Nöroglobin ve Nöroproteksiyon: Nöroglobin Farmakolojik İndüksiyonunda Doğal ve Sentetik Bileşiklerin Rolü

Soyut

Nöroglobin (Ngb), globin ailesine ait 17 kDa monomerik heksa-koordineli bir hem proteinidir. Ngb esas olarak merkezi ve periferik sinir sistemindeki nöronlarda eksprese edilir, ancak sinir dışı dokularda orta düzeyde Ngb tespit edilmiştir. Geçtiğimiz on yılda Ngb, Alzheimer hastalığı, Huntington hastalığı, beyin iskemisi ve hipoksi gibi çok sayıda nörolojik bozuklukta nöroprotektif rolü nedeniyle araştırıldı. Bu derleme, çeşitli nörodejeneratif hastalıklara karşı koruyucu bir rol sergileyen, Ngb ekspresyonunu modüle edebilen doğal bileşikleri ve küçük sentetik molekülleri tartışmakta ve özetlemektedir.

Nöronlar sinir sistemini oluşturan temel birimlerdir ve insan beyninde özellikle hafıza ve öğrenmede çok önemli roller üstlenirler. Hepimiz iyi bir hafızaya sahip olmak isteriz, günlük yaşamda ya da işte çok önemlidir. Nöronlar ve hafıza arasındaki ilişki bilim camiası tarafından sürekli araştırılıp tartışılıyor ve birçok çalışma nöronların hafızadaki anahtar rolünü kanıtlıyor.

Birincisi, nöronlar beynimizde düşünce aktivitesinden sorumlu olan hücrelerdir. Öğrenme ve hafıza sırasında bilginin diğer nöronlarla hızlı aktarımı çok önemlidir. Yeni bilgi öğrenirken nöronlar, bilginin daha iyi saklanabilmesi ve alınabilmesi için bağlanma şeklini ayarlar. Böylece nöronlar öğrenme ve hafıza süreçlerinde merkezi bir rol oynayabilir.

İkincisi, nöronların sürekli büyümesi hafızamızı artırabilir. Yeni nöronların büyümesi öğrenmeyi geliştirebilir, hafızayı ve düşünme becerilerini geliştirebilir. Nöronların büyümesi ve düzenlenmesi aynı zamanda beyin bölgeleri arasındaki bağlantıları güçlendirebilir, böylece hafızanın ve düşünmenin verimliliğini artırabilir.

Son olarak birçok bilimsel çalışma, beslenme ve yaşam tarzımızın nöron büyümesi ve hafıza üzerinde doğrudan etkisi olduğunu göstermiştir. Örneğin sağlıklı yağlar, protein ve diğer besinleri tüketmek nöron aktivitesini ve büyümesini artırabilir. Aynı zamanda tutarlı egzersiz ve uyku da nöronları koruyabilir ve hafızayı geliştirebilir.

Birlikte ele alındığında nöronlar nasıl öğrendiğimiz ve hatırladığımız konusunda önemli bir rol oynar. İyi bir diyet, egzersiz ve uyku sürdürerek nöronları koruyabilir ve hafızayı geliştirebiliriz. Bellek, ilerlememizin ve başarımızın önemli bir parçasıdır. Öyleyse nöronlarımıza daha fazla değer verelim ve onlara mümkün olan en iyi korumayı sağlayalım. Hafızamızı geliştirmemiz gerektiği görülebilir. Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü et ezmesi birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir ve bunlardan biri hafızayı geliştirmektir. Kıymanın etkinliği, içerdiği karboksilik asit, polisakkaritler, flavonoidler vb. dahil olmak üzere çeşitli aktif bileşenlerden gelir. Bu bileşenler, çeşitli kanallar aracılığıyla beyin sağlığını geliştirebilir.

Belleği geliştirmenin 10 yolunu bilin'e tıklayın

Anahtar Kelimeler:
Nöroglobin; nöroglobin farmakolojik indüksiyonu; nörolojik koruma; nörodejeneratif hastalıklar; doğal bileşikler; sentetik küçük moleküller; Alzheimer hastalığı; Huntington hastalığı.

giriiş

Globinler, oksijeni bağlayan ve tüm canlı organizmalarda bulunan hem proteinleridir. Bakteri, bitki, mantar ve hayvanların solunumunda ve oksidatif enerji üretiminde önemli bir rol oynarlar. Birkaç yıl boyunca omurgalılarda tanımlanan iki globin yalnızca hemoglobin (Hb) ve miyoglobin (Mb) idi (Pesce ve diğerleri, 2002). Hb kırmızı kan hücrelerinde bulunur, akciğerlerden gelen oksijen (O2) molekülünü tüm dokulara taşır ve vücut sıvılarının pH'ının kontrol edilmesine katkıda bulunur. Mb, iskelet ve kalp kas dokusunda lokalizedir ve depolamada ve mitokondriye O2 transferindeki artışta rol oynar. Ek olarak Mb, nitrik oksijenin ve reaktif oksijen türlerinin detoksifikasyonunda rol oynar (Rassaf ve diğerleri, 2014).

2000 yılında üçüncü bir globin türü olan nöroglobin (Ngb) keşfedildi (Burmester ve ark. 2000). Ngb, evrim boyunca yüksek oranda korunan bir hem proteinidir ve insan ve fare Ngb, %90'dan daha yüksek bir dizi özdeşliğine sahiptir (Ascenzi ve diğerleri, 2016). Ngb, merkezi ve periferik sinir sistemlerinde yaygın olarak eksprese edilir ve çeşitli çalışmalar, bunun nöroproteksiyonda önemli bir role sahip olduğunu öne sürer. Bu derleme, Ngb ekspresyonunu modüle edebilen ve dolayısıyla çeşitli nörodejeneratif hastalıklara karşı olası koruyucu rolü gösteren doğal ve sentetik bileşikleri sunmaktadır.

