Beyin Hastalıklarında Kurkuminin Yeni Umut Veren Terapötik Yolları

Lütfen iletişime geçinoscar.xiao@wecistanche.comdaha fazla bilgi için

Soyut:Curcuma longa'dan (zerdeçal) izole edilen diyet polifenolü olan kurkumin, dünya çapında yaygın olarak bir bitki ve baharat olarak kullanılmaktadır. Biyo-farmakolojik etkileri nedeniyle, curcumin "yaşamın baharatı" olarak da adlandırılır, aslında curcumin'in antioksidan, antienflamatuar, antimikrobiyal, antiproliferatif, anti-tümöral gibi önemli özelliklere sahip olduğu kabul edilir. ve yaşlanma karşıtı. Alzheimer Hastalıkları, Parkinson Hastalıkları ve Multipl Skleroz gibi nörodejeneratif hastalıklar, nöronal ölüme bağlı olarak ilerleyici beyin yapısı ve işlevi kaybı ile karakterize edilen bir hastalık grubudur; şu anda, bu hastalıkları tedavi etmek için etkili bir tedavi yoktur. Kurkuminin bazı nörodejeneratif hastalıklara karşı koruyucu etkisi in vivo ve in vitro çalışmalarla kanıtlanmıştır.cistanche penis boyutuBu derleme, kurkuminin nöroprotektif etkileri, biyoyararlanımı, etki mekanizması ve nörodejeneratif bozuklukların önlenmesi veya tedavisi için olası uygulaması hakkındaki en son bulguları vurgulamaktadır.

Daha fazla bilgi için lütfen buraya tıklayın

Anahtar Kelimeler:kurkumin; doğal flavonoid; nöroinflamasyon; antienflamatuvar; nörodejeneratif hastalıklar; Alzheimer hastalıkları; Parkinson hastalıkları; multipl skleroz; glioblastoma multiforme; epilepsi

1. Giriş

Son kanıtlar, nutrasötiklerin ve diyet takviyelerinin kullanımının, nöronları stres kaynaklı hasara karşı koruyarak, nöroinflamasyonu baskılayarak ve nörobilişsel performansı artırarak merkezi sinir sistemine (CNS) koruma sağlayabileceğini düşündürmektedir.

Curcumin, zerdeçalda (Curcuma longa Limn) bulunan curcuminoid bileşenlerinden biridir ve Zingiberaceae familyasının çok yıllık bir bitkisidir. "Altın baharat" olarak da adlandırılan zerdeçal, geleneksel tıpta bir çare olarak kullanılır ve ayrıca Asya mutfağında gıda katkı maddesi ve içecek endüstrisinde renklendirici madde olarak yaygın olarak kullanılmaktadır [1].

(1E,6E)-1,7-bis(4-hidroksi-3-metoksifenil)-1,6-heptadien-3, 5-dion, kurkuminin IU-PAC adıdır, kimyasal formülü CanHzoOg'dir ve moleküler ağırlığı 368.38g/mol'dür. Kurkuminin çeşitli biyolojik aktiviteleri ve terapötik özellikleri, kimyasından kaynaklanmaktadır, özellikle fenolik hidroksil grupları, merkezi bis-, -doymamış-diketon, çift konjuge bağlar ve metoksi grupları, biyo-farmakolojik etkilerinden sorumludur. Kurkumin lipofilik bir moleküldür, suda veya hidrofilik çözeltilerde çözünürlüğü zayıftır, bunun yerine metanol, etanol, aseton ve dimetil sülfoksit, kloroform gibi organik çözücülerde kolayca çözünür [2].

Curcuminoid kompleksi, curcumin, demethoxycurcumin ve bis-deme thoxycurcumin içerir [3].

Cistanche yaşlanmayı geciktirebilir

Kurkumin, diğer fitokimyasallar gibi, hücreler üzerinde pleiotropik aktiviteye sahiptir, aslında birçok protein ile etkileşime girme kabiliyeti nedeniyle, kurkumin dış uyaranlara hücresel tepkileri tetikleyebilir. Ek olarak, kurkumin çeşitli miRNA'ları yukarı ve aşağı düzenler ve hücrelerde epigenetik değişikliklere neden olabilir. Çeşitli in vitro, in vivo ve klinik çalışmalar, antioksidan [4], immünomodülatör, kardiyo-koruyucu [5], nefroprotektif [6], hepatoprotektif [7,8], anti-neoplastik [9] dahil olmak üzere kurkuminin potansiyel terapötik etkilerine odaklanmıştır. ,10], anti-mikrobiyal, anti-diyabetik [11]anti-romatizmal[12] anti-aging [13], anti-inflamatuar, özellikle anti-nöroinflamatuar [14] ve ayrıca mikroglia için inhibe edici özellikler [15].

Çok sayıda terapötik faydasına rağmen, bu biyoaktif bileşik, vücutta yetersiz emilim, kimyasal kararsızlık ve hızlı metabolizma nedeniyle zayıf biyoyararlanıma sahiptir.

Kurkuminin biyoyararlanımını artırmak için nanotaşıyıcıların terapötik etkilerini artırmak için umut verici bir strateji olduğu kanıtlanmıştır.

Nanometrik boyutları ve kimyasal özellikleri nedeniyle nanopartiküller [16], lipozomlar [17,18]miseller, fosfolipid veziküller [19] ve polimerik nanopartiküller [20,21] kurkuminin etkinliğini artırabilir.

Doğal nanotaşıyıcılar arasında, hücre dışı veziküller, özellikle eksozomlar, ilaç dağıtımı için bir sistem olarak kullanılmaktadır.cistanche tozuEksozomlar, multiveziküler cisimlerin olgunlaşmasından sonra ekzositoz yoluyla hücrelerden salınır.

Eksozomlar, protein, lipid ve nükleik asit bileşimleri ile hücresel iletişime aracılık edebilir [22]. Eksozomun lipid zarı, hidrofobik kuyruklar ve hidrofobik aktif bileşen arasındaki etkileşim yoluyla kurkumin içerir. Lipid çift tabakasına yerleştirme, kurkuminin bozulmadan korunmasını garanti eder [23]. Aslında, eksozomal bir formülasyona sahip kurkumin, lipozomal kurkumin ve serbest kurkumin açısından daha etkilidir [23].

Zhang et al. intranazal uygulanan kurkumin yüklü ex'in, Lipopolisakkarit (LPS) ile indüklenen beyin iltihabı modeli, deneysel otoimmün ensefalit ve bir GL26 beyin tümörü modeli gibi iltihaplanma aracılı hastalık modellerinde geldiğini, nöroinflamasyonu veya tümör boyutunu azaltarak nöroproteksiyona neden olduğunu göstermiştir [24]. ].

İskemi-reperfüzyon (I/R) yaralanmalarında, kurkumin yüklü eksozomlar lezyonlarda reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimini aşağı regüle edebilir, kan-beyin bariyeri (BBB) ​​hasarını azaltabilir ve mitokondri aracılı nöronal apoptozu baskılayabilir [25] ]. Lipozomlar, ilaçları hedef bölgelere ulaştırmak için kullanılabilen hidrofilik, lipofilik ve amfifilik molekülleri [26] çevreleyen tek veya çok sayıda çift fosfolipit katmanından oluşan nanoveziküllerdir.

Mohajeri et al. Multipl sklerozun deneysel bir otoimmün ensefalomiyelit modeli üzerinde olumlu etkileri olan ve miyelin onarım mekanizmalarını indükleyen polimerize nano-curcumin'in anti-inflamatuar ve anti-oksidan etkilerini göstermişlerdir [27].

Nano-curcumin erken beyin yaralanmaları üzerinde nöroprotektif etkilere sahiptir, aslında sıkı bağlantı proteininin (ZO-1, okludin ve claudin-5) tahribatını önleyerek subaraknoid kanamayı takiben KBB disfonksiyonunu hafifletebilir. . Ek olarak, nano-curcumin, subaraknoid kanamayı takiben Beyin omurilik sıvısındaki (BOS) glutamat konsantrasyonunu azaltan ve mikroglia aktivasyonunu engelleyen glutamat taşıyıcısını-1 yukarı regüle eder [28]. w-3 yağ asitleri ve nano-curcumin kombinasyonu, bir dizi klinik deneyde kanıtlandığı gibi, IL-6gen ekspresyonunu ve C-Reaktif Protein seviyelerini modüle ederek migren ataklarının sıklığını önemli ölçüde azaltır [29] ]. CUR yüklü lipozomlar, beynin hedef bölgelerindeki anjiyotensin dönüştürücü enzim aktivitesini azaltır ve Alzheimer hastalığı (AD) olan sıçanlarda hafıza restorasyonunu güçlendirir [30].

Dünya çapında yaşam beklentisi arttıkça, nörodejeneratif hastalıklar artmakta ve bu da hastalar, aileler ve topluluklar için daha büyük bir sosyo-ekonomik rahatsızlık yüküne yol açmaktadır [31]. Nörodejeneratif hastalıklar, nöronların ve/veya sinaptik ağlarının yapısında ve/veya işlevinde ilerleyici bir bozulmaya yol açan ve sonunda beyin işlevinin kaybına neden olan bozukluklarla karakterize edilir.

