Bağışıklık Kontrol Noktası İnhibitörlerinin Nefrotoksisitesi: 2013'ten 2020'ye Orantısızlık Analizi Ⅱ

Tartışma

İstatistiksel analizler yararlı araçlardır

Tablo 6'da 2*2 beklenmedik durum tablolarında toplam ve spesifik ICI sayısı bilgileri ve orantısızlık analizi ile hesaplama sonuçları gösterilmektedir. ROR025, 1'den büyükse veya IC025, 0'dan büyükse yazı tipi kalın olacaktır. (a) Kayıtların sayısıböbrek AE'leriICI'ler için rapor edilmiştir. (b) ICI'ler için rapor edilen diğer AE'lerle ilgili kayıtların sayısı. (c) Herhangi bir kayıt içeren kayıtların sayısıböbrek AE'leridiğer ilaçlar için. (d) Diğer ilaçlar için diğer AE'leri bildiren kayıtların sayısı. ROR, raporlama olasılık oranı; ROR025, ROR'un %95 güven aralığının alt ucu; IC, bilgi bileşeni; IC025, IC'nin %95 güven aralığının alt ucu.

Şekil 1. Ayrıntılı nefrotoksik advers olaylarda (AE'ler) immün kontrol noktası inhibitörü (ICI) ilaçlarının raporlama olasılık oranlarını (ROR'lar) gösteren tüm sinyaller. PT, tercih edilen terim; ROR025, ROR'un %95 güven aralığının alt ucu. ROR025'in 1'den büyük olması bir sinyal olarak kabul edildi.

BÖBREK İŞLEVLERİNE YÖNELİK %25 EKİNAKOSİT VE %9 AKTEOSİT İÇEREN DOĞAL ORGANİK SİSTANŞ EKSTRATINI ALMAK İÇİN BURAYA TIKLAYIN

Wecistanche Destek Hizmeti-Çin'deki en büyük cistanche ihracatçısı:

E-posta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Daha Fazla Özellik İçin Alışveriş Yapın Detaylar:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

spontan raporlama sistemlerinde sinyal tespitine yardımcı olmak. Önceki bir çalışmada ROR, ICI ile ilişkili olumsuz olayların spektrumunu, sıklığını ve klinik özelliklerini karakterize etmek için uygun olmayan milliyet analiz algoritması olarak seçilmiştir (Raschi ve ark. 2019). Ancak sinyalleri tespit etmek için hiçbir bireysel yaklaşım yeterli değildir ve diğer yöntemlerin eş zamanlı kullanımı esastır (van Puijenbroek ve ark. 2002). Bu nedenle bu çalışmada ROR ve BCPNN olmak üzere iki yöntem kullanılmıştır. Zaman aralıklarının seçimine dikkat etmek gerekir. Önceki bir çalışmada, şüpheli durumları taramak için veri madenciliğinde orantısızlık ve Bayesian analizi kullanılmıştı.böbrek olumsuz etkileriOcak 2004'ten Eylül 2019'a kadar FAERS'a dayalı olarak farklı ICI'lerin uygulanmasından sonra (Chen ve ark. 2020). Ancak ICI'nin nispeten daha büyük bir pazarı olan ipilimumab 2011 yılında listelendi. Yedekli veriler analiz sonuçlarını olasılık hatalarına neden olacak şekilde artırıyor. Çalışmamız, uygun dönemde 50 milyonun üzerinde kaydı temel alan, ICI ile ilişkili nef toksisitelerini konu alan bir farmakovijilans çalışmasıdır. Bu, sonucumuzun diğer çalışmalarla karşılaştırıldığında daha istikrarlı olmasını sağlar.

Şekil 2. Ayrıntılı nefrotoksik advers olaylarda (AE'ler) immün kontrol noktası inhibitörü (ICI) ilaçlarının bilgi bileşenlerini (IC'ler) gösteren tüm sinyaller. PT, tercih edilen terim; IC025, IC'nin %95 güven aralığının alt ucu. IC025'in 0'dan büyük olması bir sinyal olarak kabul edildi.

