmuşlardır. Bu nedenle, PH için herhangi bir klinik tavsiyenin yaşlanmayı önemli bir faktör olarak alması gerektiğini öne sürdüler. Önceki çalışmalar, değiştirilmiş ASX bileşiklerinin PD üzerindeki potansiyel etkilerini araştırmıştır. Bu bileşikler, esterleştirilmemiş ASX ve DHA ile kombinasyon halinde dokosaheksaenoik asit (DHA)-asillenmiş ASX ester ve ASX'i içerir.

Satın almak için buraya tıklayınCistanche takviyeleri

Kanıtlar, ilk bileşiğin etkinliğinin, farelerde MPTP ile indüklenen PD gelişimini azaltmada ikincisinden önemli ölçüde daha iyi olduğunu göstermektedir [89]. Wang ve ark. [89] ayrıca, DHA-ASX'in, P38 MAPK ve JNK yolakları yoluyla hareket ederek dopamin nöronlarının apoptotik fenomenini azaltarak PH'nin ilerlemesini önemli ölçüde azaltabileceğini kanıtladı (Şekil 2). ASX'ten türetilen üç bileşik, oksidatif stresi azaltmada olumlu olaylar gösterse de, DHA-ASX, hücre apoptozunu azaltarak PD ilerlemesini sınırlayabilen tek önemli bileşikti. Önceki bir çalışma, ASX'in mitojenle aktive olan protein kinaz ve P13K/AKT'nin aktivitelerini inhibe etme kabiliyetini de göstermiştir, bu da Parkinson hastalığı gibi birçok nörolojik hastalık üzerindeki etkilerini destekleyebilir [90]. Ayrıca ASX'in, NOX2/HO-1 ve NR1/SP1 yolakları aracılığıyla hareket ederek PC12 hücrelerinde MPP mekanizmalarına atfedilebilen anti-oksidatif strese de sahip olduğu belirtilmiştir [91,92]. Önceki çalışmalar, ASX uygulamasının azalmış reaktif oksijen türleri sentezi, azalmış mitokondriyal disfonksiyon ve azalmış hücresel apoptoz ile ilişkili olduğunu gösteren olumlu ASX olaylarını göstermiştir [93,94].

3. Nöropatik Ağrı ve Merkezi Sinir Sistemi Yaralanmaları

Nöropatik ağrı, somatosensoriyel yolda bir bozukluk veya yaralanma meydana geldiğinde gelişir ve altta yatan etkilenen nöronları uyarır [95]. Nöropatik ağrı gelişimi daha önce, esas olarak efektör mediatöre bağlı olan birçok mekanizma ve yolla açıklanıyordu. Bu tür ağrılı olaylarda, başlıca glutamat içeren nöromodülatörlere ek olarak, prostaglandinler, sitokinler ve reaktif oksijen türleri gibi birçok inflamatuar mediatör sıklıkla gözlenmiştir [96-99]. Bu faktörler, apoptoz, nöron ateşlemesi ve mikroglia, astrositler ve iyon akımları gibi birçok yapı ve süreci etkileyerek ağrıya neden olabilir [100]. Nöropatik ağrıyı yönetmek için birçok tedavi modalitesi kullanılabilse de, daha fazla avantaja sahip olabilecek uygun modaliteleri elde etmeye yaklaşmak, bakım kalitesini artırmak için esastır. Son yıllarda başarılı sonuçlar veren tedavi yöntemlerinden biri de nöroinflamatuvar süreci etkisiz hale getirmektir. Gugliandolo ve ark. [101], deneysel bir çalışmada nöroinflamasyonu tersine çevirmenin periferik sinir hasarına ve nöropatik ağrıya karşı koruyucu olduğunu bulmuşlardır. ASX ile ilgili deneysel çalışmalar açısından Keudo ve ark. [51], farelerde karagenanın neden olduğu ağrı ve ödemde ağrıyı azaltmanın olumlu etkilerinin, yine Litopenaeus vannamei'den elde edilen ASX ile önemli ölçüde ilişkili olduğunu ve ağrılı duyumları ve iltihaplanmayı azaltmada etkili olduğunu bildirmiştir. Sharma ve ark. [102], ASX'in nesnelerin indüklenen nöropatik ağrıdan muzdarip olduğu in vivo ve in vitro deneylerde davranışsal ve kimyasal değişimlerle sonuçlanan oksidatif stresi azalttığı sonucuna vararak bunu destekledi.