AD, Parkinson hastalığı (PD), Huntington hastalığı (HD), Multipl Skleroz (MS) ve amyotrofik lateral skleroz (ALS), yaşlılarda en sık görülen nörodejeneratif hastalıklardır.

Nörodejeneratif hastalıklara yol açan faktörler arasında genetik polimorfizmler, artan yaş, cinsiyet, yetersiz eğitim, endokrin hastalıklar, oksidatif stres, inflamasyon, inme, hipertansiyon, diyabet, sigara, kafa travması, depresyon, enfeksiyon, tümörler, vitamin eksiklikleri, bağışıklık ve metabolik bozukluklar yer alır. ve kimyasal maruziyet [32].

Beyin veya omurilik içindeki inflamatuar yanıt, nöroinflamasyon olarak bilinir. Nöroinflamasyon, AD, PD, MS ve diğerleri dahil olmak üzere bir dizi beyin hastalığında yaygındır. Bu sürece sitokinlerin, kemokinlerin, reaktif oksijen türlerinin ve BBB'yi yok edebilen ve hücre hasarına ve nöronal fonksiyonların kaybına neden olabilen ikincil habercilerin üretimi aracılık eder [33]. Glia, endotel hücreleri ve periferik olarak türetilen bağışıklık hücreleri bu aracıları üretti. Glial hücreler arasında mikroglia ve astrositler, nörodejeneratif hastalıkların patofizyolojisinde merkezi bir rol oynamaktadır. Astrositler, CNS homeostazını korumak ve metabolit trafiğini ve kan akışını düzenleyerek nöronal sağkalımı desteklemek için birlikte çalışır. Mikroglial hücreler, beyin dokusu homeostazının bozulmasını algılar ve CNS fago-sitleri olarak işlev görür[34,35]. Bu derlemenin amacı, kurkuminin AD, PD, MS glioblastoma ve epilepsi tedavisinde, seyrini iyileştirmedeki potansiyel etki mekanizmasına odaklanarak önemini vurgulamaktır.

2. Kurkumin ve AD

AD, dünya çapında demansın ana nedenini temsil eder ve bunama teşhisi konan vakaların yüzde 60-80'ini oluşturur [36]. Klinik olarak, AD tipik olarak hafıza kaybı, ilerleyici bilişsel gerileme ve işte veya olağan aktivitelerde önceki işlevsellik ve performans seviyelerinde bozulma ile karakterizedir. Nörodejenerasyon, insan beyninin kortikal ve limbik bölgelerindeki hiperfosforile edilmiş tau proteininden yapılmış hücre dışı amiloid (A) plakları ve hücre içi nörofibriler yumaklar (NFI'ler) ile ilişkilendirilmiştir ve bunlar tarafından yönlendirilmektedir [37l. A plaklarının oluşumu, amiloid öncü proteini （APP）'nin -sekretazlar （BACE1） ve -sekretazlar tarafından anormal şekilde işlenmesinden başlar ve aralarında A 40 ve A 42 (yüksek oranda çözünmez ve agregasyon) olan farklı A monomerlerinin üretimine yol açar. -yatkın). Sonuç olarak, A monomerleri oligomerleşmeye ve plaklar halinde toplanmaya devam eder. NFT'ler, AD'nin ikinci patolojik özelliğidir ve nöronların sitoplazmasında lokalize olan hiperfosforile tau'dan oluşur [38]. Tau'nun bir mikrotübül bağlama alanı vardır ve tübülin ile birleşerek stabil mikrotübüllerin oluşumuna neden olur. A, glikojen sentaz kinaz 3 (GSK-3), sikline bağımlı kinaz 5(CDK5) ve Protein Kinaz C, Protein Kinaz A, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz 2 (ERK2), tau'yu fosforile eden ve onun oligomerizasyonuna yol açan bir serin/treonin kinaz [39. Sonuç olarak, mikrotübüller kararsız hale gelir ve alt birimleri, NFI'lere daha da toplanan büyük tau filamentleri yığınlarına dönüşür. NFI'ler yüksek oranda çözünmezdir ve nöronlar ile sinyal işleme ve son olarak nöronlarda apoptoz arasında anormal bir iletişim kaybına yol açar [40]. Amiloid hipotezine göre, tau'nun patolojik değişiklikleri, A birikiminin akış aşağı olayları olarak kabul edilir. Bununla birlikte, A ve tau'nun AD'ye neden olan ve birbirlerinin toksik etkilerini artıran paralel yollarda hareket ettiği de varsayılmıştır [41]. Sosyal ve ekonomik etki göz önüne alındığında, hangi risk faktörlerinin AD'nin gelişimini etkileyebileceğini anlamak ve ayrıca hastalığın başlamasını önleyebilecek veya hastalığın seyrini durdurabilecek ilaçları bulmak önemlidir. asetilkolinesteraz inhibitörleri (donepezil, rivastigmin ve galantamin) ve glutamat antagonisti memantin gibi hastalığın ilerleyici seyrini durdurmada etkili olmayan AD tedavisi için kullanılabilir 42].cistanche salsa özüYakın zamanda FDA, A agregatları ile seçici olarak reaksiyona giren ve beyindeki A plaklarını azaltan bir insan monoklonal antikoru olan ve böylece önemli klinik faydaları öngören bir insan monoklonal antikoru olan varsayılan bir hastalık modifiye edici mekanizmaya sahip ilk ilaç olan Aducanumab'ın kullanımını onayladı. Ancak, gerçek ilacın klinik yararını doğrulamak için onay sonrası klinik deneylere ihtiyaç vardır [43]. AD'nin "tedavisinde" potansiyel etkinliklerini daha iyi anlamak için birkaç doğal bileşik yakın zamanda araştırılmıştır [44]. Mevcut araştırmalar, kurkuminin etki mekanizmasına ve AD ilerlemesinin modülasyonundaki rolüne odaklanmıştır.

Curcumin'in etki mekanizmaları pleiotropiktir (Tablo S1)[45] ve hem A hem de tau'yu hedefler (bkz. Şekil 1). Ayrıca, hastalık sürecinin diğer yönlerini modüle eder: ayrıca bakırı bağlar, kolesterol seviyelerini düşürür, mikroglial aktiviteyi değiştirir, asetilkolinesterazı inhibe eder, insülin sinyal yolunu güçlendirir ve bir antioksidan görevi görür [45]. Curcumin, A'yı farklı seviyelerde hedef alıyor gibi görünüyor. Aslında A üretimini engellediği anlatılmıştır; ayrıca, kurkumin hem in vitro hem de fare modellerinde agregasyonu inhibe ederek plak oluşumunu engeller ve fibriler formun ayrışmasını destekler [46].

A üretimi ile ilgili olarak, in vitro çalışmalar, kurkuminin, APP[47l'in bölünmesinde yer alan BACE1'in bir inhibitörü olarak hareket ettiğini göstermiştir. Bu sonuçlar, AD'nin fare modellerinde doğrulandı ve kurkuminin BACE1 ekspresyonunu aşağı regüle ettiğini ve böylece A oluşumunu azalttığını gösterdi [48].

Ek olarak, kurkumin, GSK-3 -bağımlı presenilin 1(PS1) aktivasyonunu inhibe ediyor ve sonuç olarak A üretimini azaltıyor gibi görünüyor. Doza ve zamana bağlı bir şekilde A üretiminde belirgin bir azalma [49]. GSK-3, Ser9 bölgesinde defosforile edildiğinde aktive olur. Aktivitesi, serin/treonin spesifik bir protein kinaz olan Akt tarafından yukarı yönde düzenlenir. Akt'nin Ser473 ve Thr308 bölgelerinde fosfatidilinositol (PIP) ve PDK aracılı fosforilasyonu, Akt aktivasyonuna ve bunun sonucunda GSK'nın fosforilasyonuna ve inhibisyonuna yol açar-3. Akt aktivitesi, PIP3 sinyalleşmesini deaktive eden fosforilat için fosfoinosititi katalize eden PTEN tarafından negatif olarak düzenlenir. PI3K/Akt/GSK-3 sinyal yolu da A maruziyetinden doğrudan etkilenir [50], aslında, Ser9 bölgesindeki fosforilasyon yoluyla oligomerler aktif GSK-3. Ayrıca, A, Akt fosforilasyonunun aşağı regülasyonunu ve ayrıca negatif düzenleyicisi olan PTEN'in aşırı ekspresyonunu indükler, bu da GSK'nın aşağı akış aktivasyonuna yol açar-3. Kurkumin hem PTEN mRNA'nın aşırı ekspresyonunu, hem de Akt'nin fosforilasyon aracılı aktivasyonunun aşağı regülasyonunu ve ayrıca A aracılı GSK-3 aktivasyonunu [51,52] inhibe ederek A üretimini ve plak oluşumunu azaltır (Şekil 2) .