Cinsiyete dayalı nefrotoksisite

Özellikle erkek hastalarla karşılaştırıldığında, nefrotoksik AO'lar kadın hastalarda bildirilenlerden daha fazla rapor edilmiştir (%63,66'ya karşı %29,96). Sonuç, erkeklerin ICI ilaçları ile tedaviden sonra nefrotoksik AE'ler açısından yüksek riskli bir popülasyon olduğunu yansıtmaktadır. Önceki araştırmalar da bunu doğrulamıştır (Chen ve ark. 2020). Erkeklerde ve kadınlarda nefrotoksisite görülme sıklığındaki farklılığın nedeni seks hormonlarının düzeyine bağlı olabilir. Erkek hormonları oksidatif stresi artırarak, renin-anjiyotensin sistemini aktive ederek ve hasar görmüş böbrekte fibrozisi kötüleştirerek zararlı bir etki gösterirken, kadın hormonları böbrek koruyucu etki gösterir (Valdivielso ve ark. 2019). Bu nedenle ICI ilaçlarının klinik uygulaması erkek hastalarda nefrotoksisite oluşumuna odaklanmalıdır.

Toplam ICI kullanımında toplam nefrotoksisite ilişkisi Böbrek, idrar üretimi, elektrolitlerin ve suyun düzenlenmesi ve vücuttaki besinlerin ve metabolitlerin homeostazisi için hayati bir organdır (Liu ve ark. 2019). İlaçlar böbrek hasarının nispeten yaygın bir nedenidir (Markowitz ve Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino ve ark. 2007; Izzedine ve ark. 2009; Moffett ve Goldstein 2011; Hoste ve ark. 2015). İlaca bağlı nefrotoksisite, hastanede yatan hastalarda, özellikle de yoğun bakım ünitesindeki hastalarda daha yaygındır (Mehta ve ark. 2004; Uchino ve ark. 2007; Moffett ve Goldstein 2011; Hoste ve ark. 2015) ve ilacın doğal nefrotoksik potansiyelinden etkilenir. ilaç, böbrek hasarı riskini arttıran altta yatan hasta özellikleri ve potansiyel rahatsız edici ajanın böbrek tarafından metabolizması ve atılımı (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz ve Perazella 2005). Kontrol grubu daha yüksek oranda ifade edebilirböbrek toksisitesi.Ayrıca, ICI kayıtları çok fazla başka organ sistemi toksisitesini de ifade edebilir; bu da aralarında anlamlı bir ilişkinin bulunmadığının ifade edilmesine yol açabilir.böbrek AE'lerive ICI'ler.

Nefrotoksisite ve atezolizumab

böbrekleroluşurglomerüller ve tübüller. Atezolizumab grubunda her bir parçanın toksisite eğilimi görülmemektedir (Tablo 7), bu durum bu ilacın mekanizmasına atfedilebilir. Atezolizumab, PD-L1'e seçici olarak bağlanan ve PD-L2 ile PD-1 arasındaki etkileşimi korurken PD-1 ve B7.1 ile etkileşimini önleyen, tasarlanmış hümanize bir monoklonal IgG1 antikorudur. Bir dereceye kadar atezolizumabın böbreğe dağılmış PD-L1 reseptörlerine karşı duyarlılığı daha yüksek olabilir ve bu durum daha ampirik çalışmalarla doğrulanmalıdır.

Kanıtlanmış nefrotoksisite ve ICI'ler

Sonuçlar şunu gösteriyorAkut böbrek hasarı,IgAnefropati ve nefrit, kısmi ICI'lerle önemli bir fark göstermektedir ve bu sinyallerin bazıları diğerlerinden daha güçlüdür (Şekil 2). Bu ICI'lerin mekanizması ile ilgili olabilir. CTLA-4, T hücrelerinin yüzeyinde bulunan B7:CD28 immünoglobulin ailesinin bir parçasıdır ve T hücresine inhibitör bir sinyal iletir. PD-1, T hücrelerinde ifade edilir ve kanser hücrelerinde ve diğer bağışıklık hücrelerinde ifade edilen PD-L1 ve PD-L2 ligandlarına bağlanır. Nivolumab, pembrolizumab ve palivizumab gibi PD-1'ye karşı antikorlar veya MEDI4736 ve MPDL3280A gibi PD-L1'e karşı antikorlar, T'yi önlemek için PD1 ve PD-L1'in etkileşimini bloke ederek anti-tümör T hücresi tepkisini artırır. -hücre inaktivasyonu (Curran ve ark. 2010). Akut böbrek hasarı, IgA nefropatisi ve nefrit birçok alt tipi olan karmaşık hastalıklardır ve hastalığın birçok nedeni vardır (Cortazar ve ark. 2016; Mamlouk ve ark. 2019). Önceki araştırmalar patolojik mekanizmayı detaylandıramadı. Ancak kesin olan şey, bağışıklık sistemindeki değişikliklerin insan vücudunun özelliklerine uygun olarak diğer dokuları da etkileyeceğidir.

