Parkinson Hastalığında Nöromelanin: Tirozin Hidroksilaz ve Tirozinaz Bölüm 1

Soyut:

Parkinson hastalığı (PD), yaşlanmayla ilişkili bir hastalıktır ve Alzheimer hastalığından sonra en sık görülen ikinci nörodejeneratif hastalıktır. PH'nin ana semptomları, nigrostriatal DA nöronlarının hücre ölümüne bağlı olarak striatumdaki nörotransmitter dopamin (DA) eksikliğinin eşlik ettiği hareket bozukluklarıdır.

Son yıllarda giderek daha fazla çalışma hareket bozuklukları ile hafıza arasında yakın bir ilişki olduğunu ortaya koyuyor. İnsanların hafızası ve bilişsel yetenekleri uygun egzersizle geliştirilebilir, ancak uzun süreli oturma ve egzersiz eksikliği insanın sinir sistemini etkileyecek ve hatta bilişsel gerilemeye, hafızanın zayıflamasına ve diğer sorunlara yol açacaktır.

Her şeyden önce, egzersiz beyindeki kan dolaşımını teşvik edebilir, böylece nöronlara besin tedarikini artırabilir, metabolizmayı hızlandırabilir ve yeni nöronların oluşumunu teşvik edebilir. Bu gelişme, sinir ağlarının oluşumunu ve bakımını teşvik ederken beynin kapasitesini ve esnekliğini artırabilir, böylece insanların hafızasını ve öğrenme yeteneklerini geliştirebilir.

İkincisi, egzersiz aynı zamanda vücudun kan dolaşımını da teşvik edebilir, vücudun metabolizmasını ve bağışıklık sistemini iyileştirebilir, böylece vücudun direncini artırabilir ve çeşitli hastalıkların ortaya çıkmasını önleyebilir. Bu hastalıklar insanların sadece fiziksel sağlığını etkilemekle kalmıyor, aynı zamanda beyinlerini de etkileyerek bilişsel yeteneklerini ve hafızalarını azaltıyor.

Ayrıca uygun egzersiz sayesinde kişiler fiziksel ve psikolojik stresten kurtulabilir ve kaygı, gerginlik, depresyon gibi duyguları hafifletebilir. Bu duygular yalnızca kişinin zihinsel durumunu etkilemekle kalmayacak, aynı zamanda beyne de zarar vererek insanların hafızasını ve öğrenme yeteneklerini etkileyecektir. Bu nedenle, uygun egzersiz, fiziksel ve zihinsel sağlığı geliştirebilir ve insanların hafızasını ve öğrenme yeteneklerini geliştirebilir.

Özetle hareket bozuklukları ile hafıza arasında yakın bir ilişki vardır. Doğru egzersiz, vücut ve beyin sağlığını geliştirebilir ve insanların bilişsel yeteneklerini ve hafızasını geliştirebilir. Bu nedenle fiziksel ve zihinsel sağlığımızı ve yaşam kalitemizi iyileştirmek için spora aktif olarak katılmalı ve sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmeliyiz. Hafızayı geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche Deserticola, hafızayı geliştirmek de dahil olmak üzere birçok benzersiz etkiye sahip geleneksel bir Çin tıbbi malzemesidir. Cistanche Deserticola'nın etkinliği, tannik asit, polisakkaritler, flavonoid glikozitler vb. dahil olmak üzere içerdiği çok sayıda aktif bileşenden gelir. Bu bileşenler, çeşitli yollarla beyin sağlığını geliştirebilir.

Kısa süreli hafızayı geliştirmek için Bil'e tıklayın

PD'de iki ana histopatolojik özellik mevcuttur: esas olarak -sinüklein proteininden oluşan, Lewy cisimcikleri olarak adlandırılan sitozolik inklüzyon cisimcikleri; yanlış katlanmayla üretilen oligomerlerin, DA hücre ölümüne neden olan nörotoksik olduğu kabul edilir; ve DA nöronlarında bulunan ve nöromelanin (NM) adı verilen siyah pigmentler, PD'de belirgin şekilde azalır.