Ayrıca, ASX'in etkili anti-enflamatuar etkileri, etkilenen farelerde potansiyel termal hiperaljeziyi ve olası depresif semptomları azaltarak kronik ağrıyı azaltma kabiliyeti ile kanıtlanmıştır [103]. Fakhri ve ark. [104], ASX'in ERK1/2'yi önemli ölçüde inhibe edebildiğini ve sırasıyla kimyasal ve termal ağrı duyumlarını başlatmaktan sorumlu olan protein kinaz B'yi (AKT) aktive edebildiğini gösterdi. ASX eylemlerinin bir başka potansiyel mekanizması, enflamatuar sinyali bloke etmesi ve glutamaterjik-foto-p38- mitojenle aktive olan protein kinaz (p-p38MAPK) ve NR2B [105] gibi ilgili aracıları azaltmasıdır. Nöronların glutamata uzun süre maruz kalması hücre ölümüne katkıda bulunur [106]. L-glutamat tarafından tetiklenen nöronal hasar, glutamat stresine bağlı retina ganglion hücrelerinin ölümü ve mitokondriyal disfonksiyon, kaspaz inaktivasyonu ve düzensizliğin aracılık ettiği HT22 hücrelerinin sitotoksisitesi dahil olmak üzere, glutamata nöronal maruz kalmaya atfedilen birçok yan etki vardır. AKT/GSK-3b sinyal yolu [107–110]. Neyse ki ASX, tüm bu olumsuz etkilere karşı nöroprotektif etkiler sağlar. Omurilik yaralanması (SCI) vakalarında, NMDAR 2B (NR2B) ve glutamat gibi NMDAR alt birimlerinin nöropati ağrı yolağına katıldığı bilinmektedir [99,111]. NR2B, birçok sinaptik plastisite formu için gerekli olan bir katyon kanalıdır ve nöropati ağrısında glutamatın nörotransmisyonuna ve gelişimin diğer birçok yönüne ve sinaptik transmisyona aracılık eder [112].

Cistanche tübülozaVeKuru Cistanche

Bununla birlikte, NR2B aktivasyonu omurilik için toksik olabilir. ASX'in, NR2B ve p-p38MAPK [2,105,113] ekspresyonunu azaltarak glutamatın başlattığı sinyal yolunu inhibe ederek nöropatik ağrının azaltılmasına katıldığı öne sürülmüştür. Ayrıca ASX, MIF, p-p38MAPK, p-ERK ve AKT yollarını inhibe eder ve p-AKT ve ERK yollarını uyarır [114]. MIF, NR2B'yi yukarı doğru düzenler; bu nedenle, nöropatik ağrının ana aracısı olarak kabul edilebilir ve periferik ve merkezi sinir sisteminde, özellikle duyusal iletim bölgelerinde bulunan hücrelerde birçok hücre dizisi tarafından gösterilmiştir [115]. Ayrıca, doku hasarına ve strese yanıt olarak, dramatik bir şekilde yükselir ve genellikle ağrıya neden olan diğer sitokinlerden yaklaşık 1000 kat daha yüksek konsantrasyonlara ulaşır [116]. Genel olarak, antioksidan, anti-enflamasyon ve anti-apoptotik mekanizmaları göz önüne alındığında, ASX, hayvan modellerinde nöropatik ağrıyı azaltmak için yeni bir olasılık olarak kabul edilebilir. SCI'den sonra nöropatik ağrı oluşumunda çok önemli olan NR2B ve MIF'in azalması kısmen söz konusu olabilir (Şekil 3).

4. Otizm

Etkilenen hastalar ve çevredeki bireyler üzerindeki birçok sosyal, davranışsal ve iletişimsel yük ile otizmin prevalansı son zamanlarda artmıştır [117-119]. Mekanizmasına [120-122] dahil olan birçok nörodejeneratif olaya sahip olmasının yanı sıra, otizm aynı zamanda çeşitli proinflamatuvar mediyatörlerin artan seviyeleri ve sentez frekansları ve salınımı ile de ilişkilidir [123]. Gastrointestinal (GI) semptomlar otizm hastalarında yaygındır. Bağırsak mikrobiyotası, mikrobiyota-bağırsak-beyin ekseni yoluyla nöropsikolojik fonksiyonları, bağırsak homeostazını ve fonksiyonel GI bozukluklarını düzenler [124]. Ayrıca, önceki çalışmalar otizmli hastaların altta yatan bir oksidatif stres derecesine sahip olabileceğini öne sürmüştür [125-128]. Sonuç olarak, önceki çalışmalar, ASX'in otistik hastalarda mevcut olabilecek inflamatuar durumu ve oksidatif stresi azaltmada potansiyel bir rolü olabileceğini göstermiştir [129,130]. Ayrıca, ASX'in H. pylori ile enfekte farelerde bakteri yüklerini önemli ölçüde azaltabileceğine ve mide iltihabını hafifletebileceğine ve farelerin ince bağırsağında IgA antikoru salgılayan hücrelerin üretimini artırabileceğine inanılıyordu. Bu nedenle ASX, disbiyoz ve otizm, AD ve Parkinson hastalığı gibi ilişkili hastalıkların önlenmesi veya tedavisinde potansiyele sahip olabilir [131].

Fernández ve ark. [132] daha önce otizmli hastalarda potansiyel oksidatif stresi ve enflamatuar durumu azaltmak için karotenoidlerin rutin gıda olarak uygulanmasını önermişti. Al-Amin ve ark. [133] ayrıca ASX'in katalaz aktivitelerinin etkilerini azalttığını, lipit peroksidasyonunu kısıtladığını ve oksidatif stresin gelişmesinde yer alan nitrik oksit seviyelerini düşürdüğünü bildirdi. Bu, değerlendirilen davranışsal parametrelerde önemli bir artışa ve valproik asit indüksiyonuna sekonder olarak otizmden muzdarip çalışılan farelerde değerlendirilen pençe çekme gecikmesinde önemli bir artışa yol açmıştır [133].