Arama stratejisi

Mevcut inceleme için PubMed, Google Scholar ve SciFinder'da Nöroglobin up-regülasyonu, Nöroglobin farmakolojik indüktörleri ve nörodejenerasyonda doğal ve sentetik bileşikler gibi anahtar kelimeleri kullanarak literatürü araştırdık. Ayrıca, literatürü kapsamlı bir şekilde araştırmak için yukarıdaki ana anahtar kelimelerin modifikasyonlarını da kullandık.

Nöroglobin Yapısı ve İşlevleri

Monomerik 151 amino asitli bir protein olan Ngb, omurgalılarda yaygın olarak bulunan ve öncelikle merkezi ve periferik sinir sistemi ve endokrin dokudaki nöronlarda eksprese edilen bir sinir globin ailesi üyesidir (Burmester ve diğerleri, 2000). Globinler, bir hem grubunun etrafında bir sandviç oluşturan altı veya dört helis (sırasıyla 3/3 veya 2/2-kat simetri) ile karakterize edilen standart bir üçüncül yapıyı paylaşan küresel metaloproteinlerdir. Demir içeren bir porfirin halkası yoluyla O2'yi geri dönüşümlü olarak bağlarlar.

İnsan Ngb'si, hipokampus, talamus, hipotalamus, serebral korteks, beyincik, endokrin fonksiyonlu organlar ve retina hücreleri dahil olmak üzere insan vücudunda yaygın olarak dağılmıştır. Serebral hipoksi ve iskemi hasarında Ngb'nin yukarı regüle edildiği, beyin bozukluklarında nöroprotektif bir rol oynadığını düşündürdüğü bulunmuştur (Li ve diğerleri, 2010). Ngb konsantrasyonu, insan beyninin çeşitli bölümlerinde farklıdır (Van Acker ve diğerleri, 2019). Ngb aşırı ekspresyonunun nöronlar üzerindeki sitoprotektif etkiler, sinir dokusundaki anti-apoptotik özellikler ve oksidatif strese karşı koruma ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir (Ascenzi ve ark., 2016; Luyckx ve ark., 2019). Yapılan çok sayıda çalışmaya rağmen Ngb'nin tam işlevlerini tanımlamak zordur.

Bir globin olarak Ngb'nin temel fizyolojik işlevleri, O2'nin bağlanması ve taşınması, reaktif türlerin (nitrik oksijen, karbon monoksit veya hidrojen sülfit dahil) temizlenmesi ve detoksifikasyonunun yanı sıra O2 algılamasıdır (Burmester ve Hankeln, 2014; Ascenzi et. diğerleri, 2016; Anna Bilska-Wilkosz ve diğerleri, 2017). Ngb, E ve F sarmalları arasında yer alan hem protez grubu ile A-H olarak gösterilen sekiz sarmaldan oluşan ortak globin yapısına sahiptir.

Hb ve Mb proteinlerinde hem demiri (heme-Fe) beş koordinatlı iken, Ngb'nin heme-Fe'si hem düzlemi, uzak His(E7)64 yan zinciri ve yakın His( F8)96 kalıntısı (Şekil 1). Yüksek çözünürlüklü Ngb kristal yapısı PDB kodunun: 4MPM (1.74 Å) daha önce biriktirilen diğer yapılarla (insan ve fare, vahşi tip (wt) ve mutant) karşılaştırılması, C ve D sarmalları arasındaki ilmeğin esnekliğinin ortaya çıktığını göstermektedir. Ngb'nin eksojen gazlı ligandları bağlama ve stabilize etme yeteneği için çok önemlidir (Guimarão ve diğerleri, 2014).

Son zamanlarda Sistatin C, Apolipoprotein A1 ve Transtiretin'in yanı sıra Ngb'nin de Alzheimer hastalığında potansiyel koruyucu role sahip olduğu rapor edilmiştir (AD; Ciccone ve diğerleri, 2018, 2020a; Van Acker ve diğerleri, 2019). Daha önce yapılan in vitro çalışmalar, Ngb'nin fare nöronlarında ve feokromositoma hücre hatlarında amiloid-(A) protein toksisitesini azalttığını göstermişti; bu da antioksidan özelliklerinin AD'ye karşı koruma sağlayabileceğini ortaya koyuyordu (Khan ve diğerleri, 2007; Li ve diğerleri, 2008). Üstelik in vivo araştırmalar, AD'ye karşı Ngb korumasının kesin mekanizmaları büyük ölçüde bilinmese bile, AD'de Ngb ifadesinin arttığını gösterdi (Chen ve diğerleri, 2012). Ölüm sonrası AD hastalarının insan beyni üzerinde yürütülen deneyler, AD'nin erken ve orta evreleri sırasında hipokampal dokuda Ngb ekspresyonunun yukarı regüle edildiğini gösterirken, ileri AD'de Ngb konsantrasyonunun kontrol seviyesine düştüğünü gösterdi (Sun ve ark., 2013). Başka bir çalışmada, Ngb'nin PI3K/Akt yolu ile aktivasyonu yoluyla, AD'nin ilerlemesini önlemek için alternatif bir olası strateji olan hücrenin hayatta kalmasını destekleyen kaspaz aktivitesini inhibe ettiği varsayılmıştır (Li ve diğerleri, 2016).