İnsan NM'sinin sentezinin, melanositlerdeki melanin sentezine benzer olduğu kabul edilir; Deride melanin sentezi, tirozinaz aracılığıyla DOPAkinon (DQ) aracılığıyla gerçekleşirken, DA nöronlarındaki NM sentezi, tirozin hidroksilaz (TH) ve aromatik L-amino asit dekarboksilaz (AADC) aracılığıyla DAkinon (DAQ) aracılığıyla gerçekleşir.

Sitoplazmadaki DA oldukça reaktiftir ve kendiliğinden veya tanımlanamayan bir tirozinaz tarafından DAQ'ya oksitlendiği ve daha sonra NM'ye sentezlendiği varsayılır. Belirli bir eşiğin üzerinde hücre içi NM birikiminin DA nöron ölümü ve PD fenotipleri ile ilişkili olduğu rapor edilmiştir.

Bu derleme PH'de NM'nin biyosentezi ve patofizyolojisindeki son gelişmeleri bildirmektedir.

Anahtar Kelimeler:

dopamin; locus coeruleus; melanin; nöromelanin; norepinefrin; Parkinson hastalığı; önemli nigra; tirozinaz; tirozin hidroksilaz.

1. Parkinson Hastalığında Nöromelanin (NM)

Parkinson hastalığı (PD), insana özgü, ilerleyici, yaşlanmayla ilişkili bir hastalıktır ve Alzheimer hastalığından sonra en sık görülen ikinci nörodejeneratif hastalıktır [1]. 1817'de Londra'da James Parkinson, daha sonra Parkinson hastalığı olarak adlandırılan bir bozukluğun ilk kapsamlı klinik tanımı olan "Sallantılı Palsi Üzerine Bir Deneme"yi yayınladı. PD'nin ana semptomları titreme, bradikinezi, sertlik ve postüral instabilite gibi motor semptomların yanı sıra anozmi, kabızlık, uykusuzluk, REM uykusu davranış bozuklukları (RBD), anksiyete, depresyon, yorgunluk, bilişsel bozukluk gibi motor olmayan semptomlardır. [1]

Çoğu PD, aile öyküsü (sPD) olmaksızın sporadiktir. Vakaların yalnızca yüzde 5-15'i ailesel Parkinson hastalığıdır (fPD) [2,3]. PH'nin patofizyolojisi, 20. yüzyılın ortalarında ölüm sonrası Parkinson hastalığı beyinlerinin biyokimyasal analizi ile araştırılmıştır [4-7].

PH'nin patofizyolojisi bilinmemekle birlikte, sPD'nin çevresel ve genetik faktörlerin kombine etkisinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Bir hareket bozukluğu olan PH'nin ana semptomlarının, nigrostriatal DA nöronlarının nörodejenerasyonu nedeniyle bazal ganglionlarda striatumdaki nörotransmitter dopaminin (DA) azalmasından ve DA'nın doğrudan L{ öncüsü tarafından desteklenmesinden kaynaklandığı bilinmektedir. {0}},4-dihidroksifenilalanin (L-DOPA), 1970'lerden bu yana elli yıl geçmesine rağmen hâlâ Parkinson hastalığının farmakoterapisinde altın standarttır [1,7,8].

L-DOPA tedavisi, PH'nin birçok temel semptomunu hafifletmede oldukça etkilidir, ancak nörodejenerasyonun ilerlemesini engellemez ve daha sonra etkisizliğin azalmasına ve diskinezi gibi çeşitli yan etkilere neden olur [7,8].

20. yüzyılın sonlarından bu yana çeşitli fPD'lerin nedensel veya duyarlı genlerinin keşfi, sPD'nin moleküler mekanizmasının aydınlatılmasına büyük ölçüde katkıda bulunmuştur [3]; fPD, PARK1 gibi gen lokuslarının keşfedilme sırasına göre adlandırılır ( -sinüklein,SNCA [9,10]) ve PARK2 (parkin, PRKN [3,11,12]). 20'den fazla PARK rapor edilmiştir. PARK kısaltması PARKinson adından türetilmiştir.

fPD'deki bazı genlerdeki mutasyonların nedensel olduğu ve aynı zamanda sPD'deki duyarlılık lokuslarıyla ilişkili olduğu düşünülmektedir; örneğin, -sinüklein geni (SNCA ve PARK1) [9,10], parkin (PARK2) [3,11], PTEN ile indüklenen varsayılan kinaz 1 (PINK1 ve PARK6) [13,14] ve lösin açısından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2 ve PARK8) [15-18].