5. Serebral İskemi

Uzun süreli serebral iskemi, geri dönüşü olmayan yan etkilerin gelişmesine yol açabilir. Önceki araştırmalar, ASX karotenoidin serebral iskemi şiddetini azaltmak ve beyin dokusu iyileşme şansını artırmak için potansiyel bir etkisi olduğunu göstermiştir. Xue ve ark. [134], ASX'in apoptozu ve hipokampal hasarı azaltarak tekrarlayan serebral iskemiye maruz bırakılan fare modellerinde iskemiyi önemli ölçüde azaltabildiğini ve bilişsel ve öğrenme yeteneklerini geliştirebildiğini bildirdi. Bazı mekanizmalar, iskemiyi takiben reperfüzyon oranlarını artırarak beyin bozukluklarının ASX tarafından önlenmesini açıklayabilir. Bunlar, Nrf2-ARE yolağının aktivasyonunu, reaktif oksijen türlerinin seviyelerini düşürmeyi, apoptozu azaltmayı ve sinir rejenerasyonunu arttırmayı içerir [135].

Ayrıca kanıtlar, ASX'in GSK3 /PI3K/Nrf2/Akt yolları yoluyla apoptotik beyin dokusu için gerekli oksijenasyonu sağlamada önemli bir role sahip olduğunu göstermektedir [136]. Wang ve ark. [135], ASX'in cAMP/protein kinaz A (PKA)/cAMP yanıt elemanı bağlayıcı protein (CREB) yoluyla prognozu ve motor fonksiyonları geliştirebildiğini belirterek bunu doğruladı. Önceki çalışmalar da ASX'in akut serebral enfarktüslerde ve beyin hasarında koruyucu rollere sahip olduğunu göstermiştir [137,138].

Cistanche hapları

Astaksantinin Nöroinflamasyonla Mücadeledeki Potansiyeli

Çok sayıda literatür, ASX'in nöroinflamasyonu önlemedeki rolünü desteklemektedir; bu da onu, nöroinflamasyonun AD, PD, sinir yaralanması, serebral iskemi dahil olmak üzere hastalık patolojisi ve ilerlemesinde önemli bir rol oynadığı çeşitli nörolojik bozukluklarda ileri testler için potansiyel bir aday haline getirmektedir. ve otizm.

Örneğin, Che ve ark. [55] AD transgenik farelerde nöroenflamasyonu ve ilgili oksidatif sıkıntıyı [56,57] azaltarak gelişmiş bilişsel yetenekler bildirdiler ve Kidd ve ark. [9] mitokondri ve mikro sirkülasyon üzerinde benzer olumlu sonuçlar bildirmiştir [69]. Gugliandolo ve ark. [101] ayrıca, nöroinflamasyonun tersine çevrilmesinin, periferik sinir hasarına ve nöropatik ağrıya karşı korunmada etkili olduğunu bildirmiştir. Benzer şekilde, nöroinflamasyona karşı koymanın son zamanlarda Parkinson hastalığı deneysel modellerinde iyileşmeyi iyileştirdiği gösterilmiştir [139]. Impellizzeri ve ark. ayrıca nöroinflamasyonu tersine çevirmenin serebral iskeminin ve özellikle vasküler demansın tedavisi için alternatif bir strateji olduğunu bildirdi.

Yukarıda belirtilen ASX etki mekanizmalarına, deneysel araştırmalardaki umut verici bulgulara ve nöroinflamasyonun AD, PH, sinir hasarı, serebral iskemi ve otizmde önemli bir rol oynadığı gerçeğine dayanarak, bu nöroterapötik adayın daha ileri testlere ilerlemesini destekliyoruz. klinik çalışmalarda.

Astaksantinin Güvenliği

Birçok çalışma, ASX'in güvenli olduğunu ve hayvan veya insan dokularında biriktiğinde hiçbir yan etkisi veya toksik etkisi olmadığını bildirmiştir [26]. Bununla birlikte, aşırı ASX tüketimi, hayvan derisinin pigmentasyonunun değişmesine neden olabilir [24]. Sıçanların gözlerinde de ASX birikimi gözlenmiştir [140]. ASX uygulaması, hipertansif sıçanlarda artmış antioksidan enzimler ve düşük kan basıncı ile ilişkilendirilmiştir [141]. Bir yem katkı maddesi olarak, Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) ASX'i 80 mg/kg'a kadar onaylarken, Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA) 100 mg/kg'a kadar onayladı [142].

Günlük alım açısından, insanlarda kabul edilebilir günlük alım miktarının 0,034 mg/kg/gün doğal ASX olduğu bildirilmiştir [143]. Bununla birlikte, son klinik deneyler, günde 8 mg'a kadar veya hatta daha yüksek dozlarda olumlu sonuçlar bildirmiştir [144,145]. Bir güvenlik raporunda, araştırmacılar ASX'in yan etkilerini ve güvenlik endişelerini saptamak için 80'den fazla klinik çalışmayı değerlendirdiler [146]. Bulguları, yüksek dozlarda ASX (45 mg'a kadar) uygulanan çalışmalarda bile, değerlendirilen çalışmaların hiçbirinde ciddi yan etki bildirilmediğini vurguladı [147]. Bağırsak hareketlerinin sıklığında artış gibi bazı hafif yan etkiler bildirilmiştir [148]. Ayrıca, karaciğer parametrelerinde saptanabilir bir değişiklik olmamıştır [149].