Ngb'nin potansiyel nöroprotektif fonksiyonu, beyindeki nöronların ilerleyici dejenerasyonuyla ilişkili kalıtsal nadir bir hastalık olan Huntington hastalığında (HD) da araştırılmıştır (McColgan ve Tabrizi, 2018). Huntingtin (Htt) ve Ngb'nin, sinir hücrelerini apoptozdan koruyan 17 -östradiol (E2) hormonunun tetiklediği nöroprotektif eksende yer aldığı (Nuzzo ve ark., 2017), bu sinerjik yolun, avcılık sırasında başarısız olduğu rapor edilmiştir. mutasyona uğradı. Nöronal Ngb ekspresyonu ve HD'nin sıkı bir şekilde ilişkili olduğu fikrinden yola çıkarak, Ngb ve Htt arasındaki ortak lokalizasyon ve etkileşim, HD'nin wt- ve R6/2 fare modellerinde incelenmiştir. Sonuç, wt-farelerde Ngb ve Htt arasında bir ortak lokalizasyon olduğunu ancak R6/2 HD modellerinde olmadığını gösterdi; bu nedenle Ngb ve Htt etkileşimine diğer ortakların aracılık ettiği hipotezi öne sürüldü (Cardinale ve diğerleri, 2018).

Ngb'nin nöroprotektif rolü muhtemelen mitokondri fonksiyonunu iyileştirmeyi, reaktif oksijen türlerinin ve nitrik oksijenin salgılanmasını azaltmayı ve hücre ölümünün içsel yolunu inhibe etmeyi içeren sinerjik bir mekanizma ile ilişkilidir (Khan ve diğerleri, 2007; Li ve diğerleri, 2008). ; Jin ve diğerleri, 2009; Raychaudhuri ve diğerleri, 2010).

Ayrıca iskemi, hipoksi, AD ve HD gibi farklı patolojilerde Ngb ekspresyonunu indüklemek için doğal ve kimyasal moleküllerin kullanılmasının nörodejeneratif hastalıklara karşı yeni bir tedavi yaklaşımı olabileceği öne sürülmüştür (Yu ve ark., 2009; Jin). ve diğerleri, 2011). Burada Ngb ekspresyonunu modüle etme yetenekleri açısından incelenen doğal ve küçük sentetik molekülleri özetliyoruz.

Ngb'nin Farmakolojik İndüksiyonu: Doğal ve Sentetik Bileşikler

Merkezi sinir sistemini etkileyen çeşitli hastalıklar ve yaralanmalar, Ngb'nin aşırı ekspresyonuyla hafifletilebilir (Greenberg ve diğerleri, 2008). Ne yazık ki rekombinant Ngb'nin terapide doğrudan uygulanması uygun değildir çünkü bu protein hücre içidir ve zebra balığı dışında hücre zarlarından geçmez (Watanabe ve Wakasugi, 2008). Bununla birlikte, kan-beyin bariyerini (BBB) ​​geçebilen bazı küçük moleküllerin (doğal ve sentetik) kullanımının, Ngb'nin yukarı regülasyonunu indükleyerek beyin yaralanmaları ve nörodejeneratif bozuklukların sonuçlarında iyileşmeye yol açabileceği gösterilmiştir. hem in vitro hem de in vivo deneylerde (Yu ve diğerleri, 2012).

Ek Tablo 1'de, bilgimiz dahilinde literatürde rapor edilen, Ngb'yi modüle edebilen doğal ve sentetik molekülleri listeliyoruz. Bileşikler kimyasal yapılarına veya işlevlerine göre altı sınıfa ayrılmıştır: demir şelatörleri, doğal hormonlar ve türevleri, bitki türevleri, kısa yağ asitleri, steroid olmayan anti-inflamatuar ilaçlar ve antidiyabetikler. Her sınıfta rapor edilen bileşiklerin doğal veya sentetik kökenini belirtiyoruz.

Ayrıca tartışılan bileşikler için yapı, deneysel modeller ve temel klinik kullanımlar Ek Tablo 1'de rapor edilmiştir.

Demir şelatörleri

Bir Ngb indüktörü olarak tanımlanan ilk molekül, demir sınırlayıcı koşullarda Streptomyces pilosus tarafından sentezlenen doğal bir şelatlayıcı BBB geçiş molekülü olan deferoksamindir (Dfx; Ek Tablo 1) (Ellenberg ve diğerleri, 1990; Sun ve diğerleri, 2001). ). Dfx, talasemiye bağlı aşırı demir yükünün tedavisinde veya önlenmesinde uygulama alanı bulan bir ilaçtır ve demirin atılımını kolaylaştıracak şekilde kompleks oluşturabilen bir şelatör ajandır (Olivieri ve Brittenham, 1997). Dfx'in, Ngb ekspresyonuna bağlı hipoksi sinyallemesi için temel transkripsiyonel faktörlerden biri olan hipoksi ile indüklenebilir gen faktörü 1'in ekspresyonunu arttırdığı gösterilmiştir (Sun ve diğerleri, 2001).

