Böbrek Hastalıkları İçin Çok Hedefli İlaçlar
Apr 20, 2023
Soyut
AKI, KBH ve GN gibi böbrek hastalıkları diyalize ve böbrek nakli ihtiyacına yol açabilir. Böbrek hastalığının patolojisi çok karmaşıktır, farklı hızlarda ilerler ve çoklu hücre tiplerini ve hücre sinyal yollarını içerir. Karmaşık böbrek hastalıkları, birden fazla hedefe etki edebilen terapötik yaklaşımlar gerektirir. Son on yılda, çip üzerinde ilaç tasarımı, konseptten gerçeğe çok hedefli ilaçların hızla gelişmesine yol açtı. AA yollarını ve transkripsiyon faktörlerini hedefleyen çok sayıda çok hedefli ilaç, enflamatuar, fibrotik ve metabolik hastalıkları tedavi etmek için başarıyla kullanılmıştır. Çok hedefli ilaçlar ayrıca diyabetik nefropati ve fibrotik nefropatinin tedavisi için büyük potansiyel göstermiştir. Bu ilaçlar, renal TGF-β sinyalini, enflamasyonu, mitokondriyal disfonksiyonu ve oksidatif stresi azaltarak etki eder. Böbrek hastalığıyla savaşma yetenekleri açısından test edilmemiş, yakın zamanda geliştirilmiş birkaç başka çok hedefli ajan vardır. Genel olarak, çok hedefli ilaçların böbrek hastalığını tedavi etmek için birden çok hücre tipi ve sinyal yolakları üzerinde etki yapma potansiyeli yüksektir.
Cistanche'ın ne olduğunu ve Cistanche'ın etkilerini öğrenmek için buraya tıklayın
Amerika Birleşik Devletleri'nde 37 milyon insanın böbrek hastalığına sahip olduğu ve Medicare'in böbrek hastalığını tedavi etmek için 130 milyar dolardan fazla harcadığı tahmin edilmektedir. Böbrek hastalığı türleri arasında AKI, KBH ve GN bulunur. Böbrek hastalığı için başlıca risk faktörleri hipertansiyon, diyabet ve aile öyküsüdür. Kardiyovasküler hastalık ve yüksek morbidite ve mortalite böbrek hastalığı ile ilişkilidir. Böbrek hastalığının ciddiyetine rağmen tedavi seçenekleri sınırlıdır ve birçok hasta diyaliz ve böbrek nakline ihtiyaç duyar.
AKI, KBH ve glomerüler hastalığın çeşitli etiyolojileri vardır. AKI nedenleri arasında ilaç toksisitesi, torasik cerrahi iskemi ve septik enfeksiyonlar bulunur. AKI'nın patofizyolojisi, sistemik hipotansiyon, sistemik hipoksi ve böbreğe lokal oksijen iletiminin bozulmasına bağlı olarak azalan kan oksijen tedarikini içerir. Renal tübüler segmentler ve epitel hücrelerindeki sinyalleşme ve metabolik yollar, hipoksi ile indüklenebilir faktörlerin aktivasyonunu, peroksizom proliferatörü ile aktive edilen reseptör g (PPARg) -PPARg koaktivatör 1a (PGC{4}}a) yolunun aktivasyonunu, mitokondriyal sinyalleşmeyi ve fruktokinaz aktivasyonu. KBH birincil olarak çok farklı hücresel mekanizmalar yoluyla ilerleyici böbrek hasarına yol açan hipertansiyon ve diabetes mellitusa bağlıdır. Diyabetik nefropati, renal tübüler taşımayı, renal hemodinamikleri ve glomerüler filtrasyonu bozan renal fibrozise yol açan oksidatif stres, inflamasyon, mitokondriyal disfonksiyon ve yağ asidi metabolizmasından kaynaklanır. Glomerülonefrit gibi glomerüler hastalık, glomerüler hasarla başlar ve bu daha sonra ekstra glomerüler yapısal böbrek hasarına yol açabilir. C3 ve C5 gibi bağışıklık kompleksleri ve tamamlayıcı bileşenler, glomerüler enflamatuar hücre infiltrasyonuna yol açabilir. Glomerüler tilakoid hücreler, podositler ve endotel hücreleri hasar görür ve hücre dışı matrisin artması glomerüloskleroza yol açar. Daha sonra, immün olmayan mekanizmalar, interstisyel fibroz ile sonuçlanan ilerleyici böbrek hasarına yol açar. Genel olarak, böbrek hastalıkları son derece karmaşıktır çünkü çoklu hücre tiplerini ve çoklu hücresel sinyal yollarını içerirler ve farklı hızlarda ilerlerler.