Cistanche özü

Sonuçlar

Deniz karotenoidlerinden ekstrakte edilen bir ketokarotenoid olan ASX, çok çeşitli hastalıklar için çeşitli sağlık yararları sağlar. Çok hedefli bir nöroprotektif ajan olarak ASX, nörodejeneratif hastalıkların patofizyolojisini antioksidan, antiinflamatuar ve antiapoptotik mekanizmalar yoluyla ele alır. Ayrıca, yağda çözünür özellikleri sayesinde ASX, kan-beyin bariyerini etkili bir şekilde geçebilecektir. Bu nedenle ASX, sonunda ASX'in yeni bir nöroterapötik ajan haline gelmesiyle sonuçlanacak olan nöroprotektif özelliklerin daha fazla değerlendirilmesi için mükemmel bir aday gibi görünmektedir. Mevcut kanıtlar ASX'in nöroprotektif farmakolojik etkilerini desteklese de, önceki çalışmalarda etkili bir ilaç verme sistemi eksikliği vardır. Bu nedenle, olası dağıtım yöntemlerini incelemek için gelecekteki klinik araştırmalar yapılmalıdır. Ayrıca, nörodejenerasyonda yer alan kesin patofizyolojik yolakları ve ASX'in insanlarda olası nöroprotektif mekanizmalarını daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Referanslar

76. Şalaş, AS; Hamid, E.; Elrassas, H.; Bahbah, EL; Mansur, AH; Muhammed, H.; Elbalkimy, M. Parkinson hastalığının esansiyel tremor, akinetik rijit ve tremor baskın alt tiplerinde motor olmayan semptomlar. PLoS BİR 2021, 16, e0245918.

77. Elfil, M.; Bahbah, EL; Attia, MM; Eldokmak, M.; Koo, BB Parkinson Hastalığında Obstrüktif Uyku Apnesinin Bilişsel ve Motor Fonksiyonlar Üzerindeki Etkisi. Pzt. Uyuşmazlık 2021, 36, 570–580.

78. Strickland, D.; Bertoni, JM Parkinson prevalansı bir eyalet siciline göre tahmin ediliyor. Pzt. Uyuşmazlık Kapalı. J. Mov. Uyuşmazlık Sos. 2004, 19, 318–323.

79. Tysnes, OB; Storstein, A. Parkinson hastalığının epidemiyolojisi. J. Sinir İletimi. 2017, 124, 901–905.

80. Archibald, N.; Miller, N.; Rochester, L. Parkinson hastalığında nörorehabilitasyon. Handb. klinik Nörol. 2013, 110, 435–442.

81. İştilbans, A.; Henchcliffe, C. Parkinson hastalığında biyobelirteçler: Bir güncelleme. Curr. görüş. Nörol. 2012, 25, 460–465.

82. Kwan, LC; Whitehill, TL Parkinson Hastalığı Olan Bireylerin Konuşma Algısı: Bir Gözden Geçirme. Parkinson Hastalığı 2011, 2011, 389767.

83. Ge, H.; Yan, Z.; Zhu, H.; Zhao, H. MiR-410, PTEN/AKT/mTOR sinyal yolunu inhibe ederek 6-hidroksidopamin tarafından tetiklenen Parkinson hastalığının hücresel bir modelinde nöroprotektif etkiler uygular. Tecrübe. Mol. Pathol. 2019, 109, 16–24.

84. Leggio, L.; Vivarelli, S.; L'Episcopo, F.; Tirolo, C.; Caniglia, S.; Testa, N.; Marchetti, B.; Iraci, Parkinson Hastalığında N. microRNA'lar: Patogenezden Yeni Teşhis ve Terapötik Yaklaşımlara. Int. J. Mol. bilim 2017, 18, 2698.

85. McMillan, KJ; Murray, TK; Bengoa-Vergniory, N.; Cordero-Llana, O.; Cooper, J.; Buckley, A.; Wade-Martins, R.; Üney, JB; O'Neill, MJ; Wong, LF; et al. MicroRNA-7 Regülasyonunun Kaybı -Sinüklein Birikmesine ve In Vivo Dopaminerjik Nöronal Kayba Yol Açar. Mol. orada J. Am. Sos. Gene Ter. 2017, 25, 2404–2414.

86. Titze-de-Almeida, R.; Titze-de-Almeida, Parkinson Hastalığında SS miR-7 Replasman Tedavisi. Curr. Gene Ter. 2018, 18, 143–153.

87. Şen, DF; Qi, HP; Mac.; Chang, MX; Zhang, WN; Song, RR Astaksantin endoplazmik retikulum stresini baskılar ve miR-7/SNCA eksenini düzenleyerek Parkinson hastalığında nöron hasarına karşı korur. Nörobilim. Res. 2020.

88. Grimmig, B.; Daly, L.; Subbarayan, M.; Hudson, C; Williamson, R.; Nash, K.; Bickford, PC Astaxanthin, Parkinson hastalığının yaşlı bir fare modelinde nöroprotektiftir. Oncotarget 2018, 9, 10388–10401.

89. Wang, CC; Shi, HH; Xu, J.; Yanagita, T.; Xue, CH; Çang, TT; Wang, YM Docosahexaenoic asit-asillenmiş astaksantin ester, Parkinson hastalığı olan MPTP ile indüklenen farelerde apoptoz ile birleşen davranışsal eksiklikleri önlemede esterleştirilmemiş astaksantine göre üstün performans sergiler. Gıda İşlevi. 2020, 11, 8038–8050.