Kurkuminin A'nın birikmesini engellemedeki rolü ile ilgili olarak, kurkuminin hidrofobikliği veya keto veya enol halkaları ile A dimerlerinin aromatik halkası arasındaki etkileşimi yoluyla amiloid plaklarında tabakaların oluşumu için gerekli çekici kuvvetleri kararsızlaştırdığı öne sürülmüştür. [53]. Yaprakların destabilizasyonu, aynı zamanda, curcumin'in aromatik halkalar üzerindeki hidroksil grupları ile A'nın polar cepleri arasındaki etkileşimden de etkilenir [54].

İlginç bir şekilde, son in vitro çalışmalar, kurkuminin A nörotoksisitesini önlemedeki rolüne odaklanmıştır. Thapa et al. kurkuminin plazma zarına A giriş hızını azalttığını ve sonuç olarak A zarı toksisitesine karşı koruyucu bir faktör olarak hareket ettiğini gösterdi. Daha ayrıntılı olarak, kurkumin, A nedeniyle plazmatik membranın bozulmasını azalttı, böylece yüksek kalsiyum akışı ve hücre ölümünü önledi [55]. Muhtemelen membran aracılı olan kurkuminin nöroprotektif etkisi, monomerik, oligomerik, pre-fibriler ve fibriler A dahil olmak üzere çok çeşitli A konformerleri tarafından indüklenen toksisiteyi azaltarak etki ediyor gibi görünmektedir [56]. İlginç bir şekilde, kurkuminin toksik olmayan "yol dışı" çözünür oligomerlerin ve fibriller öncesi agregatların oluşumunu desteklediği de tarif edilmiştir [56]. Huang ve ark. kurkuminin glutamatın NMDA reseptörünün A aracılı aktivasyonunu hafifletebildiğini ve böylece glutamat toksisitesinde rol oynayan Ca2 plus'daki hücre içi artışı engellediğini gösterdi. Kurkuminin NMDA reseptörü/Ca2 plus yolunun depresyonu üzerindeki etkisi, A'nın neden olduğu hücre hasarını önlüyor gibi görünmektedir [57]. Bu ilginç sonuçlara rağmen, bu bulguları tercüme etmek ve potansiyel bir klinik kullanım bulmak için in vivo çalışmalar henüz gereklidir. NFI'lerle ilgili olarak, GSK-3, serin ve treonin amino asit kalıntılarına fosfat grupları ekleyerek tau'nun fosforilasyonunu düzenler. Kurkuminin, bir GSK-3 inhibitörü olarak hareket eden tau'nun hiperfosforilasyonunu önlediği gösterilmiştir [45,47]. Daha ayrıntılı olarak, Huang ve ark.[51] kurkuminin, insan hücre kültürlerinde PTEN/Akt/GSK-3 yolunu içeren A kaynaklı tau hiperfosforilasyonunu inhibe ettiğini ve sonuç olarak NFI'lerde kümelenmeyi önleyen tau hiperfosforilasyonunun inhibisyonunu etkilediğini gösterdi.

Kurkumin ayrıca tau kaynaklı toksisitede bir azalma ile NFT klirensinde bir rol oynayabilir. Gerçekten de, fare nöron hücre kültürlerinde, düşük konsantrasyonda kurkumin, bozunma için proteazoma tau ileten moleküler bir şaperon olan BCL2 ile ilişkili atanojen 2(BAG2) ekspresyonunu yukarı regüle eder [58].cistanche sapıAncak bu çalışma patolojik nöronlar üzerinde yapılmadığı için bu sonuçların doğrulanması gerekmektedir. Miyasaka ve ark. mikrotübül stabilizasyonunun bir göstergesi olan asetillenmiş -tubulin seviyelerinin kurkumin ile tedavi edilen nematodlarda önemli ölçüde daha yüksek olduğunu tanımladılar, bu da kurkuminin mikrotübül stabilizasyonunu geliştirerek tau aracılı nörotoksisiteyi azaltabileceğini öne sürdü [59]. AD patogenezinde A ve NFT'lerin yanı sıra başka faktörler de dikkate alınmalıdır. Mikroglia, CNS'nin doğal immün yanıtında kritik bir role sahiptir ve M1 (nörotoksik sitokinler, prostaglandinler, ROS ve nitrik oksit salgılayan) ve M2 fenotipinde (nöroprotektif ve anti-inflamatuar aracıları ve fagosit toksik protein agregatlarını serbest bırakan) sınıflandırılabilir. ). AD'de mikroglia'nın rolü derinlemesine çalışılmıştır [60]. A, mikrogliayı nöroprotektif M2'den nörotoksik M1 fenotipine saptırır [61]. Ek olarak, A birikimi mikrogliayı aktive eder, bu da inflamatuar mediatörler üretir ve böylece daha fazla A birikimini teşvik eder ve bu pozitif geri besleme döngüsüne yol açar. Kurkumin, A kaynaklı mikroglia aktivasyonu nedeniyle nörotoksisiteyi azaltmada rol oynuyor gibi görünmektedir [62]. Bu bağlamda, kurkuminin A ile aktive olan mikrogliadaki ERK1/2 ve p38 kinaz sinyalini bloke ederek TNF-x, IL-1 ve IL-6 üretimini azalttığı bildirilmiştir [63] ve, ek olarak, nitrik oksit salınımını azaltır ]64]. Ayrıca, kurkumin, fosfoinositid 2 kinazları (PI3K)/Akt fosforilasyonunu ve mikroglia aktivasyonunu ve nöroinflamasyon yollarını yönlendiren nükleer faktör-kB'nin (NF-kB) aktivasyonunu baskılar [64]. İlginç bir şekilde, kurkumin, peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör y(PPARy) protein seviyelerinin artışını indükler, böylece NF-kB ve ERK yolaklarının aşağı regülasyonunda PPARy anti-inflamatuar aktivitesini arttırır. Öte yandan, kurkumin, M2 mikroglia'nın nöroprotektif etkisini artırabilir: aslında, in vitro olarak kurkuminoidlerle tedavi edilen AD hastalarında mikrogliada A fagositozunun arttığı görülmektedir [65].

Nörogenezde önemli bir azalma, AD ve diğer nörodejeneratif hastalıklarda yaygın olarak tanımlanmıştır [66]. Önceki çalışmalar, kurkuminin in vitro ve yetişkin sıçanların hipokampus ve subventriküler bölgesinde Wnt yolunun aktivasyonu yoluyla nörojenezi düzenlediğini buldu. Wnt, 7-transmembran Kıvrılmış reseptör ve fosforile yardımcı reseptör düşük yoğunluklu lipoprotein (LRP-5/6) ile etkileşime girerek sitoplazmik darmadağınık(Dvl)proteinin aktivasyonuna yol açar. Aktive edildiğinde, Dvl proteini Axin/APC/GSK-3 yıkım kompleksi ile etkileşime girer ve GSK'yı engeller-3 . GSK'nın-3 inhibisyonu, sitoplazmik -katenin birikimine ve hücre çekirdeğine translokasyonuna yol açar. Çekirdekte -katenin, TCF/LEF promotör kompleksi ile etkileşime girerek, CNS'nin proliferasyonu ve farklılaşmasında yer alan hedef genlerin aktivasyonuna yol açar. Curcumin, bu yolu farklı seviyelerde etkiliyor gibi görünüyor. Daha ayrıntılı olarak, kurkumin, Wnt inhibitör molekülleri olan Wif-1 ve Dkk-1 ile etkileşime girerek Wnt seviyelerini arttırır. Ayrıca, kurkumin muhtemelen GSK-3 ile etkileşime girebilir, böylece sitoplazmik -katenin seviyelerini yükseltebilir ve -katenin nükleer translokasyonunu güçlendirerek TCF/LEF ve siklin-D1 promotör aktivitesinin artmasına ve nörogenezin artmasına neden olabilir. İlginç bir şekilde, düşük beyin kurkumin konsantrasyonlarının (500 nM) nörojenezi uyarmasına rağmen, yüksek beyin konsantrasyonlarının （10 μM） nörojenezi ve nöroplastisiteyi inhibe ettiği gösterilmiştir [67]. Bu nedenle, kurkumin konsantrasyonu seçimi dikkatli bir şekilde seçilmelidir. Preklinik modeller, ağırlıklı olarak kurkuminin AD üzerinde olumlu bir etkisi olduğunu göstermiştir, ancak yalnızca sınırlı sayıda klinik çalışma, kurkuminin AD'deki insan bilişsel işlevi üzerindeki etkisini incelemiştir ve sonuçlar daha az tutarlıdır. Kurkumin ve plasebo arasında plazma veya BOS'taki A veya tau düzeylerinde önemli bir değişiklik bulunmadığından, A azalmasına ilişkin bulgular belirsizdir [68,69]. Öte yandan, beyin görüntüleme, kurkuminin beyindeki 2-(1-{6-[(2-[F-18]floroetil) üzerindeki A birikimlerini azalttığını) destekler. (metil)amino-2-naftil}etiliden) malononitril pozitron emisyon tomografisi(FDDNP-PET) demansı olmayan hastalarda [70]. Bu tutarsızlıklar, metodolojideki farklılıklar ve dahil edilen popülasyon |71 ile ilgili olabilir. Ayrıca, kurkumin düşük biyoyararlanım gösterir ve antioksidan yollar ve nörogenez üzerindeki etkileri, bilişsel kapasitede ve A azalmasında önemli bir gelişme sağlamak için muhtemelen daha fazla zamana ihtiyaç duyar. Bu nedenle, daha önce açıklanan hafif etkiler, nispeten kısa tedavi süresinden de kaynaklanabilir. Kurkuminin AD'nin önlenmesi ve tedavisine yeni bir potansiyel katkı sağlayıp sağlamadığını anlamak için kurkuminin biyoyararlanımını iyileştirmek ve kurkuminin A ve NFT'ler üzerindeki etkisini daha iyi araştırmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