Cistanche Takviyeleri
Renal hastalığın karmaşıklığı, çoklu hedeflere etki edebilen terapötik yaklaşımların geliştirilmesini gerektirir (Şekil 1). AKI, diyabetik nefropati, KBH, FSGS, GN ve ESKD gibi böbrek hastalıkları, çoklu böbrek hücre tiplerini içerir ve hastalığın ilerlemesi, birçok hücresel sinyal yolundaki değişikliklere bağlıdır. Son yıllarda çok hedefli ilaçların ortaya çıkması, böbrek hastalıklarının tedavisi için yeni tedavilerin ortaya çıkmasına neden olmuştur.
Böbrek Hastalıkları İçin Çok Hedefli Küçük Moleküllü İlaçların Tasarlanması
Birden fazla hedef için düşünülmüş ve akılcı ilaç tasarımı son on yılda ivme kazanmıştır. Biyolojik sistemler, tek noktalı düzensizliklere direnmelerine izin veren yerleşik telafi edici mekanizmalara ve yedek işlevlere sahiptir; bu nedenle hastalıklara genellikle fizyolojik sistemlerin başarısızlığına katkıda bulunan çok sayıda genetik ve/veya çevresel faktör neden olur. Metabolik hastalıklar, fibrotik hastalıklar, AKI, KBH ve glomerüler hastalıklar gibi karmaşık hastalıkların, çoklu hedeflerin eş zamanlı modülasyonu ile tedavi edilmesi daha olasıdır.
Neprilisin ve anjiyotensin tip 1 (AT1) reseptör inhibitörünün bir kombinasyonu olan sulpirid/valsartan'ın kalp yetmezliğinin tedavisi için onaylanması, böbrek hastalığının tedavisi için çift etkili moleküller geliştirme konseptine ilham verdi. Grubumuz ve diğerleri, organ fibrozunu ve yaşamı tehdit eden böbrek hastalığını hedefleyen çift etkili küçük moleküller için moleküler yolaklara odaklandılar. Bu çok hedefli ilaçlar, (1) daha iyi hastalık modifiye edici etkiler, (2) aditif ve/veya sinerjistik terapötik etkiler, (3) kombinasyon terapisinden daha öngörülebilir farmakokinetikler, (4) nedeniyle tek hedefli ve oldukça spesifik ilaçlardan daha büyük bir potansiyele sahiptir. ) daha uzun etki süresi ve (5) ilaç etkileşimleri için daha düşük potansiyel (Tablo 1). Her iki hedefin dengeli modülasyonunun üstün terapötik etkinlik ve yan etkiler sağlayabildiği giderek daha fazla kabul görmektedir.
Çok Hedefli İlaç Türleri
Çok hedefli ilaçların (çoklu ligand ilaçlar olarak da bilinir) geliştirilmesindeki en büyük zorluk, uygun ilaç özelliklerini korurken ilacı çoklu biyolojik hedefler için optimize etme ihtiyacıdır. Ortalama olarak, çok hedefli ilaçlar, tek bir hedefi modüle etmek için tasarlanmış bileşiklerden daha yüksek molar watt değerine sahiptir ve daha lipofiliktir. Uygun ilaç benzeri özelliklere sahip çok hedefli ilaçlar geliştirilmiş olsa da, ilaç tasarımı ve geliştirme sürecinin önemli bir yönü biyolojik hedeflerin seçilmesidir. Hesaplama araçları ve yapısal bilgiler, amaçlanan biyolojik hedef için seçici olan çok hedefli ilaçların tasarımını mümkün kılan farmakofor modellemesine izin verir. Gerekli aktivite dengesinin belirlenmesi, farmakolojik özelliklerin ve biyolojik hedef seçiciliğinin dengelenmesi, çok hedefli ilaçların geliştirilmesindeki diğer bir büyük zorluktur.