90. Wang, XJ; Chen, W.; Fu, XT; Anne, JK; Wang, MH; Hou, YJ; Tian, ​​DC; Fu, XY; Fan, CD Sıçan hipokampal nöronlarında homosistein kaynaklı nörotoksisitenin astaksantin tarafından tersine çevrilmesi: Mitokondriyal işlev bozukluğu ve sinyal karışması için kanıt. Hücre Ölümü Keşfi 2018, 4, 50.

91. Ye, Q.; Zhang, X.; Huang, B.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaksantin, bir Sp1/NR1 sinyal yolu aracılığıyla PC12 hücrelerinde MPP(artı) kaynaklı oksidatif hasarı bastırır. Mart Uyuşturucu 2013, 11, 1019–1034.

92. Ye, Q.; Huang, B.; Zhang, X.; Zhu, Y.; Chen, X. Astaksantin, HO-1/NOX2 ekseni yoluyla PC12 hücrelerinde MPP(artı) kaynaklı oksidatif strese karşı korur. BMC Nörobilim. 2012, 13, 156.

93. Liu, X.; Shibata, T.; Hisaka, S.; Osawa, T. Astaxanthin, mitokondri hedefli koruyucu mekanizma yoluyla dopaminerjik SH-SY5Y hücrelerinde reaktif oksijen türleri aracılı hücresel toksisiteyi inhibe eder. Beyin Res. 2009, 1254, 18–27.

94. İkeda, Y.; Tsuji, S.; Satoh, A.; İşıkura, M.; Shirasawa, T.; Shimizu, T. İnsan nöroblastoma SH-SY5Y hücrelerinde 6-hidroksi dopamin kaynaklı apoptoz üzerinde astaksantinin koruyucu etkileri. J. Neurochem. 2008, 107, 1730–1740.

95. Finnerup, NB; Harutyunyan, S.; Kamerman, P.; Baron, R.; Bennett, DLH; Bouhassira, D.; Crucu, G.; Freeman, R.; Hansson, P.; Nurmikko, T.; et al. Nöropatik ağrı: Araştırma ve klinik uygulama için güncellenmiş bir derecelendirme sistemi. Ağrı 2016, 157, 1599–1606.

96. Kramer, JL; Minhas, NK; Jutzeler, CR; Erskine, EL; Liu, LJ; Ramer, MS Travmatik omurilik yaralanmasının ardından nöropatik ağrı: Modeller, ölçüm ve mekanizmalar. J. Neurosci. Res. 2017, 95, 1295–1306.

97. Lampert, A.; Hains, M.Ö. Waxman, SG Omurilik yaralanmasından sonra dorsal boynuz nöronlarında kalıcı ve rampa sodyum akımının yukarı regülasyonu. Tecrübe. Beyin Res. 2006, 174, 660–666.

98. Naseri, K.; Saghaei, E.; Abbaszade, F.; Afhami, M.; Haeri, A.; Rahimi, F.; Jorjani, M. Sıçanlarda spinotalamik yoldaki elektrolitik lezyonun ardından merkezi ağrı sendromunda mikroglia ve astrositin rolü. J. Mol. Nörobilim. Mn 2013, 49, 470–479.

99. D'Angelo, R.; Morreale, A.; Donadio, V.; Boriani, S.; Maraldi, N.; Plazzi, G.; Liguori, R. Omurilik yaralanmasının ardından nöropatik ağrı: Mekanizmalar, değerlendirme ve yönetim hakkında bildiklerimiz. Avro. Rahip Med. Eczane. bilim 2013, 17, 3257–3261.

100. Finnerup, NB; Otto, M.; McQuay, HJ; Jensen, TS; Sindrup, nöropatik ağrı tedavisi için SH Algoritması: Kanıta dayalı bir öneri. Ağrı 2005, 118, 289–305.

101. Gugliandolo, E.; D'amico, R.; Cordaro, M.; Fusco, R.; Siraküza, R.; Crupi, R.; İmpellizzeri, D.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. PEA-OXA'nın siyatik sinir ezilmesinden sonra nöropatik ağrı ve fonksiyonel iyileşme üzerindeki etkisi. J. Nöroinflamm. 2018, 15, 264.

102. Sharma, K.; Şarma, D.; Şarma, M.; Sharma, N.; Bidve, P.; Prajapati, N.; Kalia, K.; Tiwari, V. Astaxanthin, in vitro ve in vivo nöropatik ağrı modelinde davranışsal ve biyokimyasal değişiklikleri iyileştirir. Nörobilim. Letonya 2018, 674, 162–170.

103. Jiang, X.; Yan, S.; Liu, F.; Jing, C; Ding, L.; Zhang, L.; Pang, C. Kronik trans-astaksantin tedavisi, antihiperaljezik etki gösterir ve kronik ağrılı farelerde eşlik eden depresif benzeri davranışları düzeltir. Nörobilim. Letonya 2018, 662, 36–43.

104. Fahri, S.; Dargahi, L.; Abbaszade, F.; Jorjani, M. Omurilik yaralanmasının sıkıştırma modelinde astaksantinin duyu-motor işlevi üzerindeki etkileri: ERK ve AKT sinyal yolunun katılımı. Avro. J. Ağrı 2019, 23, 750–764.