Dejenere nigrostriatalDA nöronlarında PD'de iki ana histopatolojik özellik vardır; yani Lewy cisimcikleri ve substantia nigra'da (SN) nöromelanin (NM) azalması (Şekil 1): (1) Friedrich Heinrich, 1912'de Lewy cisimcikleri olarak adlandırılan sitozolik inklüzyon cisimciklerini tanımladı. 19]. Lewy cisimcikleri, ana protein bileşeni olarak -sinüklein proteini içerir ve yanlış katlanmayla üretilen -sinüklein proteininin fibriler oligomerlerinin, nörotoksik olduğu ve DA hücre ölümüne neden olduğu varsayılır [20].

-sinüklein geninin (SNCA) mutasyonunun, 1997 yılında, dejenere dopamin nöronlarının hem -sinüklein içeren Lewy cisimciklerini hem de siyah pigment NM'yi içerdiği baskın bir fPD'ye (PARK1) neden olduğu bulunmuştur [9,10].

Bu nedenlerden dolayı -sinüklein proteini, sPD'deki DA nöron ölümünde kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Ancak geriye kalan soru, Lewy cisimciklerinin PARK1 (SNCA) gibi baskın fPD'de gözlenip gözlemlenmediği, ancak PARK2 (PARKIN) gibi resesif fPD'de gözlemlenip gözlemlenmediğidir. (2) İnsan SN'sinde gözlenen siyah pigment NM, sağlıklı bireylerde normal yaşlanma sırasında yavaş yavaş artar [21].

NM insan beyni açısından zengindir ancak varlığı maymunların, farelerin, sıçanların, köpeklerin ve atların beyinlerinde de rapor edilmiştir [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24], 1919'da PH'li beyinlerin SN'sinde NM'nin belirgin şekilde azaldığını bildirdi.

Çıplak gözle görülebilen SN pars kompaktadaki (SNpc) bazı nigrostriatal DA nöronlarındaki NM'deki azalma, PH'nin ana histopatolojik belirtisidir. NM, Lewy cisimciklerinden farklı olarak sPD, dominant fPD ve resesif fPD'de gözlenir.

NM ayrıca insan locus coeruleus'taki (LC) norepinefrin (NE) nöronlarda da bulunur; burada NE nöronları da PH'de dejenere olur. Büyük ilgi gören Lewy cisimciklerindeki -sinüklein proteininin aksine, PH'de NM'nin biyosentezi ve patofizyolojisi daha az bilinmeye devam ediyor. Bunun bir nedeni, NM'nin kimyasal yapılarının aydınlatılmasının, yalnızca ölüm sonrası insan beynindeki küçük içeriklerden dolayı zor olmasıdır.

Bununla birlikte, NM'nin kimyasal özellikleri ve biyosentez yolu, son yirmi yılda, ölüm sonrası insan beyninin SN'sinden izole edilen NM'nin kimyasal mikro-analizinin geliştirilmesine dayanarak aydınlatılmıştır [25-27] ve NM'nin patofizyolojisi, da yavaş yavaş aydınlatılmaya başlandı.

Şekil 1. Nigrostriatal DA'da PD'nin iki histopatolojik özelliği. Yanlış katlanmayla üretilen fibriler oligomerlerin nörotoksik olduğu ve DA hücresi ölümüne neden olduğu varsayılmaktadır.

Nöromelanin (NM) ayrıca nörodejenerasyon ve DA hücre ölümüyle de ilişkilidir çünkü NM, nöroproteksiyon için oksidatif stresi azaltır. a-Syn, a-sinüklein; NM, nöromelanin; TH, tirozin hidroksilaz; AADKaromatik amino asit dekarboksilaz; ROS, reaktif oksijen türleri.

2. Nöromelanin (NM) Biyosentezi: Tirozin Hidroksilaz ve Tirozinaz

İnsan SN'sindeki pigmentli NM'nin, 2:1 molar oranında DA ve sisteinden türetildiği tahmin edilmektedir [27.

Çeşitli katekol metabolitlerinin, SN dopamin nöronlarındaki NM'ye ve LC'deki NE nöronlarına dahil edildiği, katekolaminlerin monoamin oksidaz (MAO) tarafından oksidatif deaminasyonu ve ardından aldehit dehidrojenaz (ALDHand aldehit redüktaz (AR) ile indirgeme ve oksidasyonun ardından oluştuğu rapor edilmiştir. ): DOPA, 3,4-dihidroksifenilasetik asit (DOPAC) ve 3,4dihidroksifeniletanol (DOPET), dopamin metabolitleri olarak; 3,4-dihidroksi mandelik asit(DOMA) ve 3,4-dihidroksifeniletilen NE metabolitleri olarak glikol (DOPEG) [27-30](Şekil 2).
Bu sonuçlara dayanarak, DA'nın DAkuinona (DAÃ) oksidasyonu veya NE'nin NEkinona oksidasyonu yoluyla NM biyosentezinin yolunun, insan derisi ve saçındaki DOPAkinonun (DQ) içsel yolunu içeren melanin biyosentezininkine benzer olduğu öne sürülmüştür [31] .

Ek olarak, DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET ve DOPEG dahil olmak üzere çeşitli katekol metabolitlerinin, monoamin oksidaz tarafından oksidatif deaminasyon ve ardından oksidasyon/redüksiyonla oluşturulan DA ve NE metabolitleri olan NM'ye dahil edildiği öne sürülmüştür 29] (Figür 3).

Şekil 2. Katekolaminlerin metabolizması. (DOPA) 3,4-dihidroksifenilalanin; (DA)dopamin; (NE) norepinefrin; (EN) epinefrin; (3-OMD) 3-O-metildopa; (3MT) 3-metoksitiramin; (DOPAL) 3,4-dihidroksifenilasetaldehit; (NMN) normetanefrin;(DOPEGAL) 3,4-dihidroksifenilglikolaldehit; (MN) metanefrin; (MOPAL) 3-metoksi4-hidroksifenilasetaldehit; (DOPAC) 3,4-dihidroksifenilasetik asit; (DOPET) 3,4-dihidroksifeniletanol; (MOPEGAL) 3-metoksi-4-hidroksifenilglikolaldehit; (DOMA)3,4-dihidroksimandelik asit; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihidroksilfeniletilenglikol/3,4-dihidroksifenilglikol; HVA: homovanilik asit; MOPET: 3-metoksi-4-hidroksifeniletanol;(VMA) vanilmandelik asit; (MOPEG/MHPG) 3-metoksi-4-hidroksifeniletilenglikol/3-metoksi-4-hidroksifenilglikol. (TH)tirozin hidroksilaz; (AADC) aromatik amino asitdekarboksilaz; (DBH) dopamin- -hidroksilaz; (PNMT) feniletanolamin N-metiltransferaz;(COMT) katekol-O-metiltransferaz; (MAO) monoamin oksidaz; (ALDH) aldehit dehidrojenaz; (AR) aldehit redüktaz. Enzim adları açıklık amacıyla italik olarak gösterilmiştir. [28]'den küçük değişikliklerle uyarlanmıştır.

Şekil 3. SN veya LC'de nöromelanin sentezi. Beynin çeşitli bölgelerinde mevcut olduğu bilinen ve substantia nigra (SN) veya locus coeruleus'ta (LC) NM'ye dahil edilebilecek çeşitli katekolaminmetabolitlerin olası katılımı.

DA, NE ve karşılık gelen Cys türevlerine ek olarak bu diğer metabolitlerin de NM'ye dahil edildiği düşünülmektedir. (O) oksidanları temsil eder. Alınmış

For more information:1950477648nn@gmail.com