3. PD'de Kurkuminin Terapötik Etkileri

PD, AD'den sonra en sık görülen ikinci nörodejeneratif hastalıktır. 2020'de dünya çapında tahmini 10 milyon insan PD'den muzdariptir(https://www.epda.eu.com/, erişim 27 Ekim 2021'de)[72]. PD ağırlıklı olarak orta beynin önemli nigra bölgesindeki dopamin üreten nöronları etkiler ve bu da ciddi motor ve bilişsel işlev bozukluğuna yol açar. İdiyopatik PD'de patofizyolojik mekanizmalar, ROS'un neden olduğu -sinüklein ve mitokondriyal solunum fonksiyon bozukluğunu etkileyen kompleksin üretimini içerir [73]. Ayrıca, lizozomal sistem gibi protein bozunma mekanizmalarının başarısızlığına bağlı olarak, esas olarak -sinükleinden oluşan protein agregatlarının birikmesi ile de karakterize edilir [74,75]. Mevcut tedavi modalitelerinin çoğu sadece semptomatiktir. Bu, dopaminerjik nigrostriatal sistemin dejenerasyonunun neden olduğu motor işlev bozukluğunu geçici olarak kontrol eden bir dopamin takviyesini içerir. İlaca dirençli PD'de derin beyin stimülasyonu (DBS) kullanılır.

Oksidatif stresi önlemek ve hastalığın ilerlemesini azaltmak için doğal antioksidanların kullanımı potansiyel bir alternatif tedavi olmaya devam etmektedir. Kurkuminin stres kaynaklı nörodejenerasyonuna karşı nöroprotektif, anti-nöroinflamatuar ve antioksidan etkileri göz önüne alındığında, burada kurkuminin PD ilerlemesini azaltmada ve önlemede yararlı etkileri ile ilgili son bulguları tartışıyoruz [12].

PD'nin patogenezi hala geniş ölçüde belirsiz olmasına rağmen, çeşitli mekanizmalar önerilmiş ve çeşitli kanıtlar, mitokondriyal disfonksiyonun PD patogenezindeki önemli rolünü desteklemektedir [76].

Yakın tarihli bir çalışma, siRNA aracılı bir PINK1 nakavt PD modelinde kurkuminin mitokondriyal işlev bozukluğuna ve hücre ölümüne karşı koruyucu etkilerini bildirmektedir [77]. Başka bir çalışma, kurkuminin, LRRK2-mutasyon pozitif PD'den türetilen fibroblastlarda ve sağlık kontrolünde parakuat kaynaklı bir PD toksisite modelinde mitokondriyal disfonksiyon üzerindeki etkilerini açıklar. Aslında, bu hücre modeline parakuat tedavisinden önce kurkumin ile ön işlem uygulamak, solunum kapasitesini etkilemeden maksimum solunumu ve ATP ile ilişkili solunumu iyileştirdi. Parakuat tedavisinden sonra, fibroblastların kurkumin ile son tedavisi, üç parametre (maksimum solunum, ATP ile ilişkili solunum ve yedek solunum kapasitesi) boyunca mitokondriyal solunumu iyileştirmedi, bu nedenle kurkuminin PD başlangıcından önce önleyici etkisi olduğunu düşündürdü. 78].

Motawi ve ark. [79], PD'nin rotenon fare modeli üzerindeki kurkumin ve diyet takviyelerinin etkilerini araştırırken, genel olarak istatistiksel olarak anlamlı bir gelişme gösterdi. Gerçekten de, rotenon ile tedavi edilen farelerde kurkumin uygulaması, -sinüklein seviyelerini iyileştirdi ve Lewy cisimlerini azalttı. Kurkumin ile tedavi edilen farelerde kontrol grubuyla karşılaştırıldığında hayvanların davranışları da iyileştirildi ve enflamatuar aracıların seviyeleri önemli ölçüde azaldı. Bunlar, daha önce PD'de organ fonksiyonunun ilerleyici bozulmasına katkıda bulunan pro-inflamatuar ve pro-fibrotik etkilerle gösterilen IL-6, CRP ve Ang Il'yi içerir[80]. PD belirteçleri değerlendirilirken, kurkumin ile tedavi edilen farede rotenon grubuna göre adenozin A2AR gen ekspresyon seviyesinde önemli bir düşüş bulundu. Dopamin ve serotonin seviyelerinde umut verici bir başka gelişme, PD'nin kurkumin ile tedavi edilen fare modellerinde kaydedildi. Ek olarak, kurkumin ile tedavi, PD fare modellerinde oksidatif stresin azalmasına yol açar [79]. Diğer destekleyici kanıtlar, oksidatif stres ve enerji indeksleri ile ilgili olarak, farelerin kurkumin tedavilerine daha yüksek tepki verdiği farelerin PD modellerinde benzer sonuçlar göstermektedir. Bu nedenle kurkumin, sıçan modelinde PD'nin ciddi etkilerini hafifletti ve potansiyel bir diyet takviyesi olarak görülebilir [81].

Literatürden elde edilen kanıtlar, otofaji-lizozom yolunun (ALP) bozulmasının PD patogenezinde çok önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Moleküler dinamik simülasyon yöntemi aracılığıyla curcumin'in alfa-sinüklein(S) oligomeri üzerindeki etkisine odaklanan yeni bir çalışma, curcuminin genel özelliklerini bozarak S-oligomerin yapısal stabilitesini azalttığını göstermiştir. Ayrıca -sinüklein oligomerlerinin agregasyonu önlenmiş ve fibril oluşumunun oluşumu kurkumin tarafından engellenmiştir [82].

Kurkuminin otofajiyi teşvik ederek yanlış katlanmış -sinükleini azaltma kabiliyeti nedeniyle, son çalışmalar otofaji düzenlemesi üzerindeki etkilerini araştırmıştır. Bu nedenle, PD için hücresel modelin tedavisi, mikrotübül ile ilişkili protein 1 hafif zincir 3(LC3-II), nükleer transkripsiyon faktörü EB(TFEB)'nin nükleer plazma protein belirlemesi ve otofajinin artan ifadesini göstermiştir. ilgili protein lizozom membran proteini 2 (ALAMP2A). Bu, otofaji-lizozom sentezini ve -sinükleinin otofajik klirensini teşvik eder [83,84].

TFEB, otofaji ve lizozom biyogenezinin kritik anahtar düzenleyicilerinden biri olarak tanımlanmıştır [8586]. Bu, TFEBcan'ın PD için yeni bir terapötik hedef olarak kabul edildiği hipotezini güçlendirdi. Aslında, E4 (curcumin analogu) olarak adlandırılan kurkumin türevi, TFEB'nin sitoplazmadan çekirdeğe translokasyonunu aktive edebildi ve teşvik edebildi. Bu translokasyona otofaji ve lizozomal biyogenezin uyarılması eşlik eder. Mekanik olarak, bileşik E4, AKT-MTORC1 yolunun inhibisyonu yoluyla TFEB'yi aktive etti. Ek olarak, PD hücre modellerinde, E4'ün -sinüklein seviyelerini düşürdüğü ve nöral hücrelerde MPP plus'ın (1-metil-4-fenilpiridinyum iyonu) sitotoksisitesine karşı koruma sağladığı gösterilmiştir. E4'ün in vitro koruyucu etkilerini gösteren bu umut verici veriler, ancak yine de E4'ün beyin biyoyararlanımı bilinmediğinden, yine de in vivo deneysel testler gerektirir. E4'ün nöroprotektif etkinliğinin PD hayvan modellerinde daha fazla araştırılması gerekmektedir [87].

Ek olarak, in vivo intraperitoneal kurkumin enjeksiyonu, LC3-II protein ekspresyonunu destekledi ve otofaji lehine P62 ekspresyonunu inhibe etti. Kurkumin, MPTP ile indüklenen PD fare modelinde (14 gün boyunca kurkumin 80 mg/kg) a-sinüklein ekspresyonunu ve dopamin nöronlarının apoptozunu inhibe etti ve farede hareket bozukluğunu iyileştirdi 33]. Sevofluran anestezisinin genç farelerin hipokampüsünde otofajiyi aktive ederek bilişsel bozulmaya neden olduğu gösterilmiştir [88]. İlginç bir şekilde, kurkumin, altı gün boyunca 300 mg/kg'da otofajiyi modüle edebildi ve sevofluran tarafından indüklenen farelerde hafıza bozukluğunu inhibe edebildi [89]. Kurkuminin koruyucu etkileri, PD'nin indüklenmiş bir hayvan modeli olan 6-hidroksi dopamin (6-OHDA) içinde oral yoldan verildiğinde araştırıldı.cistanche tubulosa faydaları ve yan etkileriKurkuminin (200 mg/kg) 2 hafta öncesi ve ameliyat sonrası nöroprotektif etkileri morfolojik ve davranışsal analizlerle değerlendirildi. Motor fonksiyon ameliyattan üç hafta sonra değerlendirildi. Kurkumin, anormal motor davranışını önemli ölçüde iyileştirdi ve tirozin hidroksilaz (TH) immünoreaktivitesi ile gösterildiği gibi, substantia nigra ve kaudat-putamen çekirdeğindeki azaltılmış dopaminerjik nöronlara karşı koruma sağladığı gösterildi.