Literatürde, bir klorür ligandına sahip bir ferrik demir iyonu içeren bir porfirin olan heminin (Ek Tablo 1), Hb ve Mb ekspresyonunu indükleyebildiği bildirilmektedir (Rutherford ve diğerleri, 1979; Graber ve Woodworth, 1986). Ngb'nin Hb ve Mb ile yapısal ve fonksiyonel benzerliğinden yola çıkarak heminin de Ngb ekspresyonunu indükleyebileceği öne sürüldü. Bu hipotez, hemin ile tedavi edilen HN33 hücrelerinin (fare hipokampal nöronunun somatik hücre füzyonu ve N18TG2 nöroblastomunun) Ngb yukarı regülasyonu gösterdiği bir in vitro deneyle doğrulandı. Aşırı ekspresyon mekanizmasının, çözünür guanilat siklaz-protein kinaz G yolu tarafından düzenlenebileceği hipnotize edilmiştir (Zhu ve diğerleri, 2002). Üstelik yakın zamanda yapılan bir çalışmada, retinitis pigmentosalı hayvan modellerinde intravenöz hemin uygulamasının, retinadaki Ngb ekspresyonunu önemli ölçüde arttırarak dejenerasyonunu azalttığı gösterilmiştir (Tao ve ark., 2018).

Hormonlar ve türevleri

Çeşitli çalışmalar östrojen hormonlarının beyinde önemli bir fizyolojik role sahip olduğunu ve beyni nörodejeneratif bozukluklardan koruduğunu öne sürmektedir (Vasudevan ve Pfaff, 2008). Menopoz öncesi veya menopoz dönemindeki kadınların AH gelişimine daha duyarlı oldukları vurgulanmıştır (Uddin ve ark., 2020). Özellikle E2, A ve glutamat toksisitesini azaltmıştır (Xu ve diğerleri, 1998). Hormonlar gibi endojen modülatörlerin Ngb düzenleme seviyelerinde de rol oynayabileceği kavramı, bilim adamlarını, Ngb'nin E2 sinyalleme indüksiyon yoluna katılabileceği hipotezini kullanarak östrojenleri çeşitli hakaretlerde değerlendirmeye yöneltti.

Ngb ve E2 arasındaki etkileşimin ilk deneysel kanıtı De Marinis ve arkadaşları tarafından rapor edildi. (2010), Ek Tablo 1'de gösterildiği gibi. E2'nin hem SK-N-BE insan nöroblastoma hücre hattında hem de fare hipokampal nöronlarında Ngb seviyelerini %300'e kadar arttırdığını gösterdiler; Ngb ifadesi (De Marinis ve diğerleri, 2010, 2013b). Yüksek östrojen reseptörü (ER) ve düşük ER seviyeleri içeren SK-N-BE hücreleri, spesifik ER agonisti 4,4′,4′′-(4-propil-[1H]-pirazol ile uyarıldı Her bir ER alt tipinin rolünü değerlendirmek için -1,3,5-deneme)trisfenol veya uygun ER agonisti 2,3-bis(4-hidroksifenil)propionitril (DPN) E2- Ngb yolunu indükledi. Yalnızca DPN, Ngb seviyeleri üzerindeki E2 etkisini simüle ederek ER'nin Ngb indüksiyonundaki rolünü doğruladı (De Marinis ve diğerleri, 2010; Ek Tablo 1).

Ayrıca astrositlerde E2 tarafından indüklenen Ngb ifadesinin yukarı regülasyonu östrojen reseptörü ER'yi içeren bir mekanizma ile ilişkili olabilir (De Marinis ve diğerleri, 2013a).

Ancak E2 aynı zamanda ER reseptör alt tipine de bağlanarak kanserde hayatta kalma etkisini ve Ngb ifadesini indükleyebilir. Deneysel veriler, nöron dışı kanserlerde (meme ve karaciğer gibi) ER/ER oranının normal dokuya göre daha yüksek olduğunu bildirmiştir (Acconcia ve ark. 2005). Daha ileri çalışmalar, E2'nin, ER reseptör alt tipini eksprese eden hem hepatoma hem de meme adenokarsinomu (MCF-7) hücrelerinde Ngb yukarı regülasyonunu indüklediğini gösterdi (Fiocchetti ve diğerleri, 2014).

Literatürde gonadal bir hormon olan testosteron ile ilgili tartışmalı sonuçlar bildirilmektedir. Testosteron tek başına, ne SK-NBE hücrelerinde, ne de hipokampal nöronlardaki farelerde Ngb ekspresyonunu arttırmaz (De Marinis ve diğerleri, 2010), ancak başka bir çalışmada, T98G hücrelerinin (insan astrosit hücre modeli) glikoz yoksunluğuna maruz kalan testosteron, Ngb üretimini indükler. İkinci sonuç, testosteronun hücresel zarar veren koşullar altında nöroprotektif proteinlerin seviyelerini düzenleyebileceğini göstermektedir (Toro-Urrego ve diğerleri, 2016; Ek Tablo 1).

Fukosterol (Fuc), kahverengi deniz alglerinde büyük ölçüde bulunan bir fitosteroldür ve çeşitli biyolojik etkiler (antikanser, antidiyabetik, antioksidan, antifungal, antihistaminik, antikolinerjik, antiadipojenik vb.) gösterir (Abdul ve ark., 2016). Daha önce bahsedilen endojen hormonlara ek olarak Fuc, potansiyel bir Ngb düzenleyicisi olarak incelenmiştir (Ek Tablo 1). Fuc ile tedavi edilen insan nöroblastoma hücre dizisi (SH-SY5Y hücreleri), Ngb haberci RNA (mRNA) seviyelerinde dikkate değer bir artış gösterdi. Ayrıca, eğer SH-SY5Y hücreleri, A'nın indüklediği toksisite ile tedaviden önce Fuc ile ön işleme tabi tutulduysa, Ngb'nin mRNA seviyeleri büyük ölçüde arttı ve Fuc'un nöroprotektif etkisinin Ngb yukarı regülasyonu ile ilişkili olduğunu gösterdi (Gan ve ark., 2019).