Çok hedefli ilaçlar üç ana kategoriye ayrılabilir: bağlantılı, kaynaşmış ve kombine farmakofor ilaçları (Şekil 2). Bağlantılı çok hedefli ilaçlar, bir bağlayıcı ile bağlanan her hedef için iki farklı farmakofordan oluşur. Bu bağlantılı çok hedefli ilaçlar daha büyük molar ağırlıklara sahip olma eğilimindedir. Sulbaktrim/valsartan, neprilisin enzimini inhibe eden benzersiz bir farmakofora ve AT1 reseptörünü antagonize eden benzersiz bir farmakofora sahip bağlantılı çok hedefli bir ilaca örnektir. Bağlantılı bir çok hedefli ilacın bağlayıcı boyutunun küçültülmesi, sonunda farmakoforun temel temasına yol açarak kaynaşmış çok hedefli bir ilaçla sonuçlanır. Bu nedenle, kaynaşmış çok hedefli ilaçlar, bağlayıcılarla ayrılmayan farklı farmakodinamik kümelere sahiptir. Bağlı ve kaynaşmış çok hedefli ilaçların dezavantajları, büyük molar ağırlıklar ve geniş lipofilikliktir. Kombine çok hedefli ilaçlar, düşük molar ağırlığa sahipken ve Lipinski kuralının diğer yönlerini karşılarken ilgili biyolojik bir hedefi devreye sokmak için tasarlanmış ortak, birleşik bir farmakofora dayanır. Çok hedefli kombine farmakofor ilaçlarının tasarımı ve optimizasyonu, bugüne kadarki en zorlayıcı olmuştur. X-ışını yapısal bilgisi ve protein hedeflerinin mikrodizi tasarımı yoluyla kesin ilaç yapısı-aktivite ilişkilerinin ortaya çıkması, çok hedefli ilaçları birleştirmek için başlangıç noktasının bulunmasına yardımcı olabilir. Bağlantılı, kaynaşmış veya kombine farmakoforlara sahip çok sayıda çok hedefli ilaç geliştirilmiş ve hücre tabanlı ve hayvan modelleri kullanılarak böbrek hastalığıyla savaşma yetenekleri açısından test edilmiştir.
Böbrek Hastalıkları İçin Çok Hedefli İlaçlarda İlerleme
Böbrek hastalığı için çok hedefli ilaçların tasarımında önemli bir adım, moleküler hedeflerin tanımlanmasıdır. Hedefler, farklı sinyal yollarına veya aynı sinyal yoluna farklı açılardan saldıran hastalık modifikasyonları olmalıdır. Örneğin, böbrek hastalığında, ilgilenilen bir mekanizma, fibroza yol açan TGF-β sinyalini bloke etmektir. Anahtar sinyal kaskad tepkisi birincil olarak TGF-β tarafından başlatılır ama aynı zamanda miyofibroblastlarda bir pro-fibrotik yanıtı uyaran ve potansiyel terapötik hedefler olan enflamatuar sitokinleri ve sinyal moleküllerini de içerir. TGF-β lif oluşumunda önemli bir rol oynadığından, başlangıçta TGFb'yi hedeflemenin organ fibrozunu kontrol edebileceği düşünülmüştür. Ne yazık ki, bu yaklaşım başarısız oldu çünkü TGF-β aynı zamanda bağışıklık ve hücre büyümesi gibi birçok önemli biyolojik süreçte çok önemli bir rol oynuyor. Bu nedenle, fibrotik nefropatiyi tedavi etmek için ideal yaklaşım, önemli TGF-β ile düzenlenen biyolojik süreçleri bloke etmeden birkaç alt mekanizmayı modüle etmektir. Böbrek hastalığı için çok hedefli ilaçlar, transkripsiyon faktörlerini, AA metabolitlerini, g proteinine bağlı reseptörleri ve renin-anjiyotensin sistemini hedefler.