105. Fahri, S.; Dargahi, L.; Abbaszade, F.; Jorjani, M. Astaksantin, kompresyon omurilik yaralanmasının ardından nöropatik ağrıya ve motor işlev bozukluğuna katkıda bulunan nöroinflamasyonu hafifletir. Beyin Res. Boğa. 2018, 143, 217–224. [ÇaprazRef]

106. Marvizón, JC; McRoberts, JA; Ennes, H.S; Şarkı, B.; Wang, X.; Jinton, L.; Corneliussen, B.; Mayer, EA Farklı alt birim bileşimi ve lokalizasyonu ile sıçan dorsal kök ganglionlarında iki N-metil-Daspartat reseptörü. J. Komp. Nörol. 2002, 446, 325–341.

107. Gorman, AL; Yu, CG; Ruenes, GR; Daniels, L.; Yezierski, RP Eksitotoksik omurilik yaralanmasından sonra spontan ağrı benzeri davranışın başlangıcını, şiddetini ve ilerlemesini etkileyen durumlar. J. Ağrı 2001, 2, 229–240.

108. Yu, CG; Fairbanks, CA; Wilcox, GL; Yezierski, RP Sıçanlarda eksitotoksik omurilik yaralanmasından sonra agmatin, interlökin-10 ve siklosporinin spontan ağrı davranışı üzerindeki etkileri. J. Ağrı 2003, 4, 129–140.

109. Hains, M.Ö. Waxman, SG Sodyum kanalı ifadesi ve SCI sonrası ağrının moleküler patofizyolojisi. Prog. Beyin Res. 2007, 161, 195–203.

110. Ji, RR; Woolf, CJ Nosiseptif nöronlarda nöronal plastisite ve sinyal iletimi: Patolojik ağrının başlatılması ve sürdürülmesi için çıkarımlar. Nörobiyol. Dis. 2001, 8, 1–10.

111. Lerch, JK; Puga, DA; Bloom, O.; Popovich, PG Glukokortikoidler ve makrofaj migrasyon inhibitör faktörü (MIF), omurilik yaralanmasından sonra enflamasyonun ve nöropatik ağrının nöroendokrin modülatörleridir. Semin. immünol. 2014, 26, 409–414.

112. Baastrup, C.; Finnerup, NB Omurilik yaralanmasını takiben nöropatik ağrının farmakolojik yönetimi. CNS Drugs 2008, 22, 455–475.

113. Fahri, S.; Aneva, İY; Farzai, MH; Sobarzo-Sánchez, E. Astaksantinin Nöroprotektif Etkileri: Terapötik Hedefler ve Klinik Perspektif. Moleküller 2019, 24, 2640.

114. Yamagishi, R.; Aihara, M. Astaksantinin apoptozu ve nekrozu indükleyen çeşitli stresler altında sıçan retinal ganglion hücre ölümüne karşı nöroprotektif etkisi. Mol. Vis. 2014, 20, 1796–1805.

115. Ikonomidou, C.; Bosch, F.; Miksa, M.; Bittigau, P.; Vöckler, J.; Dikranyan, K.; Tenkova, TI; Stefovska, V.; Turski, L.; Olney, JW Gelişmekte olan beyinde NMDA reseptörlerinin blokajı ve apoptotik nörodejenerasyon. Bilim 1999, 283, 70–74.

116. İskender, JK; Cox, Genel Müdür; Tian, ​​JB; Zha, AM; Wei, P.; Kigerl, KA; Kırmızı, MK; Dagia, NM; Sielecki, T.; Çu, MX; et al. Makrofaj migrasyonu inhibe edici faktör (MIF), enflamatuar ve nöropatik ağrı için gereklidir ve strese yanıt olarak ağrıyı arttırır. Tecrübe. Nörol. 2012, 236, 351–362.

117. İslam, MS; Kanak, F.; İkbal, MA; İslam, KF; El-Memun, A.; Uddin, Bangladeş'te Zihinsel Engelli Çocuklar Arasında Otizm Spektrum Bozukluğunun Durumunu Analiz Eden MS. Biyomed. Eczane. J.2018, 11, 689–701.

118. Boyle, CA; Boulet, S.; Schieve, Los Angeles; Kohen, RA; Blumberg, SJ; Yeargin-Allsopp, M.; Visser, S.; Kogan, MD ABD'li çocuklarda gelişimsel yetersizlik yaygınlığındaki eğilimler, 1997-2008. Pediatri 2011, 127, 1034–1042.

119. Kern, JK; Geier, DA; Sykes, LK; Geier, MR Otizm spektrum bozukluğunda nörodejenerasyon kanıtı. çeviri Nörodejener. 2013, 2, 17.

120. Kemper, TL; Bauman, M. İnfantil otizmin nöropatolojisi. J. Nöropatol. Tecrübe. Nörol. 1998, 57, 645–652.

121. Lee, M.; Martin-Ruiz, C.; Graham, A.; Mahkeme, J.; Jaros, E.; Perry, R.; Iversen, P.; Bauman, M.; Perry, E. Otizmde serebellar kortekste nikotinik reseptör anormallikleri. Brain A J. Neurol. 2002, 125, 1483–1495.