7-nAChR-seçici antagonist metil-akonitinin intraperitoneal uygulaması bu nöroprotektif etkileri tersine çevirdi. Bu, 7-nAChR'lerin kurkumin aracılı etkilerdeki etkisini doğruladı. Bu çalışmada, kurkuminin PD'nin 6-hidroksi dopamin(6-OHDA)sıçan modelinde bir 7-nAChR aracılı mekanizma yoluyla nöroprotektif bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir [90]. Zhang et al. G2385R-LRRK2 ekspresyonunun insan nöroblastom SH-SY5Y ve fare birincil nöronlarında nörodejenerasyonu indüklediğini göstermiştir. Oksidatif stresin aracılık ettiği bu nörotoksisite, apoptotik yolun aktivasyonu ile sonuçlanır. Antioksidan aktivite sergileyen kurkumin, mitokondriyal ROS seviyelerini, kaspaz-3/7 aktivasyonunu ve PARP bölünmesini azaltarak ve hücresel çevresel stres etkeni H'yi azaltarak kombine G2385R-LRRK2-indüklenen nörodejenerasyona karşı önemli ölçüde koruma sağlamıştır. , O,(Şekil 2). Bu sonuçlar, G2385R-LRRK2-ilişkili nörodejenerasyon mekanizmalarına ve G2385R taşıyan PD hastalarında kurkuminin potansiyel bir terapötik etkisine dair yeni bilgiler sağlar [91].

PD'ye karşı yukarıda tartışılan kurkumin-nöroprotektif mekanizmalara ek olarak, PD'de bağırsak-beyin eksenine yeni bir artan ilgi, sınırlı biyoyararlanımına rağmen kurkuminin nöroprotektif özelliklerini açıklayabilir. Aslında kurkumin, mikrobiyota-bağırsak ekseni aracılığıyla CNS üzerinde dolaylı olarak etki edebilir. Beyin sağlığında önemli bir rol oynayan karmaşık çift yönlü sistem tam olarak anlaşılamamıştır.

Son çalışmalar, kurkuminin bağırsak mikrobiyomunun disbiyozunu düzelttiğini göstermiştir. Disbiyoz, hastalığın etiyolojisine, teşhisine veya tedavisine işlevsel olarak katkıda bulunan stabil bir mikrobiyal topluluk durumu olarak tanımlanır [92]. Bununla birlikte, bakteriler tarafından kurkuminin modifikasyonları, kurkuminin daha aktif metabolitlerini oluşturmaz [93]. Bu karşılıklı etkileşim, dengeli fizyolojik işlevleri sürdürebilir ve nöro-korumada ve PD gelişimi ve ilerlemesinin önlenmesinde önemli bir rol oynayabilir. Depresyon, koku alma eksikliği, kabızlık, uyku ve davranış bozukluğu gibi PD ile ilişkili motor olmayan semptomlara yönelik araştırma ilgisinin artmasına rağmen, kurkuminin PD üzerindeki etkilerinin daha fazla araştırılması gerekmektedir.

Birlikte ele alındığında, kurkumin PD tedavisinde umut verici etkiler gösterdi (Tablo S1) (bkz. Şekil 1). Bununla birlikte, in vivo modellerde ve klinik deneylerde daha fazla kurkumin formülasyonu keşfetmek, kurkumin'in PD'nin başlangıcını engellemek veya yavaşlatmak için önleyici bir tedavi olarak kullanımında daha fazla ilerleme sağlayacaktır.

4. MS'de Terapötik Bir Aday Olarak Kurkumin

MS, genç erişkinlerde MSS'nin milyonlarca insanı etkileyen kronik, nöroinflamatuar, otoimmün demiyelinizan bir hastalığıdır [94]. MS, kronik inflamasyon, değişmiş bağışıklık sistemi, tekrarlayan-düzelen (RR) epizodlar olarak BBB'nin ihlali, çok sayıda lökosit infiltrasyonu, oksidatif stres, aksonal ve nöronal hasara yol açan demiyelinizasyon, remiyelinizasyon gibi çeşitli patofizyolojik süreçlerle ilişkilidir. ve onarım sistemlerinin etkinleştirilmesi [95-98]. MS'in altında yatan neden hala bilinmemekle birlikte, bilim adamları MS'in MS gelişme riskine katkıda bulunan genetik, çevresel ve otoimmünolojik faktörlerin bir kombinasyonunu içeren çok faktörlü bir hastalık olduğuna inanmaktadır [99]. Enflamasyonun ilk fazı, IL-22, IL-17 ve T hücrelerinin inflamatuar kaskadın aktivasyonuna yol açması ve demiyelinizasyonun nedeni olan diğer patofizyolojik MS özellikleri ile karakterize edilir. aksonal hasar [100].