Tibolon (Tib), menopoz hormon tedavisinde (Kuhl, 2005) ve osteoporozun önlenmesinde (Ettinger, 2007; Biglia ve diğerleri, 2010) kullanılan sentetik bir BBB-geçiş steroid hormonudur.

Deneysel çalışmalardan ve klinik çalışmalardan elde edilen çeşitli sonuçlar, Tib'in CNS'de nöroprotektif bir etkiye sahip olduğunu ileri sürmektedir (Pinto-Almazán ve diğerleri, 2017). E2 gibi Tib, ER ile etkileşimi ve Ngb mRNA'yı yukarı düzenleme yeteneği nedeniyle astrositler üzerinde koruyucu bir etkiye sahiptir (Avila-Rodriguez ve diğerleri, 2016; Ek Tablo 1). Ayrıca Tib'in, BV-2 hücreleri (mikroglia hücre modeli olarak kullanılır) üzerinde, palmitik asitin neden olduğu iltihaplanma ve oksidatif strese karşı yararlı bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Tib'in biyolojik aktiviteleri üzerindeki mekanizmaları arasında ER yoluyla östrojenik yolun aktivasyonu ve Ngb seviyelerinin modülasyonunun yanı sıra mitokondriyal hasar ve inflamasyonun azaltılması yer alır (Hidalgo-Lanussa ve diğerleri, 2018).

Tiroid hormonları büyüme ve farklılaşma için temel olduğundan beyin gelişiminde önemli bir role sahiptir. Bir in vivo çalışma, beyinde bulunan iki globin seviyesinin değişimini değerlendirdi: Ngb ve sitoglobin. Sıçanlara yüksek dozda triiyodotironin (T3) uygulandığında her iki proteinin de aşırı eksprese edildiği bulunmuştur (Oliveira ve diğerleri, 2015; Ek Tablo 1). Bu çalışma beyindeki iki globinin gen ve protein ifadesinde bir artış olduğunu gösterse bile, T3 hormonunun tetiklediği mekanizmanın kesin olarak aydınlatılması için daha ileri araştırmaların yapılması gerekmektedir. Ngb ile ilgili olarak bir hipotez, T3'ün hipoksi ile indüklenebilir gen faktörü 1 üzerinde dolaylı olarak etki ederek Ngb ifadesini yukarı doğru düzenleyebileceğidir (Oliveira ve diğerleri, 2015).

Bahsedilen hormonlara ek olarak eritropoietin de Ngb up-regülasyonunun uyarılmasında nöroprotektif bir rol oynamaktadır (Milano ve Collomp, 2005). Son zamanlarda yapılan bir in vivo çalışma, eritropoietinin Moğol gerbil beyninde Ngb protein ekspresyonunu uyarabildiğini gösterdi (Gao ve diğerleri, 2011).

İyi bilindiği gibi, hipoksik veya iskemik hasara verilen nöronal yanıt, Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi nöroprotektif proteinlerin ekspresyonunu indükler. Nöron bakımından zenginleştirilmiş fare serebrokortikal kültürlerinde yürütülen bir çalışma, VEGF ile Ngb arasında pozitif bir korelasyon olduğunu gösterdi. VEGF, Ngb ifadesini yukarı doğru düzenledi ve Ngb, VEGF ifadesini aşağı doğru düzenledi (Jin ve diğerleri, 2012).

Bitki türevleri

Polifenoller fenolik gruplar içeren doğal bileşiklerdir. Nörodejenerasyon ve kanser dahil dejeneratif hastalıklara karşı tedavilerde geniş bir araştırma alanı oluştururlar (Ortore ve diğerleri, 2016; Renaud ve Martinoli, 2019; Di Meo ve diğerleri, 2020). Biyolojik etkiler, antioksidan kapasitelerine, mikro dolaşım üzerindeki koruyucu yeteneklerine ve östrojen benzeri antiinflamatuar etkilerine atfedilmektedir (Poschner ve diğerleri, 2019).

Naringenin (Nar), çeşitli dejeneratif patolojilerde nöroprotektif potansiyeli nedeniyle büyük ölçüde incelenen bir flavonoiddir (Chen ve diğerleri, 2019a; Ciccone ve diğerleri, 2020b). Tersine, Nar'ın ER alt tipi ile etkileşime giren SK-NBE hücrelerinde Ngb'nin yukarı regülasyonunu indüklediği bulunmuştur (De Marinis ve diğerleri, 2010; Ek Tablo 1). İlginç bir şekilde, başka bir çalışmada Nar etkisi MCF-7 hücre hattında araştırıldı ve sonuç, bunun Ngb protein seviyesini değiştirmediğini gösterdi (Ek Tablo 1). Üstelik, eğer E2, Nar ile birlikte uygulandıysa, Nar, E2'yi antagonize ederek Ngb artışını indükledi (Cipolletti ve diğerleri, 2019).

35 doğal bileşikten oluşan bir grup, yeni Ngb yukarı düzenleyici moleküllerin tanımlanması için hücre bazlı raportör sistemler (fare ve insan) kullanılarak test edildi. Daidzein (Dzn), genistein, polidatin, biokanin A ve özellikle formononetinin, hem fare hem de insan birincil nöronlarında Ngb mRNA ekspresyonunda bir artışa yol açtığı bulunmuştur (Sun ve diğerleri, 2001; Ek Tablo 1). Özellikle beş doğal indüktör arasında biokanin A, formononetin genistein ve Dzn fitoöstrojenler olarak kabul edilir. Yapısal ve işlevsel olarak, daha önce nöronlarda Ngb gen ekspresyonunun endojen yukarı düzenleyicisi olarak bahsedilen E2 gibi östrojen hormonlarına benzerler (De Marinis ve diğerleri, 2010, 2013b). Beş yeni Ngb aktivatörü arasında formononetin, Ngb aşırı ekspresyonunu indükleme konusunda en yüksek kapasiteyi sergiliyor. Daha ileri araştırmalar, formononetinin, cAMP tepki elemanı bağlayıcı proteinin aktivasyonu yoluyla Ngb yukarı regülasyonunu indükleyebileceğini göstermiştir (Liu ve diğerleri, 2016).

Son zamanlarda Dzn ve metabolitleri, ER aktivasyonu ile Ngb seviyeleri arasındaki olası korelasyonu değerlendirmek için ER pozitif meme kanseri hücrelerinde (MCF{{0}} ve T47D) test edildi (Montalesi ve diğerleri, 2020; Ek Tablo 1). ). Ngb artışını tetikleyen E2'nin aksine, MCF7 ve T47D hücrelerinin Dzn (1-10 μM) ile tedavisi, Ngb'yi başlangıç ​​seviyelerinin altına düşürerek meme kanseri hücrelerini paklitaksel tedavisine daha duyarlı hale getirdi. Aynı etki, daidzeinden (0,1-1 μM) daha düşük konsantrasyonlarda uygulanan Dzn4′-sülfat metabolitinde de gözlenir (Montalesi ve diğerleri, 2020). İncelenen diğer metabolitler olan Equol (Eq), Dzn-7-sülfat (D7S), D-4',7- disülfat ve O-desmetilangolesin, E2-benzeri bir etkiye sahipti , kullanılan konsantrasyonla orantılı olarak Ngb seviyelerini arttırır. Kesin olarak, D-4',7-disülfat (DDS) ve O-desmetilangolesin, düşük konsantrasyonlarda Ngb yukarı regülasyonunu indüklerken, yüksek konsantrasyonlarda hiçbir etki göstermediler. Elde edilen sonuçların karmaşıklığı, Dzn ve metabolitlerinin muhtemelen farklı sinyal iletim yollarını tetiklediğini göstermektedir (Montalesi ve diğerleri, 2020).

Doğal polifenoller arasında resveratrol (Res), anti-oksidasyon, anti-inflamasyon, antikanser, kalp koruma, nörokoruma ve östrojenik/antiöstrojenik fonksiyonlar dahil olmak üzere çok sayıda potansiyel biyolojik aktivitesi nedeniyle büyük ölçüde incelenmiştir (Chen ve diğerleri, 2019b; Xiao ve diğerleri. 2019). , 2019; Ahmadi ve Ebrahimzadeh, 2020). Çalışmalar, ER ekspresyonunun ER'den daha yüksek olduğu nöronal türevlerin SK-N-BE hücrelerinin Res Ngb yukarı regülasyonu ile tedavi edildiğini bildirmiştir. Bu etki, bu hücreler E2 ile birlikte uyarıldığında da devam eder; bu, Res'in ER varlığında bir E2 agonisti olduğunu ve ER varlığında bir E2 antagonisti olduğunu gösterir (Cipolletti ve diğerleri, 2019). Literatürde Ngb'nin kanser hücrelerinde de koruyucu bir role sahip olduğunu öne süren çeşitli raporlar nedeniyle (Emara ve diğerleri, 2010; Ascenzi ve diğerleri, 2016), Res iki ER pozitif göğüs hücre hattında (MCF{{) test edildi. 16}} ve T47D). Her iki deneyde de Res, E2- ile indüklenen ER sinyal yolağına etki ederek Ngb seviyelerini azalttı ve kanser hücrelerini kemoterapötik ilaç paklitaksel'e karşı daha az dirençli hale getirdi (Cipolletti ve diğerleri, 2019).

Res'e ek olarak, kersetin ve 8-prenil-naringenin, ER pozitif meme kanseri hücrelerinde Ngb seviyelerinin modülatörleri olarak incelenmiştir (Ek Tablo 1). Her ikisi de Ngb aşırı ekspresyonunu göstermektedir; bu, eğer E2 etkisi birlikte uygulanırsa, E2 etkisine müdahale etmeden ER üzerinde E2 agonistleri olarak rollerinin olduğunu gösterir (Cipolletti ve diğerleri, 2019).

Özetle, Res, Nar, genistein ve Dzn, ER'nin (yani meme kanseri hücrelerinin) varlığında antiöstrojenik moleküller olarak görev yapar ve sonuç olarak E2-nin indüklediği meme kanseri hücre proliferasyonunu azaltırlar. Buna paralel olarak bu polifenoller Ngb düzeylerini azaltarak kanser hücrelerini hücre ölümüne daha yatkın hale getirir. Bu bileşiklerin farklı metabolitlerinin (örn. daidzein metabolitleri) öncüllerinden (örn. daidzein) farklı etki gösterdiğine dikkat edin.

Öte yandan, Res ve Nar (aynı zamanda genistein), ER alt tiplerinin (esas olarak nöronal türevli hücrelerde ifade edilen) varlığında östrojenik moleküller gibi davranarak Ngb seviyelerini arttırır ve nöronları oksidatif stres hasarından korur.

Ngb aktivasyonunu tetikleyebilen yeni doğal bileşikleri keşfetmek için 457 Endonezya fitokimyasalı, moleküler yerleştirme tekniği kullanılarak in silico olarak değerlendirildi. Ngb'nin 14-3-3 proteini tarafından aktive edilebildiği ancak hipoksi sırasında 14-3-3 proteininin nöron çekirdeğine kayarak Ngb nöroprotektif fonksiyonunu azalttığı rapor edilmiştir (Jayaraman ve ark., 2011). Ngb aktivasyon sürecinde 14-3-3 proteinini taklit eden yeni bileşikleri tanımlamak için sanal bir tarama çalışması kullanıldı. Taranan tüm bileşikler arasında iki fitokimyasal: Miraksantin-III ve Strigol (Ek Tablo 1), seçilen 14-3-3 kalıntılarıyla karşılaştırıldığında iyi bağlanma skorları ve benzer konformasyonlar verdi; bu, bu doğal ürünlerin her ikisinin de potansiyel Ngb aktivatörleri olarak kabul edilebileceğini düşündürmektedir ( Pangestu ve diğerleri, 2018).

Kısa zincirli yağ asidi türevleri

Kısa zincirli yağ asidi türevlerinin fetal globin ekspresyonunu indüklediğini gösteren önceki sonuçlardan yola çıkarak (Pace ve diğerleri, 2002), sinnamik, valproik, bütirik, levulinik ve süksinik asitler, HN33 hücrelerinde bir protein olarak hareket edip edemeyeceklerini araştırmak için incelenmiştir. Ngb seviyelerinin düzenleyicisi (Jin ve diğerleri, 2011). Taranan yağ asitleri arasında yalnızca sinamik ve valproik asitler Ngb'nin ilgili indüksiyonunu sergiledi (Jin ve diğerleri, 2011; Ek Tablo 1). Valproik asit, çeşitli antikonvülsan ilaçların formülasyonunda bulunan sentetik bir bileşiktir; sinnamik asit ise, tarçın yağından ekstrakte edilen doğal bir üründür. Bu yağ asitlerinin Ngb ifadesini yukarı doğru düzenleyebildiği mekanizma tam olarak anlaşılmamıştır. Çalışmalar, valproik asitin neden olduğu nöroproteksiyon faydasının, histon deasetilaz inhibisyonuna atfedildiğini öne sürdü; ancak bu biyolojik aktivite, Ngb ifadesinin uyarılmasıyla ilişkili görünmemektedir (Jin ve diğerleri, 2011).

Ayrıca valproik asidin antikonvülsan aktivitesi nedeniyle diğer antikonvülzanlar da test edildi ancak bunların hiçbiri Ngb indüksiyonu göstermedi (Jin ve ark., 2011).

Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar

Yukarıda bahsedildiği gibi Ngb, AD'de rol oynayan nöroprotektif bir proteindir. Beyni AD ilerlemesinin neden olduğu hasardan koruyan in vitro ve in vivo nöronal hücre sağkalımını destekler (Khan ve diğerleri, 2007; Li ve diğerleri, 2008; Brittain ve diğerleri, 2010). Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, ibuprofen ve -lipoik asitten (IBU-LA) oluşan bir ortak ilacın, AD'li bir sıçan beyni modelinde Ngb ekspresyonunun potansiyel bir indüktörü olduğu araştırıldı (Zara ve diğerleri, 2013; Ek Tablo 1). Hem IBU hem de LA halihazırda AD'de koruyucu bir etki göstermiştir (Weggen ve diğerleri, 2001; Hager ve diğerleri, 2007). IBU-LA yardımcı ilacı, enzimatik bozunmaya karşı oldukça dirençlidir; BBB'yi geçerek IBU ve LA'nın doğrudan nöronlara iletilmesini sağlar. Elde edilen sonuçlar, IBU-LA'nın deri altı uygulamasının, AD modelinin sıçan beyninde, kontrole kıyasla yüksek düzeyde Ngb'yi garanti ettiğini göstermektedir (Zara ve diğerleri, 2013).

Antidiyabetik ilaç

Metformin (Met), büyük ölçüde tip-2 diyabetin tedavisinde kullanılan oral bir antidiyabetik ilaçtır (Thomas ve Gregg, 2017). Son zamanlarda Met, nörodejeneratif hastalıklardaki potansiyel rolü açısından araştırılmaktadır (Rotermund ve ark., 2018). Yetişkin Wistar sıçanları üzerinde yapılan bir çalışmada, hayvanlara nörotoksisiteyi tetiklemek için alkol uygulandı ve Met birkaç gün boyunca ağızdan uygulandı (Ek Tablo 1). Sonuç, alkolün neden olduğu beyin hasarına yanıt olarak Met'in ön lobda Ngb ekspresyonunu arttırdığını göstermektedir (Bonea ve diğerleri, 2020). Üstelik, yalnızca Met ile tedavi edilen sıçanlarda da Ngb yukarı regülasyonu bulundu, bu da Met'in antioksidan ve koruyucu biyolojik fonksiyonlarını doğruladı (Bonea ve diğerleri, 2020).

Çözüm

Ngb, 20 yıl önce keşfedilen bir globindir. O zamandan beri Ngb, çeşitli biyolojik fonksiyonları açısından büyük ölçüde incelenmiştir. Önemli miktarda deneysel kanıt, Ngb'nin endojen nöro-koruyucu bir molekül olarak kabul edilebileceğini gösteriyor çünkü yukarı regülasyonu genel olarak iskemik felç ve beyin yaralanmalarından sonra ortaya çıkan kritik profili iyileştiriyor. Üstelik çeşitli çalışmalar, Ngb'nin AD ve HD gibi nörojeneratif bozukluklarda koruyucu bir role sahip olduğunu ortaya çıkarmıştır; burada Ngb'nin azalmış ekspresyonu, patolojilerin başlangıcı ve evrimi riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.

Bu derlemede, tüm temel bilgileri kısa ama kapsamlı bir şekilde özetlemek için potansiyel Ngb farmakolojik indüktörleri olarak görev yapabilen, şu ana kadar keşfedilen çeşitli doğal ve sentetik bileşiklerde mevcut olan malzemeleri derleyip tartışıyoruz.

Bu genel bakış, Ngb seviyesini modüle edebilen yeni moleküllerin tasarımı için gelecekteki çalışmalara ilham verebilecek kimyasal yapıları vurgulamaktadır.

Ngb aşırı ekspresyonu tarafından indüklenen endojen nöroproteksiyon, kazanan bir terapötik stratejiyi temsil edebilir. Ayrıca, Ngb'nin doğal ve sentetik moleküller tarafından farmakolojik olarak uyarılması, bugüne kadar etkili tedavilerde bulunmayan nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde faydalı olabilir.

Açık erişim bildirimi:

Bu, açık erişimli bir dergidir ve makaleler, Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0 Lisansı koşulları altında dağıtılır; bu Lisans, diğerlerinin, ticari olmayan bir şekilde çalışmayı yeniden düzenlemesine, düzenlemesine ve geliştirmesine izin verir. uygun kredi verildiğinde ve yeni yaratımlar aynı koşullar altında lisanslandığında.

Referanslar

1. Abdul QA, Choi RJ, Jung HA, Choi JS (2016) Deniz yosunundan fukosterolün sağlık açısından faydası: bir inceleme: Fukosterolün sağlık açısından faydası. J Sci Food Tarım 96:1856-1866.

2. Acconcia F, Totta P, Ogawa S, Cardillo I, Inoue S, Leone S, Trentalance A, Muramatsu M, Marino M (2005) Hayatta kalma ve apoptotik 17beta-östradiol etkisi: ER alfa ve ER beta'nın aktive edilmiş genomik olmayan rolü sinyal verme. J Hücre Physiol 203:193-201.

3. Ahmadi R, Ebrahimzadeh MA (2020) Resveratrol – Antikanser ilaç tasarımı ve geliştirilmesindeki son gelişmelerin kapsamlı bir incelemesi. J Med Chem 200:112356.

4. Ascenzi P, di Masi A, Leboffe L, Fiocchetti M, Nuzzo MT, Brunori M, Marino M (2016) Neuroglobin: Sağlıkta ve hastalıkta yapıdan fonksiyona. Mol Yönleri Med 52:1-48.

5. Avila-Rodriguez M, Garcia-Segura LM, Hidalgo-Lanussa O, Baez E, Gonzalez J, Barreto GE (2016) Tibolon, östrojen reseptör betasını ve nöroglobin ifadesinin yukarı regülasyonunu içeren bir mekanizma yoluyla astrositik hücreleri glikoz yoksunluğundan korur. Mol Hücre Endokrinol 433:35-46.

6. Biglia N, Maffei S, Lello S, Nappi RE (2010) Postmenopozal kadınlarda Tibolon: güncel randomize kontrollü klinik çalışmalara dayanan bir inceleme. Gynecol Endocrinol 26:804-814.

7. Bilska-Wilkosz A, Iciek M, Górny M, Kowalczyk-Pachel D (2017)Hemoproteinlerin rolü: endojen tiyosülfat üretim süreçlerinde hemoglobin, miyoglobin ve nöroglobin. Int J Mol Sci 18:1315.

8. Bonea M, Filip GA, Toma VA, Baldea I, Berghain AS, Decea N, Olteanu D, Moldovan R, Crivii C, Vinași RC, Micluția IV (2020) Metforminin etanolün neden olduğu kaygı, redoks dengesizliği üzerindeki modülatör etkisi ve Wistar sıçanlarının beyinlerindeki hücre dışı matris seviyeleri. J Mol Neurosci 70:1943-1961.

9. Brittain T, Skommer J, Raychaudhuri S, Birch N (2010) Nöroglobin için antiapoptotik nöroprotektif bir rol. Int J Mol Sci 11:2306-2321.

10. Burmester T, Hankeln T (2014) Omurgalı globinlerin işlevi ve evrimi. Acta Physiol (Oxf) 211:501-514

11. Burmester T, Weich B, Reinhardt S, Hankeln T (2000) Beyinde ifade edilen bir omurgalı globini. Doğa 407:520-523.

12. Cardinale A, Fusco FR, Paldino E, Giampà C, Marino M, Nuzzo MT, D'Angelo V, Laurenti D, Straccia G, Fasano D, Sarnataro D, Squillaro T, Paladino S, Melone MAB (2018) Yerelleştirmesi Huntington hastalığının R6/2 fare modelinin beynindeki nöroglobin. Neurol Bilim 39:275-285.

13. Chen C, Wei YZ, He XM, Li DD, Wang GQ, Li JJ, Zhang F (2019a) Naringenin, mikroglial NLRP3 inflamatuar aktivasyonunun inhibisyonu yoluyla LPS kaynaklı dopamin nörotoksisitesine karşı nörolojik koruma sağlar. Ön İmmünol 10:936.

14. Chen JY, Zhu Q, Zhang S, Ouyang D, Lu JH (2019b) Deneysel Alzheimer hastalığı modellerinde resveratrol: Klinik öncesi çalışmaların sistematik bir incelemesi. Pharmacol Res 150:104476.

15. Chen LM, Xiong YS, Kong FL, Qu M, Wang Q, Chen XQ, Wang JZ, Zhu LQ (2012) Nöroglobin, Akt sinyalini aktive ederek Alzheimer benzeri tau hiperfosforilasyonunu hafifletir. J Neurochem 120:157-164.

For more information:1950477648nn@gmail.com