122. Courchesne, E.; Pierce, K.; Schumann, CM; Redcay, E.; Buckwalter, JA; Kennedy, DP; Morgan, J. Otizmde erken beyin gelişiminin haritalanması. Nöron 2007, 56, 399–413.

123. Li, X.; Chauhan, A.; Şeyh AM; Patil, S.; Chauhan, V.; Li, XM; Ji, L.; Kahverengi, T.; Malik, M. Otistik hastaların beyninde yüksek bağışıklık tepkisi. J. Nöroimmunol. 2009, 207, 111–116.

124. Sabit, H.; Tombuloğlu, H.; Rahman, S.; Almandil, NB; Çevik, E.; Abdel-Ghany, S.; Rashwan, S.; Abasıyanık, MF; Yee Waye, MM Otistik çocuklarda bağırsak mikrobiyota metabolitleri: Epigenetik bir bakış açısı. Heliyon 2021, 7, e06105.

125. Granot, E.; Kohen, R. Çocuklukta oksidatif stres - sağlık ve hastalık durumlarında. klinik Nutr. 2004, 23, 3–11.

126. Evans, TA; Siedlak, SL; Lu, L.; Fu, X.; Wang, Z.; McGinnis, WR; Fakhoury, E.; Castellani, RJ; Hazen, SL; Walsh, WJ Otistik fenotip, serbest radikal kaynaklı lipid oksidasyonunun beyin proteini yan ürünlerinde dikkate değer ölçüde lokalize bir modifikasyon sergiler. Am. J. Biochem. Biyoteknoloji 2008, 4, 61–72.

127. Sajdel-Sulkowska, E.; Lipinski, B.; Windom, H.; Audhya, T.; McGinnis, W. Otizmde oksidatif stres: Yüksek serebellar 3-nitrotirozin seviyeleri. Am. J. Biochem. Biyoteknoloji 2008, 4, 73–84.

128. Sajdel-Sulkowska, EM; Xu, M.; McGinnis, W.; Koibuchi, N. Otizm spektrum bozukluklarında (ASD) oksidatif stres ve nörotrofin düzeylerinde beyin bölgesine özgü değişiklikler. Beyincik 2011, 10, 43–48.

129. Krajcovicova-Kudlackova, M.; Valachovicova, M.; Mislanova, C.; Hüdeçova, Z.; Sustrova, M.; Ostatnikova, D. Otistik çocuklar ve ergenlerde seçilmiş antioksidanların plazma konsantrasyonları. Bratisl Lek Listy 2009, 110, 247–250.

130. Ornoy, A.; Weinstein-Fudim, L.; Ergaz, Z. Hayvan Modellerinde Otizm Benzeri Belirtilerin Önlenmesi veya İyileştirilmesi: İnsan OSB'sini Tedavi Etmeye Yaklaştırır mı? Int. J. Mol. bilim 2019, 20, 1074.

131. Lyu, Y.; Wu, L.; Wang, F.; Şen, X.; Lin, D. Bağırsak mikrobiyota disbiyozunun immünoglobulin A düzenlemesinde karotenoid takviyesi ve retinoik asit. Tecrübe. Biol. Med. (Maywood) 2018, 243, 613–620.

132. Fernández, MJF; Valero-Cases, E.; Rincon-Frutos, L. Akıl Hastalıklarının Terapötik Yaklaşımında Kullanılma Potansiyeli Olan Gıda Bileşenleri. Curr. eczane Biyoteknoloji 2019, 20, 100–113.

133. El-Emin, MM; Rahman, MM; Khan, FR; Zaman, F.; Mahmud Reza, H. Astaxanthin, prenatal valproik asit kaynaklı otizm fare modelinde davranış bozukluğunu ve oksidatif stresi iyileştirir. Davranış Beyin Res. 2015, 286, 112–121.

134. Xue, Y.; Qu, Z.; Fu, J.; Zhen, J.; Wang, W.; Cai, Y.; Wang, W. Tekrarlanan serebral iskemi/reperfüzyonun bir fare modelinde astaksantinin öğrenme ve hafıza eksiklikleri ve oksidatif stres üzerindeki koruyucu etkisi. Beyin Res. Boğa. 2017, 131, 221–228.

135. Wang, YL; Çu, XL; Güneş, MH; Dang, YK Astaksantin'in fokal serebral enfarktüslü farelerde cAMP/PKA sinyal yolu yoluyla aksonal rejenerasyon üzerindeki etkileri. Avro. Rahip Med. Eczane. bilim 2019, 23, 135–143.

136. Zhang, J.; Ding, C.; Zhang, S.; Xu, Y. Astaksantinin in vitro PI3K/Akt/GSK3 /Nrf2 sinyal yolu yoluyla oksijen ve glikoz yoksunluğu hasarına karşı nöroprotektif etkileri. J. Hücre. Mol. Med. 2020, 24, 8977–8985.

137. Nai, Y.; Liu, H.; Bi, X.; Gao, H.; Ren, C. Astaksantinin sıçanlarda akut beyin enfarktüsü üzerindeki koruyucu etkisi. Hımm. Tecrübe. Toksikol. 2018, 37, 929–936.

138. Çakır, E.; Çakır, Ü.; Tayman, C.; Türkmenoğlu, TT; Gönel, A.; Turan, IO Astaksantinin İskemi-Reperfüzyon Hasarına Bağlı Beyin Hasarına Olumlu Etkileri. Tarak. kimya Yüksek Verimli Ekran. 2020, 23, 214–224.