Bugüne kadar, MS için sadece nükslerin tedavisine ve hastalık dönemlerinin hafifletilmesine odaklanan semptomatik tedavi mevcuttur. Mevcut MS tedavisi, içinde çeşitli bileşiklerin geliştirildiği bir hastalık modifiye edici terapi (DMT) olarak bilinir. Bu tedavilerin çoğu, farklı MS türlerinin tedavisi için onaylanmış ve farklı patofizyolojik yolları hedefleyen immünomodülatör bileşiklerdir [101,102]. Otolog hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HSCT) ve B hücresi tüketen monoklonal tedaviler gibi kullanılan kök hücre tedavisini içeren diğer tedavi stratejileri kullanılmaktadır [102]. Nüksler, RRMS'nin baskın klinik özelliğidir, ancak sekonder ilerleyici MS'in ilk fazında da ortaya çıkar [103]. MS hastalarının yüzde 85-90 oranında mevcut olan, nükseden ve düzelen MS(RRMS) için bir tedavi stratejisinin seçimi tartışmalıdır [104]Bu, her birey için MS ile ilişkili semptomların değişkenliğinden kaynaklanmaktadır. Mevcut sayısız terapiye rağmen, her bir vaka için uygun terapötik stratejinin belirlenmesine ilişkin yeni zorluklar ortaya çıkmıştır. Ek olarak, bu bileşiklerin güvenlik ve etkinlik profili ile olası yan etkilerin anlaşılması zor olmaya devam etmektedir. Yan etkiler, tedavi başarısızlıkları, toksisite raporları ve mevcut kimyasal ilaçların yüksek maliyeti, kurkumin de dahil olmak üzere şifalı bitkilerin tedavi amaçlı değerlendirilmesini destekleyen faktörlerdir. Kurkuminin bazı özellikleri yakın zamanda tanımlanmıştır, bunlardan bazıları MS tedavisinde etkili olabilir, özellikle de anti-inflamatuar özellikleri, proinflamatuar sitokinlerin salgılanmasını engelleyerek (Şekil 1)[103]. Burada, MS tedavisi için kurkuminin çeşitli özelliklerini ve ana etkilerini gözden geçireceğiz(Tablo S1). Astrositlerin MS'in iyileştirilmesi ve iyileşmesindeki vazgeçilmez rolü göz önüne alındığında, insan astrosit hücre dizisi (U373-MG), daha önceki bir çalışmada MS'nin hücresel modeli olarak kullanılmıştır [105]. LPS ile ön işleme tabi tutulmuş hücrelerde, kurkumin hem IL6 hem de MMP9 aktivitesinin salınımını azalttı, ancak insülin benzeri büyüme faktörü (IGF)-1 veya nörotrofin-3 mRNA seviyelerini etkilemedi. Bu, kurkuminin CNS'deki astrositler üzerindeki anti-inflamatuar etkisini destekler [106]. Farelere miyelin enjeksiyonu ile üretilen deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE), MS'i incelemek için deneysel bir model olarak kullanıldı. MS için potansiyel bir terapötik aday olarak kurkumin'e olan ilgi de artıyor. İlginç bir şekilde, kurkuminin Lewis sıçan EAE modelleri üzerindeki etkilerine ilişkin son bulgular, 12.5 mg/kg dozunda uygulanan polimerize nanoCUR(PNC)'nin, EAE puanları üzerinde önemli etkilerle birlikte etkili bir terapötik etkiye sahip olduğunu ve miyelin onarım mekanizmaları gösterdiğini göstermiştir. Aslında, PNC, gelişmiş nörotrofik faktörleri indükleyen gelişmiş bir onarım mekanizması yoluyla miyelinasyonu arttırdı. Ek olarak, pro-inflamatuar gen ekspresyonu NF-kB, IL-1, IL-17, TNF-, MCP-1 inhibe ederek ve anti-inflamatuar gen ekspresyonunu artırarak EAE'nin neden olduğu nöroinflamasyonu tersine çevirdi. gen ifadesi IL-4, IL-10, FOXP3 ve TGF-. Ek olarak, PNC oksidatif stres belirteçlerinin ifadesini modüle etti. Daha da ilginci, PNC ile ön tedavi, progenitör hücre belirteçlerini arttırdı ve EAE gelişimini geciktirdi [27,107,108]. Demiyelinizan hastalıkların tedavisi için terapötik stratejiler için önemli hedefler olan oligodendrositlerin ve olgunlaşmamış progenitörlerinin önemi göz önüne alındığında, kurkuminin oligodendrositler üzerindeki etkileri incelenmiştir. Kurkuminin, özellikle enflamatuar hastalıklarda, oligodendrosit progenitörünün (OP) farklılaşması üzerindeki etkilerinin araştırılması, kurkuminin, farklı gelişim aşamaları ile ilişkili belirteçlerin artan ekspresyonu yoluyla OP'lerin farklılaşmasını iyileştirdiğini göstermiştir. Curcumin, PPAR-【109】'un kurkumin bağımlı nükleer translokasyonunu göstererek OP'lerde PPAR-y'yi aktive edebildi. Kurkuminin, OP'lerin (olgunlaşmamış oligodendrositlere)OL'lere farklılaşmasını teşvik etme yeteneği, PPAR-y ve ERK1/2 aktivasyonu ve TNF- -'nın neden olduğu zararlı etkilerin önlenmesi dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar içeriyordu. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, kurkuminin nanoformülasyonunun MS hastalarında inflamatuar özellikler üzerindeki etkinliğini doğrulamıştır. Gerçekten de kurkumin, miR-145, miR-132 ve miR-16 dahil miRNA'ların ekspresyonunu ve ayrıca STAT-1, NF-kB, AP-1, IL-1, IL-6, IFN-y, CCL2, CCL5, TNF- . Öte yandan nanoCUR, Sox2, Sirtuin ekspresyon seviyelerinde önemli bir artışa neden oldu. -1, Foxp3 ve PDCD1. Ayrıca, plasebo grubuna kıyasla kurkumin ile tedavi edilen hasta grubunda IFN-, CCL2 ve CCL5'in salgılanma seviyeleri büyük ölçüde azaldı [110]. T yardımcı 1 (Th1) ve T yardımcı 17(Th17) hücreleri MS patogenezinde yer alır ve terapötik hedefler olduklarına inanılır [111](bakınız Şekil 2). EAE modelleri ve MS hastaları üzerine yapılan son araştırmalar, otoimmün nöroinflamasyona aracılık etmede Th17 hücrelerinin kritik bir rolünün altını çizdi. Efektör Th hücrelerinin proinflamatuar soyu olan Th17'nin, IL17'nin en önemli sitokin üreticisi olduğuna inanılmaktadır [112]. Dolayısıyla, bu hücreler demiyelinizasyon ve aksonal/nöronal dejenerasyonda yer alır. İlginç bir şekilde, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında, haftalık interferon -1a(Actovex) enjeksiyonları alan ve takviye edilen MS hastalarında Th17 hücrelerinin oranı ve RORyt ve IL-17 ekspresyon seviyesi önemli ölçüde azaldı. 6 ay boyunca NanoCUR [113]. Ağırlıklı olarak, nanoCUR ile desteklenen MS hastaları grubundaki EDSS skorları, plasebo grubuna kıyasla daha iyi bir kalite gösterdi. Genel olarak, nanoCUR MS hastalarında hastalığın ilerlemesini engelleyebilir. Sonuç olarak, nanoCUR, potansiyel olarak MS'nin inflamatuar özelliklerini hedef alan, MS'nin ilerlemesine karşı bir nöroprotektif ajan olarak görülebilir. EAE modellerini kullanan diğer çalışmalar, MS patogenezinde ve alevlenmesinde CD4 artı düzenleyici T(Treg) hücrelerinin merkezi rolünü önermiştir [114-117]. MS hastalarında Treg hücrelerinin sıklığının ve baskılayıcı fonksiyonunun bozulduğunu vurgulamak önemlidir[118,119]. Dolati ve ark. MS'li hastalarda Treg işlevi ve sıklığı üzerindeki nanoCUR etkilerini tanımladı. Bir grup en az altı ay boyunca nanoCUR kapsül etkileri aldı, diğer grup kontrol grubu olarak plasebo aldı. MS hastalarında daha yüksek FoxP3 ekspresyonu ile dolaşımdaki Treg sıklığında artış gözlenmiştir. Genel olarak, kurkuminin nano formülasyonu, MS hastalarında EDSS puanını taban çizgisine kıyasla düşürmeyi başardı ve gerçek iyileşmeden ziyade nüks olaylarından iyileşmeyi önerdi. Yukarıdaki sonuçlara dayanarak, nanoCUR'un, MS hastalarında Treg hücrelerinin oranını ve işlevini modüle ederek bağışıklık sistemi fonksiyonunun fonksiyonunu düzenleyerek ve otoreaktiviteyi önleyerek bir immünomodülatör ajan olarak kabul edildiği bulunmuştur [120]. Bu gözlemler, nanoCUR'nin MS hastalarında Treg hücrelerinin frekansını ve işlevini geri yükleyebildiğini ve remiyelinizasyonu teşvik etmek için bir strateji olarak MS tedavisinde kurkuminin ortaya çıkan terapötik mekanizmalarını vurguladığını göstermektedir.

5. Curcumin'in Glioblastoma Multiforme'deki Terapötik Etkileri

Glioblastoma (GBM), astrositik soyun en agresif yaygın gliomudur ve WHO sınıflamasına göre derece IV glioma olarak sınıflandırılır [121]. GBM en yaygın malign primer beyin tümörüdür ve tüm gliomaların yüzde 54'ünü ve tüm primer beyin tümörlerinin yüzde 16'sını oluşturur [122]. GBM, teşhisten sonra 14-15aylık bir hayatta kalma oranıyla tedavi edilemez bir tümör olmaya devam etmektedir [123,124]. Cerrahi rezeksiyondaki ilerlemelere rağmen, GBM'li hastaların prognozu kötü ve kasvetli olmaya devam etmektedir [125]. GBM tedavisi için standart yaklaşım, maksimum cerrahi rezeksiyon ve ardından günlük postoperatif radyasyon ve kemoterapidir. KBB'yi geçebilen bir oral alkilleyici ajan olan Temozolomid, ameliyattan sonra GBM için en yaygın birinci basamak tedavidir. Radyasyon tedavisi ile birlikte kullanılır [126].

GBM'nin metastatik potansiyelinin invaziv doğası göz önüne alındığında, tümörün tam rezeksiyonu zordur. GBM hücrelerinin rezeke edilmiş marjinal boşluktan nüksetse bile önemli ölçüde zayıf monoterapi yanıtı sergilemesine neden olan zayıf beyin hedefli verimlilik ve çoklu ilaç direnci (MDR) dahil olmak üzere birçok faktör bu kombine terapötiklerin etkinliğini etkileyebilir 127. Aslında, etkililik Kemoterapi ilacı temozolomidin (TMZ) etkisi genellikle ilaç direnci ve giderek artan yan etkiler nedeniyle sınırlıdır [128,129]. Bu nedenle, kemoterapi sonuçlarını iyileştirmek ve GBM tedavisi için yeni potansiyel hedefler belirlemek için acil bir ihtiyaç olduğunda GBM tedavisi zorlu olmaya devam etmektedir.

Son zamanlarda yapılan araştırmalar, kurkuminin başlıca antioksidan ve antienflamatuar özelliklerinden dolayı akciğer, rektum ve meme kanserinde yalnızca kanser önleyici etkiler göstermediğini, aynı zamanda radyasyon ve kemoterapinin etkinliğini artırarak iyileşmeye yol açtığını göstermiştir. hayatta kalmanın yanı sıra anti-metastatik proteinlerin ekspresyonu[130] ve aynı zamanda yan etkilerinin azaltılması[131-134]. İlginç bir şekilde, kurkumin, daha önce tarif edildiği gibi [10,135] intrinsik ve ekstrinsik yolakları içeren tümör hücrelerine karşı apoptotik aktiviteyi arttırır ve tetikler. Bu nedenle, kurkuminin kemoterapi veya radyoterapi ile bir kombinasyonu, kanser hücrelerinin kemoterapi veya radyasyon tedavisine duyarlılığını hazırlayabilir ve kemoterapi ilaçlarının etkinliğini artırabilir. Gerçekten de, kaspaz-3 ve Bax ekspresyonu arttı, ancak U251 hücrelerinde Bcl-2 ve HIF1 ekspresyonu, 20 ve 30 μM kurkumin ile tedaviden sonra azaldı. U251 hücrelerinde hem HIF-1 hem de ENO1 ifadesi azaldı. Hipoksik koşullarda, HIF-1, ENO1 dahil olmak üzere kodlanmış glikolitik enzimleri aktive eden ana transkripsiyon faktörü olarak görev yapabilir.