Cistanche özü
Son 5 yılda, böbrek hastalığı için çok hedefli ajanların değerlendirilmesi genişlemektedir. Bu çabalar diyabet ve hipertansiyon KBH ve renal fibroz üzerinde odaklanmıştır. Çok hedefli ilaçlar sadece böbrek hastalığını değil, aynı zamanda diyabet, metabolik hastalık ve hipertansiyonu da aynı anda tedavi edebilir. Bu, çok hedefli ilaçların enzimatik veya hücresel sistemlerdeki ilgili tek hedefli yaklaşımları ile ilk karşılaştırması ile elde edilir. KBH'deki hedef kombinasyonları, vücudun farklı dokularında ifade edilen bireysel hedefleri içerdiğinden, KBH karşıtı çok hedefli ilaçların in vivo doğrulanması gerekir. Bu önemli bir engeldir, çünkü bu aşamaya ulaşmak, uygun farmakokinetik özellikleri korurken ilgilenilen bireysel hedefleri seçici olarak modüle eden çok hedefli ilaçlar geliştirmek için önemli tıbbi kimya çabaları gerektirir. Heyecan verici bir şekilde, böbrek hastalığının tedavisi için çok hedefli ilaçların yüksek riskli, yüksek ödül geliştirmesi, bir dizi ümit verici ajanın insan klinik deneylerine yaklaşmasına veya şimdiden girmesine yol açmıştır.
AA yolunu modüle eden ilaçlar, anti-inflamatuar, anti-fibrotik, anti-hipertansif ve anti-diyabetik etkilere sahiptir ve böbrek hastalığını tedavi etme potansiyeline sahiptir. Çok hedefli ilaçlarda kullanılan ana yollardan biri siklooksijenaz yoludur. Çözünür epoksit hidrolaz (sEH) enziminin inhibisyonu, siklooksijenaz (COX) inhibisyonu veya transkripsiyon faktörü agonizmi ile kombinasyon halinde kullanılmıştır. sEH enzimleri, AA metaboliti epoksi dikarbonil trienoik asitlerin (EET'ler) karşılık gelen biyolojik olarak daha az aktif diollere (DHETE'ler) hidrolizini destekler. sEH'yi inhibe ederek, EET seviyeleri yükselir. EET, insan böbreğindeki başlıca eikosanoiddir ve anti-inflamatuar özelliklere sahiptir. Böbrekte yüksek sEH ekspresyonu veya azalmış EET seviyeleri hipertansiyon, diyabet ve böbrek hastalığı ile ilişkilendirilmiştir. sEH'nin inhibisyonu ayrıca endotel hücrelerinin mezenkimal hücrelere dönüşümünü ve a-düz kas aktin ve TGF-b'nin ekspresyonunu inhibe ederek renal inflamasyonu ve interstisyel fibrozisi de önler. Bu nedenle, başka bir terapötik hedefle kombinasyon halinde sEH inhibisyonu, böbrek hastalığıyla savaşırken hipertansiyon veya diyabeti tedavi edebilir.
Standart Cistanche
Böbrek Nakli Sağlık Yönetiminde Cistanche'nin Etkinliği
Böbrek nakli geçiren bireyler için en büyük zorluklardan biri, reddedilme ve enfeksiyon riskidir. Bu hastaların genel bağışıklık fonksiyonlarını desteklemek ve ameliyat sonrası komplikasyonların önlenmesine yardımcı olmak için iyi beslenme ve egzersiz de dahil olmak üzere sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmeleri önemlidir. Geleneksel bir Çin bitkisi olan Cistanche, potansiyel sağlık yararları ve böbrek sağlığını desteklemedeki etkinliği açısından incelenmiştir.
Çalışmalar, Cistanche'nin antioksidan kapasiteyi artırabildiğini ve vücuttaki oksidatif stresi azaltabildiğini ve böbrek fonksiyonlarının iyileşmesine yol açtığını göstermiştir. Ek olarak, Cistanche'nin, böbrek nakli ameliyatından sonra doku hasarını önlemeye ve iyileşmeyi desteklemeye yardımcı olabilecek anti-enflamatuar özelliklere sahip olduğu bulunmuştur.
Böbrek nakli alıcıları üzerinde yapılan bir araştırma, Cistanche takviyeleri alanların, böbrek fonksiyonlarında iyileşme olduğunu gösteren önemli ölçüde daha düşük kreatinin ve kan üre nitrojeni (BUN) seviyelerine sahip olduğunu buldu. Ayrıca ek almayan kontrol grubuna kıyasla daha az enfeksiyon yaşadılar.