139. Carelli, S.; Giallongo, T.; Gombalova, Z.; Rey, F.; Gorio, MCF; Mazza, M.; Di Giulio, AM Deneysel Parkinson hastalığında nöroinflamasyonla mücadele, işlevin iyileşmesini destekler: Er-NPC yönetiminin etkileri. J. Nöroinflamm. 2018, 15, 333.

140. Stewart, JS; Lignell, A.; Pettersson, A.; Elfving, E.; Soni, MG Astaksantin açısından zengin mikroalg biyokütlesinin güvenlik değerlendirmesi: Sıçanlarda akut ve subkronik toksisite çalışmaları. Gıda Kimyası Toksikol. Int. J. Yayın. Br. Ind. Biol. Res. Doç. 2008, 46, 3030–3036.

141. Hüseyin, G.; Nakamura, M.; Zhao, S.; Iguchi, T.; Goto, H.; Sankawa, U.; Watanabe, H. Deney hayvanlarında astaksantinin antihipertansif ve nöroprotektif etkileri. Biol. eczane Boğa. 2005, 28, 47–52.

142. Diyet Ürünleri Üzerine EFSA Paneli, N. Alerjiler. Yeni gıda bileşenleri olarak astaksantin açısından zengin bileşenlerin (AstaREAL A1010 ve AstaREAL L10) güvenliğine ilişkin Bilimsel Görüş. EFSA J.2014, 12, 3757.

143. Katkı maddeleri, EPO; Yem, Somon ve alabalık, diğer balıklar, süs balıkları, kabuklular ve süs kuşları için bir yem katkı maddesi olarak sentetik astaksantinin güvenliği ve etkinliğine ilişkin POSUIA Bilimsel Görüşü. EFSA J.2014, 12, 3724.

144. İmâi, A.; Oda, Y.; Üstünde.; Şeki, S.; Nakagawa, K.; Miyazawa, T.; Ueda, F. Astaksantin ve Sesamin Diyet Takviyesinin Günlük Yorgunluk Üzerindeki Etkileri: Randomize, Çift Kör, Plasebo Kontrollü, İki Yönlü Çapraz Çalışma. Besinler 2018, 10, 281.

145. Mashhadi, NS; Zakerkish, M.; Mohammadiasl, J.; Zarey, M.; Mohammadshahi, M.; Haghighizadeh, MH Astaxanthin, tip 2 diabetes mellituslu hastalarda glikoz metabolizmasını iyileştirir ve kan basıncını düşürür. Asya Pak. J. Clin. Nutr. 2018, 27, 341–346.

146. Brendler, T.; Williamson, EM Astaxanthin: Ne kadarı çok fazla? Bir güvenlik incelemesi. fitoter. Res. 2019, 33, 3090–3111.

147. Kajita, M.; Kato, T.; Yoshimoto, T.; Masuda, K. Astaksantinin yüksek dozda uygulanmasının güvenliği üzerine çalışma. Folia Jpn. oftalmol. klinik 2010, 3, 365–370.

148. Kupcinskas, L.; Lafolie, P.; Lignell, A.; Kiudelis, G.; Jonaitis, L.; Adamonis, K.; Andersen, LP; Wadström, T. Helicobacter pylori enfeksiyonu olan veya olmayan hastalarda fonksiyonel dispepsinin tedavisinde doğal antioksidan astaksantinin etkinliği: Prospektif, randomize, çift kör ve plasebo kontrollü bir çalışma. Bitki Tıbbı Uluslararası J. Fitother. fitofarm. 2008, 15, 391–399.

149. Katsumata, T.; Ishibashi, T.; Kyle, D. Sıçanlarda Paracoccus carotinifaciens'in doğal bir astaksantin açısından zengin karotenoid ekstraktının sub-kronik toksisite değerlendirmesi. Toksikol. 2014, 1, 582–588.

Eshak I. Bahbah 1 , Sherief Ghozy 2 , Mohamed S. Attia 3 , Ahmed Negida 4 , Talha Bin Emran 5 , Saikat Mitra 6 , Ghadeer M. Albadrani 7 , Mohamed M. Abdel-Daim 8 , Md. Sahab Uddin 9,10 ve İsa Simal-Gandara 11

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Tıp Fakültesi, Zagazig Üniversitesi, Zagazig 44519, Mısır; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Eczacılık Bölümü, BGC Trust Üniversitesi Bangladeş, Chittagong 4381, Bangladeş; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Biyoloji Bölümü, Fen Fakültesi, Princess Nourah bint Abdulrahman Üniversitesi, Riyad 11474, Suudi Arabistan; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Süveyş Kanalı Üniversitesi Veteriner Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı, Ismailia 41522, Mısır; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Eczacılık Bölümü, Güneydoğu Üniversitesi, Dhaka 1213, Bangladeş

10 Pharmakon Neuroscience Araştırma Ağı, Dhaka 1207, Bangladeş

11 Beslenme ve Bromatoloji Grubu, Analitik ve Gıda Kimyası Bölümü, Gıda Bilimi ve Teknolojisi Fakültesi, Vigo Üniversitesi—Ourense Kampüsü, E32004 Ourense, İspanya