Artmış glikolizin GBM'nin metabolik özelliklerinden biri olarak kabul edildiği iyi belgelenmiştir [136]. Enolaz önemli bir glikolitik enzimdir ve ENO1, GBM cinsinden ifade edilen ana izoformudur. Aynı çalışmada, ENO1 azaltılarak glioma hücrelerinin büyümesinin, göçünün ve istilacı ilerlemesinin baskılanmasıyla sonuçlanmıştır. Sonuç olarak, ENO1, kurkumin için potansiyel bir hedef gen olabilir ve anti-kanser mekanizmaları glikolitik ve apoptotik yolaklarla ilişkili olabilir [137]. Bu bulgular, hem nanomikel-kurkumin hem de kurkuminin Erlotinib ile kombinasyon halinde insan glioblastoma hücrelerinin U87 in vitro canlılığını, göçünü ve istilasını azalttığını gösteren son araştırma verileriyle desteklenmiştir. Hem invazyon hem de göç, kanser metastazında önemli bir rol oynamaktadır. İlginç bir şekilde VEGF, HIF-1, bFGF ve Cox-2 dahil olmak üzere anjiyogenez ile ilişkili faktörlerin ekspresyonu, U87 insan glioblastoma hücrelerinde belirgin şekilde azaldı. Öte yandan, tek başına veya Erlotinib ile kombinasyon halinde kurkumin, otofaji ile ilişkili proteinlerin (LC3-I, LC3-I ve Beclin1) ifadesini arttırdı ve proapoptotik faktörlerin ifadesini modüle etti. Bax, Caspase 8 ve Bcl-2 ile proinflamatuar NF-kB (bkz. Şekil 2) [138].

Ek olarak, siklin D1, ZEB1, -katenin ve Twist gibi Wnt yolakları ile ilgili genlerin ekspresyonu, kurkumin tarafından önemli ölçüde aşağı regüle edilmiş göründü [139]. Moleküler düzeyde, kurkuminin, AKT/mTOR sinyal yolu aracılığıyla GBM hücre proliferasyonunu baskıladığı ve PTEN ekspresyonunu arttırdığı gösterilmiştir. Bu çalışmanın in vitro deneyleri, kurkuminin bir insan malign Glioblastoma multiforme'sinden türetilen U251 hücrelerinin göçünü ve istilasını engellediğini ve apoptozu uyardığını tutarlı bir şekilde doğrulamıştır [140].

Gelişmiş BBB penetrasyonu ve etkili intrasefalik ilaç salımı elde etmek ve GBM için etkili, hedefli terapötik ajanlar sağlamak için çeşitli yaklaşımlar önerilmiştir. Bu yaklaşımlarda kurkumin, dördüncü neslin yüzeyi modifiye edilmiş poliamidoamin (PAMAM) dendrimerlerinde kapsüllenmiştir. Özellikle, terapötik dozlarda kapsüllenmiş kurkuminin in vitro kullanımı, üç farklı türden (U98, F98 ve GL261) çeşitli glioblastoma hücrelerinin canlılığını önemli ölçüde azaltmıştır[141]. Kanser hücrelerinin büyümelerini ve çoğalmalarını sürdürebilmeleri için yüksek bir oksidatif duruma ihtiyaç duydukları bilinmektedir. Yukarıda açıklandığı gibi, kurkumin, anti-inflamatuar ve antioksidan aktiviteleri ile bilinen bir nutrasötik bileşiktir ve bu nedenle yıkıcı GBM tedavisi için yeni bir alternatif potansiyel aday olabilir. Bununla birlikte, GBM için kurkuminin potansiyelinin değerlendirilmesi, mevcut diğer tedavilerle bağlantılıdır, ancak kemirgen glioblastoma modelleri ile gelecekte bir in vivo çalışma gerektirir. KBB penetrasyonunu iyileştirmek ve fare glioblastomuna etkili ilaç iletimini sağlamak için bir kuduz virüsü glikoprotein polipeptit türevi (RVG)peptit yönelimli, doksorubisin yüklü ve kurkumin destekli indirgeme duyarlılığı nanomikeli (DOX/RVG-CSC) kullanılmıştır. Kurkuminin uygun şekilde verilmesi, mikroglia'nın genel repolarizasyonunu uyarır, bu da GBM hücrelerinin immünosupresif bir durumdan M2 duyarlı bir fenotip M1'e dönüşümünü uyarır [142]. Eşsiz mikro-çevresel uyumluluğu ve intraserebral gliomalar için afinitesi nedeniyle, hidrofilik segment olarak kondroitin sülfat (CHS) kullanıldı [143] ve disülfid bağları yoluyla kurkumine konjuge edildi. Bu, suda kendiliğinden birleşen çekirdek-kabuk polimerik misellere yol açtı. RVG aracılı DOX/RVG-CSC, KBB'ye nüfuz eder, tümör hücresinin hedef bölgelerine ulaşır ve ardından GBM'deki yüksek glutatyon konsantrasyonu ile uyarıldıktan sonra aktif ilacı serbest bırakır [144]. Ek olarak, son bulgular, kurkuminin bağışıklık sistemini uyararak kalıntı GMB hücrelerinin ortadan kaldırılmasında önemli bir rol oynayabileceğini göstermektedir [145,146].

GBM bağlamında kurkuminin ortaya çıkan bu rolü, GBM'nin fare modellerinde gerçekleştirilen bir dizi mekanik çalışma ile araştırıldı. Daha yakın zamanlarda, Baidoo ve ark. Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin kanser hücrelerinin ortadan kaldırılmasına yönelik terapötik bir yaklaşımda kullanımını incelediler. Tümörlerin nişlerinde makrofajlar ve mikroglialar taşıdığını, ancak çoğunlukla tümör tarafından salınan sitokinlerin kontrolü altında tümörü teşvik eden M2 durumunda olduğunu keşfettiler. Sonuçlarından ortaya çıkan en dikkate değer bulgu, kurkuminin tümörle ilişkili makrofajların (TAM) nitrik oksit (NO) üreten tümör öldürücü M1 fenotipine repolarizasyonunu indüklemesidir. Bu M2→M1 anahtarı, kurkumin aracılı STAT-3 baskılanmasını ve STAT-1 indüksiyonunu ve aktivasyonunu içeriyordu. Bu, aktive edilmiş doğal öldürücü hücreleri (NK) ve sitotoksik T'yi (Tc) tümöre alır ve sonuç olarak hem kanser hücrelerini hem de kanser kök hücrelerini ortadan kaldırır. Bu nedenle, bu yaklaşım GBM ile mücadele için genel bir strateji sağlayabilir, ancak kurkumin-antikanser yollarıyla ilgili çeşitli faktörlerin etkilerini daha iyi anlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır [147-150]. Ek olarak, bu, GBM hastalarında TAM'lerin repolarizasyonunu indüklemek için kurkumin bazlı tedavilerinin etkinliğini araştırmak için Faz I/II klinik deneme olasılığını açtı.

Özetle, kurkumin GBM ile ilişkili yolları modüle edebilir. Örneğin, kurkumin, NF-kB, PI3k/Akt/memeli rapamisin hedefi (PI3K/Akt/mTOR), Janus kinaz/sinyal dönüştürücüler ve transkripsiyon aktivatörleri (JAK/STAT3) ve mitojeni teşvik eden yolları bloke ederek tümör büyümesini baskılar. -aktive edilmiş protein kinaz yolakları, majör tümör baskılama genleri (yani, p53 ve p21 ve kaspaz) yukarı regüle edildi [151].

Kurkuminin tüm in vitro bulgularıyla tutarlı olarak, matriks metalloproteinazlara (MMP) bağımlı hücre göçü ve istilacı hücre çoğalmasının inhibisyonu dahil olmak üzere, kurkuminin GBM üzerindeki diğer yararlı in vivo etkileri bildirilmiştir (Tablo S1), azaltılmış tümör hacmi ve aynı zamanda daha uzun bir hayatta kalma süresi[137].

Tartışılan tüm kurkumin etkileri, glioblastoma hücrelerinin işlevlerinin/aktivitelerinin modüle edildiğini ve ilerlemelerinin geciktiğini gösterir(Şekil 1). Bununla birlikte, glioblastoma tümörlerinin genom profili ve GBM tedavisi için kurkuminin spesifik hedeflerinin belirlenmesi, farmakolojik mekanizmalarını anlamada önemini korumaktadır ve daha da önemlisi, klinik uygulamada kurkuminin rasyonel kullanımı için teorik bir temel sağlayabilir. Kurkuminin tek başına veya tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde klinik uygulamada terapötik etkileri hakkında nihai bir kesin rapor için daha fazla araştırma düşünülmelidir. Bağırsak-beyin ekseni yoluyla beyin sağlığı ve glioblastomun önlenmesi üzerindeki olası dolaylı etkiler daha fazla araştırma gerektirir.