Bununla birlikte, böbrek nakli hastalarına ek olarak Cistanche'nin etkinliğini ve güvenliğini tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu belirtmek önemlidir. Herhangi bir takviyede olduğu gibi, bireylerin eklemeden önce sağlık uzmanlarına danışmaları önerilir.Cistancheveya herhangi bir başkasıbitkisel takviyeonların rutinine.
Sonuç olarak Cistanche, böbrek nakli hastalarının sağlık yönetimini desteklemek için doğal bir ek olarak umut vaat edebilir. Etkinliğini ve potansiyel risklerini tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır, ancak ilk çalışmalar böbrek sağlığını korumaya yönelik kapsamlı bir yaklaşımın parçası olarak değerlendirilmeye değer olduğunu göstermektedir.
Referanslar
1. Foley RN, Collins AJ: Amerika Birleşik Devletleri'nde son dönem böbrek hastalığı: Amerika Birleşik Devletleri böbrek veri sisteminden bir güncelleme. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007
2. ABD Sağlık ve İnsan Hizmetleri Bakanlığı Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezleri: ABD'de Kronik Böbrek Hastalığı, 2019.
3. Ulusal Böbrek Vakfı: Kronik böbrek hastalığı (KBH) semptomları ve nedenleri, 2017. Şu adresten erişilebilir:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Özrazgat-Baslantı T, Gopal S, Bihorac A: Kronik kritik hastalıkta kardiyovasküler ve böbrek hastalığı. J Clin Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: Böbrek fizyolojisi ve akut böbrek hasarına duyarlılık: Renoprotection için çıkarımlar. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021
6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; ADQI XIII Çalışma Grubu: AKI sonrası ilerleme: Terapötik tedavileri tahmin etmek ve belirlemek için uyumsuz onarım süreçlerini anlamak. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016
7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Akut böbrek hasarının patofizyolojisi. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: Obezite ile ilişkili glomerülopati: Klinik ve patolojik özellikler ve patogenez. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Diyabetik nefropati: Yeni moleküler mekanizmalar ve terapötik hedefler. Ön Eczacılık 11: 586892, 2020
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; Konferans Katılımcıları için: Glomerüler hastalıkların yönetimi ve tedavisi (bölüm 1): Bir böbrek hastalığından sonuçlar: İyileştirme küresel sonuçları (KDIGO) tartışmaları konferansı. Böbrek Int 95: 268–280, 2019
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Konferans Katılımcıları: Glomerüler hastalıkların yönetimi ve tedavisi (bölüm 2): Bir böbrek hastalığından sonuçlar: İyileştirme küresel sonuçları (KDIGO) tartışmaları konferansı. Böbrek Int 95: 281–295, 2019
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Otoimmün böbrek hastalıklarının tedavisi için biyolojikler. Nat Rev Nephrol 12: 217– 231, 2016
13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Renal fibrozda inflamatuar süreçler. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: Tasarım gereği Polifarmakoloji: Bir tıbbi kimyagerin çoklu hedefli bileşiklere bakış açısı. J Med Chem 62: 420–444, 2019
15. Bansal Y, Silakari O: Çok işlevli bileşikler: Çok faktörlü hastalıklar için akıllı moleküller. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014
16. Talevi A: Çok hedefli farmakoloji: Tıbbi kimyager bakış açısından "iskelet anahtarı yaklaşımının" olasılıkları ve sınırlamaları. Ön Eczacılık 6: 205, 2015
17. Chalikias G, Tziakas D: Anjiyotensin reseptörü neprilisin inhibitörleri-2019 güncellemesi. Kardiyovasküler İlaçlar Ther 34: 707–722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: HFpEF'de sakubitril/valsartan terapötik stratejisi: Klinik görüşler ve bakış açıları. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019
19. Imig JD: Sitokrom P450 epoksijenaz kardiyovasküler ve renal terapötikler için prospektif. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: Sağlık ve hastalık sırasında böbrekte nükleer reseptörler. Mol Aspects Med 78: 100935, 2021
John D. Imig1 , Daniel Merk2ve Eugen Proschak2
1 İlaç Keşif Merkezi ve Kardiyovasküler Merkez, Wisconsin Tıp Fakültesi, Milwaukee, Wisconsin
2 Farmasötik Kimya Enstitüsü, Goethe Üniversitesi Frankfurt, Frankfurt, Almanya