Otoimmün nefrit ve ICI'ler

Sonuçlar, otoimmün nefrit ile atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{) dahil çeşitli ilaçların ilişkili olduğunu göstermektedir. 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) ve pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Daha önceki çalışmalarda bundan bahsedilmemiştir. Otoimmün nefrit hastalığı, bozulmuş otoimmün sistemin neden olduğu bir hastalıktır. ICI'lerin yukarıda bahsedilen tıbbi mekanizması otoimmün nefrit ile çok ilgilidir. Bu nedenle sağlık personelinin klinik kullanımda bu tür hastaların fiziksel durumlarına dikkat etmesi gerekmektedir.

Çözüm

Bu çalışma, ICI'ler ile potansiyel nefrotoksisiteler arasındaki ilişkiyi gerçek dünyadaki uygulamalardan kapsamlı bir şekilde değerlendirdi. Genel olarak, ICI'ler ile böbrek AE'leri arasında anlamlı bir ilişki saptanmazken, toplamda nefrotoksisite ve atezolizumab ile ilişkili AE'ler arasında anlamlı bir fark vardı. Ve çeşitli ICI immünoterapi stratejilerinde sınıfa özgü nefrotoksisiteler tespit edildi. Kısmi sonuçlar önceki literatürle tutarlıydı. Sonuçlar, akut böbrek hasarı, IgA nefropatisi ve nefritin kısmi ICI'lerle önemli bir fark gösterdiğini göstermektedir. Aynı zamanda keşifler de ortaya çıktı. Otoimmün nefrit ve atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab ve pembrolizumab dahil olmak üzere çeşitli ilaçlar birbiriyle ilişkilidir. ICI'lerin klinik uygulamasında akut böbrek hasarı, nefrit, otoimmün nefrit ve diğer hastalıkları olan hastalara, özellikle erkek hastalara ve yaşlı hastalara dikkat edilmelidir.nefrotoksikAE'ler. İlgili AE'lernefrotoksisiteklinisyenler tarafından hatırlatılması gerekmektedir.

Teşekkür

Bu çalışma Çin Ulusal Doğa Bilimleri Vakfı (81303315) ve Liaoning Eyaleti Doğa Bilimleri Vakfı (20180550342) tarafından finanse edildi.

Referanslar

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. ve Li, X. (2020)Böbrek olumsuz etkileriFarklı bağışıklık kontrol noktası inhibitör rejimlerinin kullanımının ardından: Pazarlama sonrası gözetim verilerinin gerçek dünyadaki bir farmakoepidemiyoloji çalışması. Kanser Med., 9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR, Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, ve diğerleri. (2016)

İmmün kontrol noktası inhibitörleriyle ilişkili akut böbrek hasarının klinikopatolojik özellikleri. Böbrek Uluslararası, 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) PD-1 ve CTLA-4 kombinasyon blokajı, sızan T hücrelerini genişletir ve B16 melanom tümörleri içindeki düzenleyici T ve miyeloid hücreleri azaltır . Proc. Natl. Acad. Bilim. ABD, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A., Peters, S., Syrigos , K., ve ark. (2019) İlerlemiş küçük hücreli dışı akciğer kanserinde Nivolumab artı ipilimumab. N. İngilizce J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., ve diğerleri. (2015)

Kritik hastalarda akut böbrek hasarının epidemiyolojisi: çok uluslu AKI-EPI çalışması. Yoğun Bakım Med., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. ve He, J. ( 2020) Bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin neden olduğu kulak ve labirent toksisiteleri: 2014'ten 2019'a kadar bir orantısızlık analizi. Immunoterapi, 12, 531-540.