6. Kurkumin ve Epilepsi

CNS hastalıkları şu anda önemli bir sosyal ve bireysel sorundur. Özellikle, en son epidemiyolojik kanıtlar, epilepsinin dünya çapında giderek yaygınlaşan bir hastalık grubu oluşturduğunu göstermektedir. Bu nedenle, epileptik nöbetlerin semptomlarını ve sıklığını ortadan kaldırmak için yıllar içinde daha fazla ilaç ve tedavi geliştirildi; bununla birlikte, bu ilaçların birçoğunun etkili olduğu gösterilmiştir, ancak bunlar aynı zamanda ciddi ve sık görülen yan etkilerden de sorumludur. Aslında son zamanlarda birçok şifalı bitki araştırılıyor ve kurkumin de bunlardan biri. Curcumin, beyin monoamin seviyelerinin düzenlenmesinde rol oynuyor gibi görünmektedir ve bu, nöbet kontrolü ve bilişsel bozulma (özellikle hafıza bozuklukları ile ilgili olarak) üzerinde olası koruyucu etkiler önermektedir. Kurkuminin, E vitamininden 10 kat daha fazla antioksidan etkiye sahip olduğu ve E vitamininin kendisine geçerli bir alternatif olduğu gösterilmiştir [152].

Kurkumin gerçekten de NF-kB aracılı transkripsiyonu, inflamatuar sitokinleri, indüklenebilir iNOS ve Cox-2'u inhibe edebilir ve bu da onun antioksidan ve anti-inflamatuar özelliklerine yol açar[153]. Bu özellikler, açıklanan epileptogenez süreçlerinde nöroproteksiyon ve nöromodülasyondaki rolünü ortaya koymaktadır (Tablo S1)(Şekil 1).

Kurkuminin anti-epileptik etkisi, Interleukin-10 reseptör alt birimi beta geni ve kemokin ligand16(CXCL16), CXCL17 ve NCSTN[154] gibi anti-inflamatuar genlerin yukarı regülasyonu yoluyla da elde edilebilir. Son klinik öncesi çalışmalar, kurkuminin epilepsi ve ilişkili bozukluklarda hiçbir yan etkisi veya yan etkisi olmaksızın yararlı bir rol oynayabileceğini göstermiştir [155,156]. İndüklenmiş epilepsi modeline dayanan bazı deneysel çalışmalar, kurkuminin nöbetlerin başlamasını geciktirme veya tamamen engellemedeki etkinliğini bildirmiştir [157].

Kurkuminin ayrıca bazı kanal proteinlerinin (CACNA1A ve GABRD) aşağı regülasyonunun belirlenmesinde rol oynadığı ve ardından FeClg kaynaklı nöbetlerin inhibisyonu ile sonuçlandığı öne sürülmüştür (Şekil 2). Kurkumin uygulaması, travma sonrası epilepsi insan modellerini yeniden üretir [158]. Mikronize kurkumin, hem larvalarda hem de yetişkin zebra balıklarında PTZ ile indüklenen epilepsi modellerinde tonik-klonik nöbetleri inhibe etmede anti-epileptik ilaç valproat ile karşılaştırılabilir etkinlik göstermiştir [159]. Bir başka çalışmada, yüksek doz FeCl'nin ardından kurkuminin antiinflamatuar ve antikonvülzan etkisinin değerlendirilmesi; Diyetle birlikte uygulanan ve milyonda bir (1500 ppm) olarak ölçülen, düşük dozlara (500 ppm) kıyasla jeneralize nöbetleri önlemede üstün etkinlik gösterdi[160].

Farelerde artan voltajlı elektroşok testi modelinde, oral olarak 100 mg/kg dozunda kurkumin, hem akut hem de kronik epilepside (21 gün boyunca) nöbet eşiğini artırdı [161]. Bu etki, fenitoin (25 mg/kg PO) uygulamasına benzerdir[161]. Bu çalışmada, bu maddenin antikonvülsan etkisini açıklayan, kronik kurkumin uygulaması ile bile mortalitede azalma bulundu. Daha ileri klinik öncesi çalışmalar, antikonvülsan ve anti-inflamatuar etkisini doğruladı. Ayrıca, kurkuminin pilokarpin uyarımı ile ilişkili çeşitli oksidatif stres değişikliklerini tersine çevirmede koruyucu bir rol oynadığı bulunmuştur [162]. Bu veriler, pilokarpin kaynaklı nöbetleri azaltmada yararlı olduğu bulunan 10 ila 300 mg/kg arasındaki kurkumin dozlarını değerlendiren başka bir çalışma tarafından da doğrulandı [163]

Kurkumin epileptik durumda da etkilerini göstermiştir. Gerçekten de, Gupta ve arkadaşlarının[164] çalışması, kurkuminin kainik asit ile stimülasyondan yaklaşık 30 dakika önce 50-200mg/kg doz aralığında uygulanmasını öngörmüştür. Bu çalışmanın yazarları, 100 ila 200 mg/kg arasındaki dozlarda uygulandığında, kurkuminin nöbet başlangıcının gecikmesini artırmada koruyucu etkisini gözlemledi. Aynı grup, nöbet insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir azalma gösterdi [164]. Daha düşük dozlar hiçbir klinik etkinlik göstermedi. Daha sonra hayvan beyinlerinin analizi, uzun süreli nöbetlerin MDA seviyelerini nasıl yükselttiğini ve glutatyon seviyelerini ne kadar düşürdüğünü gösterdi. Bu etki ancak 100 ve 200 mg/kg kurkumin dozları ile tersine çevrilebilir. Daha düşük dozlar klinik olarak yararlı değildi [164].

Kurkuminin ayrıca klinik uygulamada yaygın olarak kullanılan fenobarbital ve karbamazepin gibi antiepileptik ilaçların kronik kullanımının neden olduğu bilişsel gerilemeyi ve oksidatif stresi azaltmada etkili olduğu gösterilmiştir [165].

Ek olarak, kurkuminin epilepsi ile ilişkili bozukluklardaki etkinliği, PTZ ile indüklenen yöntemde erkek Wistar sıçanları ile yapılan çalışmalarla da doğrulandı. Bu çalışmada, 300 mg/kg kurkumin uygulaması, hem PTZ'nin neden olduğu nöbetlerin başlangıcında iyileşme, hem de oksidatif streste azalma ve bilişsel gerilemede azalma ile sonuçlanmıştır [165].

Bilindiği gibi, karbamazepin ve fenobarbital gibi bazı antiepileptik ilaçların kronik olarak uygulanması, oksidatif stresin neden olduğuna inanılan bilişsel gerilemeye neden olabilir. Kurkumin, bu antiepileptik ilaçlarla birlikte uygulandığında, oksidatif stres parametrelerinin yanı sıra bu bilişsel düşüşü tersine çevirdiği gösterilmiştir [165].

Kurkuminin bilişsel gerileme de dahil olmak üzere nörolojik ve psikiyatrik bozukluklardaki etkinliğini inceleyen diğer çalışmalar, kurkumin alan farelerde, fenitoin alan farelerdeki bilişsel düşüşe kıyasla bilişsel gerilemede ilerleme gözlemlenmediğini göstermiştir [166]. Kurkumin ile birlikte piperin enjeksiyonu biyoyararlanımını artırabilir ve epileptik önleyici etkisini daha da etkili hale getirebilir [167].

Bu çalışmalar çok cesaret vericidir ve hem deneysel temelli modellerden başlayarak insan epileptojenik ağlarının zor tekrarlanabilirliği hem de deneysel modellerde uygulanan dozların insanlar için dozlara dönüştürülmesindeki zorluklarla ilgili sınırlamalar olmasına rağmen, gelecekteki araştırmalar için temel teşkil etmektedir.

7. Sonuçlar

Doğal bileşik olan Kurkumin, antioksidan ve antienflamatuar özelliklere sahiptir ve çeşitli hücresel yollar üzerinde hareket ederek koruyucu etkilere sahiptir. Bu derlemede, beyin hücrelerinde çeşitli moleküler yolakları modüle ederek kurkuminin AD, PD, MS, glioblastoma ve epilepsi gibi nörodejeneratif bozukluklardaki terapötik etkilerine odaklandık (bkz. Tablo S1 ve Şekil 2). Hücre dışı veziküller veya nanoveziküller, beyindeki kurkuminin çözünürlüğünü ve biyoyararlanımını iyileştirebilir, ancak şimdiye kadar, bu yeni kurkumin dağıtım yollarının uygulanması, nörodejeneratif hastalıklarda tam olarak araştırılmamıştır. Bu nedenle, bu terapötik biyomolekülleri kullanan daha fazla araştırma, nöroproteksiyon için olumlu bir sonuç verilmesine yol açabilir. Bu yeni çalışmalar, (1) kurkuminin biyoyararlanımını ve KBB geçirgenliğini artırmak için ilaç dağıtım sistemlerinin iyileştirilmesine;(2) nörodejeneratif bozuklukların tedavisi için kurkumin taşıyan bu biyomoleküllerin daha etkili dozunu belirlemek için daha fazla klinik çalışmaya;(3 ) terapötik biyomoleküllerin nöro-korumayı indüklemek için kullandığı sinyal yollarının araştırılması. Bu derlemede açıklanan sonuçlar cesaret vericidir ancak nörodejeneratif hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde kurkumin kullanımını optimize etmek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

Bu makale Molecules 2022, 27, 236'dan alınmıştır. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules