CNS Bozukluklarında Yeni Anlayışlar ve CB2 Kanabinoid Reseptörlerinin Potansiyel Terapötik Hedeflenmesi Bölüm 2

4.1.2. Depresyon ve CB2R-ECS

Nöroinflamasyonun bir dizi CNS bozukluğuyla giderek daha fazla bağlantılı olması ve beynin içsel bağışıklık hücreleri olan mikroglia hücrelerinin, nöroinflamatuar tepkilere birincil katkıda bulunanlar olması nedeniyle, mikroglia ve dopamin nöronlarında ifade edilen CB2R'lerin, CB2R koşullu nakavt (cKO) farelerde davranışsal tepkileri modüle ettiğini varsaydık. .

Nöroinflamasyon, sinir sistemimizi etkileyen ve sinir hücrelerini yok eden ve onlara zarar veren inflamatuar bir yanıttır. Bu inflamatuar yanıtın beynimiz üzerinde birçok olumsuz etkisi olabilir; bunlardan en önemlisi hafıza kaybıdır.

Sinir sistemimiz hasar gördüğünde veya iltihaptan etkilendiğinde hafızamız ciddi şekilde etkilenebilir. Bazen isimlerimizi veya en sevdiğimiz şeyleri unutabiliriz ve düşüncemiz etkilenerek günlük aktivitelerimizi tamamlamayı zorlaştırabiliriz. Bu sorular hayal kırıklığına ve endişeye neden olabilir ancak umudumuzu kaybetmemeliyiz. Bazı yaklaşımlar hafızamızı geliştirmemize ve nöroinflamasyonu önlememize yardımcı olma konusunda büyük başarı elde etti.

İlk adım vücudumuzu sağlıklı tutarak sinir sistemlerimizin sağlığını geliştirmektir. Bu, egzersiz yaparak, sağlıklı beslenerek ve normal bir uyku düzenini sürdürerek vücudunuzu sağlıklı tutmayı içerir. Bu önlemler, sinir hücrelerinin düzgün çalışmasını ve onarılmasını sağlamak için önemli olan oksijen ve besin tedarikinin artmasına yardımcı olacaktır.

İkinci adım, sürekli öğrenme ve zorlu aktivitelere katılım yoluyla beyin fonksiyonumuzu geliştirmektir. Beynin bu aktivitelerle uyarılması, yeni bilgileri hatırlamamızı ve öğrenmemizi kolaylaştıracak ve aynı zamanda nöroinflamasyonun önlenmesine de yardımcı olabilecektir.

Son olarak olumlu düşünme ve iyimser bir tutum da bedenlerimizi ve beynimizi sağlıklı tutmak için çok önemlidir. Araştırmalar, olumlu düşünmenin ve olumlu duyguların, özellikle nöroenflamasyonun etkilerini hafifletmede önemli olan stres ve kaygıyı azaltmaya yardımcı olduğunu gösteriyor.

Özetle, nöroinflamasyon hafızamızı etkileyebilirken, sağlıklı kalarak, zorlayıcı aktivitelerle meşgul olarak ve olumlu düşünerek etkilerini önleyebilir ve hafifletebiliriz. Lütfen umudunuzu kaybetmeyin ve yaşamınızı ve beyin fonksiyonunuzu iyileştirebileceğinize inanın. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola'nın antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece beyni korur. sinir sisteminin sağlığı. Ek olarak, Cistanche Deserticola sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da teşvik edebilir, böylece sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların gelişimini de önleyebilir. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola'nın antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece beyni korur. sinir sisteminin sağlığı. Ek olarak, Cistanche Deserticola sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da teşvik edebilir, böylece sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların gelişimini de önleyebilir.

Kısa süreli hafızayı geliştirmek için Bil'e tıklayın

Çalışmalardan elde edilen veriler, mikroglia ve dopamin nöronlarındaki CB2R'lerin, CNS bozukluklarının fare modellerinde CB2R'lerin nöro-immün modülatör etkilerinde rol oynadığını ortaya çıkardı. Fare modellerinde depresyonun modellenmesinde, zihinsel ve nörolojik bozukluklarla birlikte görülen farklı depresyon türlerinin bulunduğunu belirtmek önemlidir.

Sınırlamalar vardır ve bir hayvan modelinin faydalı olması için öngörme, görünüş ve yapısal geçerlilik açısından bozukluğun mükemmel bir kopyası olması gerekmez. Örneğin, majör depresyon, depresif bir ruh hali ve anhedoni (zevk eksikliği) ile karakterize edilir; buna iştah ve libido azalması ve uyku bozukluğu gibi diğer semptomlar da dahildir.

Anhedoni kemirgen çalışmalarında modellenebilirken, depresif ruh halini karakterize etmek zordur. Bununla birlikte, klinik öncesi ve klinik çalışmalar ECS'nin depresyonun modüle edilmesinden sorumlu olduğunu gösterdi ve ECS sinyallemesi ile depresyon arasında negatif bir korelasyon olduğunu bildiren raporlar var [76].

İntihar ve depresyon riski nedeniyle obezitenin tedavisinde kullanılan bir CB1R antagonisti olan rimonabantın bırakılması, CB1R'nin duygudurum ve duygulanım davranışını etkilemedeki rolü açısından artan ilgi görmüştür. Bazı çalışmalar CB1R'lerin depresyondaki rolünü daha temel ve klinik bileşenlerle, stres, endokrin sistemle etkileşimi, esrar kullanımı ve depresyon gibi faktörlerle araştırmış ve sonuçları ortaya çıkarmıştır. Öte yandan, CB2Rin duygulanım bozukluklarının katılımı pek fazla ilgi görmemiştir [49].

Önceki çalışmalar CB2R'nin aşırı ifadesinin depresyon benzeri bir tepkiye neden olduğunu gösteriyor. CB2xP fareleri (CB2R'yi aşırı eksprese eden), akut depresyon modellerinde (kuyruk süspansiyonu ve yenilik tanımlama ve beslenme testleri) hareketsizlik süresini azaltmıştır [72]. Mutant (Cnr2-/- fareler) kuyruk süspansiyon testinde depresif benzeri davranışlar geliştirmiştir [56].

Buna paralel olarak, dopamin nöron hücre tipine özgü CB2R koşullu nakavt (DAT-Cnr2) fareleriyle bulunan sonuçlar, kuyruk süspansiyonunda ve zorla yüzme testlerinde artan hareketsizlik süresiyle gösterilen depresif benzeri bir davranış gösterdi [12]. Bununla birlikte, bir CB2R agonisti olan GW405833'ün kullanıldığı bir farmakolojik çalışma, agonistin akut uygulamasının zorunlu yüzme testindeki hareketsizlik süresini değiştirmediğini göstermiştir [77].

Bilim camiasında sorgulanan bu hayvan depresyon modellerinden bazılarının geçerliliğine ve kullanımındaki karışık ve çelişkili tepkilere dikkat çekmek önemlidir. Bununla birlikte, CMS, depresif bozuklukları olan hastalarda klinik ortamlarda gözlemlenen benzer davranışsal ve fizyolojik etkilere sahip, yaygın olarak kullanılan bir depresyon hayvan modelidir [78-80].

CB2R'nin depresyona katılımı, CMS'ye tabi tutulan farelerin kullanıldığı bir çalışmada gösterilmiştir. Sonuçlar, tam beyin özütünde immünoblotlama yoluyla ölçülen CB2Rprotein seviyelerinin, 4 hafta boyunca CMS'ye tabi tutulan farelerde arttığını gösterdi [17,45]. Bununla birlikte, başka bir çalışma, stresli olmayan kontrollerle karşılaştırıldığında 7-8 hafta boyunca CMS'ye tabi tutulan farelerin hipokampüsünde CB2R mRNA seviyesinde bir azalma olduğunu göstermiştir [72].

Çelişki, CMS'ye maruz kalma süresindeki farklılıklardan ve CB2R mRNA düzeyini ölçmek için kullanılan beyin bölgelerindeki farklılıklardan kaynaklanıyor olabilir. CMS protokolü, depresyonun bir işareti olan anhedonia benzeri tepkinin bir ölçüsü olarak kullanılan, sakkaroz alımının azalmasıyla karakterize edilir. CB2R'yi aşırı eksprese eden transgenik fareler kullanılarak yapılan çalışmalar, maruz bırakılan farelerde sakaroz tüketiminde ve hareketsizlik süresinde herhangi bir değişiklik olmadığını gösterdi. sırasıyla kuyruk süspansiyon testine tabi tutulur [72].

Bununla birlikte, CB2R ligandson sükroz tüketiminin etkisini değerlendirmek için yapılan başka bir çalışmada ve bir CB2R agonisti olan JWH-015'nin veya aCB2R antagonisti AM630'un günlük enjeksiyonu, sakaroz tüketiminde CMS'nin neden olduğu azalmaları değiştirmedi [16 ,17].

Birlikte ele alındığında klinik öncesi çalışmalardan elde edilen sonuçlar, CB2R'lerin CMS'de oynadığı olası davranışsal ve moleküler rolü göstermektedir. Ancak insanlarda depresyonda CB2R'lerin rolüne ilişkin literatür hala sınırlıdır. Depresyonlu Japon hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada yazarlar, CB2R geninin Q63R polimorfizm insidansının yüksek olduğunu bulmuşlardır [16].

Ayrıca, intihar hastalarında [81] ve majör depresyon hastalarında [82] gerçekleştirilen bir postmortem çalışmada amigdala ve prefrontal korteks gibi duygusallığın düzenlenmesinde rol oynayan beyin bölgelerinde CB2R geninin ekspresyonunda bir azalma belgelenmiştir; bu da CB2R'lerin rol oynadığını göstermektedir. Depresyonda rol oynayabilir ve bu reseptörlerin depresif bozuklukların tedavisinde yeni bir hedef olma potansiyeli vardır, ancak bu hipotez ek modelleme ve klinik araştırmalar gerektirir.

4.1.3. Şizofreni ve CB2R-ECS

Şizofreni, genetik ve epigenetik risk faktörleriyle ilişkili düşünme bozuklukları, halüsinasyonlar ve sanrılar ile karakterize edilen bir psikotik bozukluk türüdür. Değişen eCB seviyeleri ile ECS'nin düzenlenmesindeki bozukluklar, şizofreninin gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Aslında, eCB reseptörlerinin yoğunlukları ve eCB seviyelerinin nöropsikiyatrik bozukluklarda olası biyobelirteçler olduğu öne sürülmüştür [75].

Bu nedenle, kendi kendine kanabinoid tedavisinin, esrara erken maruz kalmanın ve savunmasız ergenlerde psikoz başlangıcının rolüne ilişkin hipotez, nöropsikiyatrik bozukluklarda ECS'deki değişikliklere yönelik araştırma ilgisini artırdı. Son zamanlarda şizofreninin semptomatik tedavisinde bitkisel ve sentetik eCB'lerin kullanımına da artan bir ilgi vardır [83].

Şizofreni hayvan modellerini kullanan çalışmalar şizofrenide CB2R'nin rol oynadığını göstermiştir. Kemirgenlerde erken anne yoksunluğu nörogelişimsel stres için bir modeldir ve bazı raporlar anne yoksunluğunun ECS'yi etkilediğini ve bu değişikliklerin önerilen şizofreni benzeri fenotipi açıklayabileceğini göstermektedir [84,85].

Hipokampusta CB1R ve CB2R ekspresyonunu değerlendirmeye yönelik bir çalışma, anne yoksunluğunun hipokampal bölgelerde CB2R immünoreaktivitesinde önemli bir artışa neden olduğunu gösterdi; bu da CB2R'lerin şizofreni gibi nörogelişimsel akıl hastalıklarında olası rol oynadığını gösteriyor [86]. Ön uyarı inhibisyonu (PPI) testi şizofreniyle ilişkili dikkat eksikliklerini değerlendirmek için kullanılan testlerden biridir [13].

Metamfetamin ve rekabetçi olmayan bir N-metil-Daspartat (NMDA) glutamaterjik reseptör antagonisti olan MK-801, şizofrenide gözlemlenen etkileri taklit eden, yaygın olarak kullanılan iki şizofreni hayvan modelidir [87]. Çalışmalar, bir CB2R antagonisti olan AM630'un ÜFE'yi tek başına etkilemediğini, ancak ÜFE'de MK-801- ve metamfetaminin neden olduğu azalmayı ve lokomotor aktivitedeki artışı arttırdığını göstermiştir [88].

Başka bir çalışma, JWH015'in 1, 3 ve 10 mg/kg dozlarında uygulanmasının, MK-801'nin neden olduğu ÜFE bozulmasını arttırdığını buldu [89]. CB2R'nin şizofrenide rolü genetiği değiştirilmiş farelerde araştırıldı. Cnr2-/- farelerinin, akut kokaine maruz kalmanın yanı sıra ÜFE ve bilişsel değişikliklerden kaynaklanan hiperlokomosyona daha duyarlı olduğu bildirildi. Ayrıca, bu mutant Cnr2-/- farelerde antipsikotik risperidon ile tedavi ÜFE okumalarını normalleştirdi [56,90]. İlginç bir şekilde başka bir çalışma, UV0467154 gibi asetilkolin muskarinik 4(M4) reseptör agonistlerinin antipsikotik etkileri için CB2R'nin gerekli olduğunu gösterdi [91].

Bu çalışma, M4 reseptörlerini uyarmanın, dopamin salınımını inhibe ederken eCB salınımını arttırdığını buldu; bu da M4 agonistlerinin antipsikotik etkinlikte rol oynadığını ima ediyor. Sonuç olarak, CB2R'lerin antagonist AM630 ile inhibe edilmesi, M4 agonistlerinin antipsikotik etkilerini önleyecektir. Klinik öncesi çalışmalar ayrıca, sarhoş edici etkileri olmayan bir başka önemli fitokanabinoid olan kannabidiolün (CBD), CB2R'lerin aktivasyonunun [96-98] aracılık ettiği antipsikotik özelliklere [92-95] sahip olduğunu göstermiştir. CBD'nin kenevir bitkisinde psikoaktif olmayan bir bileşenden ziyade sarhoş edici olmayan bir bileşen olduğuna dikkat edilmelidir.

Bulgulara göre CB2R'ler antipsikotik ilaç etkilerinin güçlendirilmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Klinik çalışmalar ayrıca CB2R'nin şizofrenide rol oynadığını da göstermiştir. Şizofreni hastalarının periferik mononükleer kan hücrelerinde CNR2 gen ekspresyonunun önemli ölçüde azaldığı gösterilmiştir [99]. Japon şizofreni hastalarında, CNR2 polimorfizmleri rs12744386 ve rs2501432 anlamlı bulunurken (Ishiguro ve diğerleri, 2010), CNR2 polimorfizmleri rs2501432 ve rs22229579'un Çin'in Hanetnik popülasyonunda anlamlı olduğu bulunmuştur [100].

Bu bulgular CB2R'nin psikotik belirtilerin düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığını göstermektedir. Bununla birlikte, CB2R'lerin şizofrenide tedavide veya yardımcı bir strateji olarak rolünü belirlemek için daha fazla kontrollü klinik çalışmaya ihtiyaç vardır.

4.1.4. Bağımlılıkta CB2R-ECS

Esrar ve kanabinoidlerin rekreasyon ve tıp amaçlı küresel yönelimi ve kullanımı, ödül işlemede ortaya çıkan karmaşık eCBome'a ​​ve ortaya çıkan esrar kullanım bozukluklarında (CUD'ler) uyuşturucu bağımlılığına odaklanmayı gerektirir.

COVID-19pandemisinin ortaya çıkması ve yıkıcı küresel sonuçlarıyla birlikte, uyuşturucu bağımlılığı, özellikle teopioid salgını ve aşırı dozlar ve ölüm, artan alkol tüketimi ve obezite başlıca endişeler haline gelmiştir [66]. Daha önce bilinmeyen ancak her yerde bulunan bu ECS'nin keşfi ve CBR'lerin insan genomunda 1. ve 6. kromozomlarda kodlandığı gerçeği, kanabinoid araştırmalarının değişen ortamına yol açtı ve ECS'yi hedeflemenin potansiyel terapötik faydalarına dair bilimsel kanıtlar sağladı.

Anlayışımızda hala boşluklar var, ancak ventral tegmental alan (VTA), nukleus accumbens (NAc), amigdala ve hipokampus gibi uyuşturucu bağımlılığıyla ilgili beyin bölgelerinde CB2R'lerin ekspresyonunun keşfi ortaya çıktı ve bu konuyla ilgili araştırmaları teşvik etti. CB2R'lerin ilaç bağımlılığındaki rolü [101]. Bu nedenle, uyuşturucu bağımlılığının tedavisinde hedef olarak CB2R'lere artan ilgi ve ilgi, kısmen ödül yolu ile ilişkili nöro-bağışıklık işleyişinden kaynaklanmaktadır.

Farmakolojik ve genetik çalışmalar, CB2R'lerin kokain, amfetaminler ve metamfetaminler gibi psikostimulanların etkilerinde rol oynadığını göstermiştir. CB2R, genetiği değiştirilmiş farelerin kullanıldığı çalışmalarda kokain motor duyarlılığında rol oynar. (CB2xP)'de CB2R'yi aşırı eksprese eden fareler, akut kokain uygulamasına yanıt olarak hiperlokomotor etkilerin azaldığını gösterdi ve tekrarlanan kokain uygulamasından sonra motor duyarlılığına daha az duyarlıydı [102].

İlginç bir şekilde, kokainin neden olduğu hiperlokomosyona duyarlılığı arttıran CB2R'den (Cnr2-/-) yoksun olan fareler tam tersi etki yarattı [56]. Psikostimülanların dopamin nöronu CB2R koşullu nakavt (DAT-Cnr2 cKO) üzerindeki etkilerini değerlendirmeyi amaçlayan bir çalışma lokomotor aktivitesi üzerindeki fareler, vahşi tip kontrollerle karşılaştırıldığında farelerin psikostimülan kaynaklı duyarlılaşma olmadan kokain, amfetamin ve metamfetamin kaynaklı hiperaktiviteyi arttırdığını gösterdi. Ek olarak, yazarlar kokain, amfetaminler ve metamfetaminlerin hem DAT-Cnr2 cKO hem de vahşi tip farelerde güçlü şartlandırılmış yer tercihi (CPP) ürettiğini bildirmiştir [55].

Tam tersine, JWH133'ün kullanıldığı çalışmalar, farelerde NAc ile bloke edilmiş kokain hiperlokomosyonuna JWH133'ün sistemik ve lokal olarak uygulandığını ortaya çıkardı [41,103]. Buna paralel olarak, bir çalışma JWH133'ün yabani tip farelerde kokain ve nikotin kaynaklı CPP'yi inhibe ettiğini ortaya çıkardı [55]. Ancak başka bir araştırmada AM630'un, sıçanlarda akut veya tekrarlanan kokain uygulamasından sonra lokomotor etkileri etkilemediği bulunmuştur [103,104].

Bu tutarsızlıklar hayvan türlerindeki ve kullanılan yöntemlerdeki farklılıklarla açıklanabilir. Kokain, CB2xPanimals'da yer tercihi yerine yer tercihinden kaçınmaya neden olduğundan ve bu transgenik fareler, kokainin kendi kendine uygulanmasında bozulma gösterdiğinden [102], CB2R'lerin kokainin takviye edici özelliklerinde rol oynadığı görülmektedir.

Kanıtlar ayrıca JWH133'ün intranazal veya intra-akumbens uygulamasının intravenöz kokain kendi kendine uygulamasını önlediğini gösterdi [41]. CB2R'lerin bağımlılık yapıcı davranış modeline dahil olduğu, doğal CB2R agonisti -karyofililen (BCP) kullanılarak yapılan çalışmayla gösterilmiştir. Sonuçlar, BCP'nin, AM630 tarafından kısmen bloke edilen sıçanlarda metamfetaminin kendi kendine uygulanmasını zayıflattığını gösterdi [105]. Çalışma ayrıca, CB2R'lerin silinmesinin, metamfetaminin kendi kendine uygulanmasında düşük dozda BCP'nin neden olduğu azalmayı bloke ettiğini ortaya çıkardı.

Alkol tüketimi ve ödülün modülasyonunda CB2R'lerin rolü üzerine araştırmalar da vardır. BCP enjeksiyonu, farelerde etanol CPP'sini ve etanol alımını azalttı, iki şişe paradigmasında gönüllü etanol tüketimini arttırdı ve mutant Cnr2-/- farelerinde oral etanolün kendi kendine uygulanmasıyla içme konusunda bir teşvik sağladı [106,107]. Ek olarak, JWH015'in alt-kronik enjeksiyonu, daha önce kronik strese maruz kalmış farelerde alkol alımını arttırmış, kronik strese maruz kalmamış farelerde ise herhangi bir etki görülmemiştir [64,108].

Yakın zamanda yapılan bir çalışma, ergenlik döneminde alkole maruz kalmanın, sıçanlarda CB2R'lerin amigdala ekspresyonunda artışlara neden olduğunu da göstermiştir [109]. Klinik araştırmalarda Japon alkolik hastalardan oluşan bir kohortta CNR2 genel odağında tek nükleotid polimorfizmi R63Q'nun önemli bir insidansı gözlendi [64]. Bu tek nükleotid polimorfizmi, ilk hücre içi alanda bir yanlış mutasyona neden olur ve bu da CB2R ligandlarına karşı fizyolojik yanıtı azaltır. 101].

Daha yakın zamanlarda Navarrete ve ark. kapsanan SUD'ların etkilerindeki CB2R tür farklılıklarına vurgu yaparak, alkol ve psikostimulanlar (kokain ve nikotin) dahil olmak üzere madde kullanım bozukluklarının (SUD'ler) tedavisinde -2 tipi kannabinoid reseptör katılımına ilişkin önemli bir değerlendirmeyi kapsamlı bir şekilde derlemiştir (198 ). Mevcut seçeneklerle birleştirildiğinde CB2Rs'yi hedef alan farmakoterapötik ajanların geliştirilmesinin yeni yaklaşımlar sunabileceği sonucuna vardılar [110].

IKlinik öncesi araştırmaların CB2R ligandlarının ödül sistemini modüle edebildiğini ve CNS bozukluklarında nöroinflamasyonun anlaşılmasını artırabildiğini göstermesi dikkat çekicidir. Yukarıdaki verilerin tümü, CB2R'lerin alkol ve farklı psikostimulanların bağımlılık yapıcı etkilerini modüle etmedeki rolünü desteklemekte olup, CB2R'lerin uyuşturucu bağımlılığı tedavisinde hedef alınabileceğini göstermektedir.

Bu nedenle, uyuşturucu ve alkol bağımlılığında CB2R'lere artık artan bir ilgi ve odaklanma vardır; bunların yalnızca ödül devrelerinde değil, aynı zamanda CB2R-nöro-immün çapraz karışmasında ve nöropsikiyatrik bozukluklarda sinyalleşmede de fonksiyonel ifadesini gösteren artan raporlar vardır.

For more information:1950477648nn@gmail.com