Kardiyorenal Hastalıkların Tedavisinde Non-steroidal MRA: Mekanizmadan Klinik Değerlendirmeye

Mevcut tedavilerle, kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığı (KBH) olan hastalar, olumsuz sonuçlar ve ilerleme açısından yüksek risk altındadır. Spironolakton ve eplerenon gibi steroid mineralokortikoid reseptör antagonistleri (MRA) hastaların mortalitesini azaltabilir, ancak yan etki riski yüksektir, bu nedenle klinik uygulaması sınırlıdır, nonsteroidal MRA İlacın araştırma ve geliştirme çalışmaları kalp ve böbrek hastalıklarının tedavisi için yeni seçenekler getirdi.

Böbrek hastalığı için cistanche incelemek için tıklayın

Steroid olmayan MRA'lar, mineralokortikoid reseptörlerine (MR'ler) yüksek afinite ve seçiciliğe sahiptir ve fizikokimyasal özellikler, farmakodinamik ve farmakokinetik açısından steroidal MRA'lardan farklıdır. Steroid olmayan MRA'ların böbrek, kalp ve damar sisteminde yararlı anti-enflamatuar, işlev bozukluğu, anti-yeniden şekillenme ve anti-fibrotik etkileri vardır.

Japonya'da eplerenon, esansiyel hipertansiyon tedavisi için onaylanmıştır ve diyabetik nefropatide incelenmiştir. Finerenone, tip 2 diyabetle ilişkili kronik böbrek hastalığının tedavisi için onaylanmıştır. Finerenone, steroidal MRA ile karşılaştırıldığında, MR reseptörlerini ve fibrozisi inhibe etmede daha etkilidir ve kalp ve böbrekte daha üniform bir dağılıma sahiptir. Faz 3 FIGARO-DKD ve FIDELIO-DKD denemeleri, finerenonun tip 2 diyabetle ilişkili kronik böbrek hastalığı olan hastalarda majör renal ve kardiyovasküler olayları azalttığını göstermiştir. Steroid olmayan MRA'lar şu anda kalp yetmezliği olan hastalarda ve SGLT2 inhibitörleri ile kombinasyon halinde değerlendirilmektedir.

Mineralokortikoid reseptörü, kardiyorenal hastalıkta önemli bir terapötik hedeftir

Mineralokortikoid reseptörü, gastrointestinal sistem, kalp, beyin, böbrek, bağışıklık hücreleri ve damar sisteminde ifade edilen ligandla aktive olan bir nükleer transkripsiyon faktörüdür. MR, progesteron, kortizol ve aldosteron dahil birçok endojen steroid için benzer bir afiniteye sahiptir.

Renal epitel hücrelerinde MR aktivasyonu, artan epitelyal sodyum kanalı (ENaC) aktivitesi ve K artı atılımı yoluyla sodyum ve sıvı tutulmasına yol açar. Merkezi sinir sisteminde MR, kan basıncının düzenlenmesinde rol oynayabilir; yağ dokusunda, MR aşırı aktivasyonu, insülin direnci ve metabolik sendrom ile ilişkili olabilir. Kalp, böbrek ve damar sisteminde, MR aşırı aktivasyonu, doku yeniden şekillenmesi, işlev bozukluğu, iltihaplanma ve fibroz ile ilişkilidir.

Kalp yetmezliği ile kronik böbrek hastalığı arasında karmaşık bir etkileşim vardır. Kronik hacim ve basınç yüklenmesi, anemi, nörohormonal düzensizlik (RAAS ve sempatik sinir sistemi aktivasyonu dahil), oksidatif stres, inflamasyon ve fibroz ve üremik toksinlerin doğrudan etkileri yeniden şekillenmeye ve nihayetinde kalp ve böbrek yetmezliğine neden olabilir. Bu metabolik, hemodinamik ve inflamatuar/fibrotik süreçlerin hepsi tedavi için önemli hedeflerdir. Bunlar arasında, MR kaynaklı inflamasyon, fibrozis ve yeniden şekillenme, kardiyorenal hastalıklar için önemli terapötik hedeflerdir. Kardiyomiyositlerde ve miyeloid hücrelerde hücre tipine özgü MR antagonizmi, epitelyal MR inhibisyonu ile bağlantılı hiperkalemi riskini azaltırken azalmış inflamasyon ve fibroz, organ disfonksiyonu ve patolojik yeniden şekillenme ile ilişkilendirilebilir.

Kardiyorenal hastalık için steroid olmayan MRA: avantajlar ve klinik değerlendirme

Haziran 2022'de finerenone, tip 2 diyabetle ilişkili kronik böbrek hastalığının tedavisi için Çin'de onaylandı. Eplerenon ve spironolakton ile karşılaştırıldığında, finerenon MR için daha seçicidir, diğer steroid reseptörleri ve iyon kanalları üzerinde daha az etkiye sahiptir ve böbrekte daha fazla birikmektedir. Finerenone daha az lipofiliktir, daha polardır ve kan-beyin bariyerini geçmez. Finerenone'nin aktif metabolitleri yoktur, kısa yarılanma ömrü vardır, hiperkalemi daha çabuk düzeltilebilir ve kan basıncı üzerinde daha az etkisi vardır.

Preklinik ve klinik veriler, finerenonun kardiyorenal hastalığın tedavisi için önemli bir ilaç olduğunu göstermektedir. Hayvan deneyleri, eplerenon ile karşılaştırıldığında, finerenon'un miyokardiyal ve renal hipertrofiyi, BNP'yi ve proteinüriyi ve kardiyak ve renal dokuda proinflamatuar/profibrotik genlerin ekspresyonunu iyileştirdiğini göstermiştir. Faz 3 FIDELIO-DKD ve FIGARO-DKD denemeleri, finerenon'un tip 2 diyabetle ilişkili kronik böbrek hastalığı olan hastalarda hem renoprotektif hem de kardiyovasküler sonuçları iyileştirdiğini gösterdi. FIDELITY denemesi (n=13,{{10}}26), yüzde 14'lük bileşik kardiyovasküler risk azalmasıyla (HR 0) finerenone'nin klinik faydasını daha da doğruladı.{{ 11}}, yüzde 95 CI: 0,78, 0,95) ve yüzde 23'lük bileşik böbrek sonucu risk azalması (HR 0,77, yüzde 95 GA: 0,67, 0.88). Finerenone iyi tolere edildi.

FIDELIO-DKD'nin önceden belirlenmiş alt grup analizleri, hastaların başlangıçta kalp yetmezliği olup olmadığına bakılmaksızın, finerenone ile tedavi edilen hastalarda bileşik kardiyak ve renal son nokta için tutarlı faydalar göstermiştir. FIGARO-DKD alt grup analizi, finerenone grubunda yeni başlayan kalp yetmezliği riskinin önemli ölçüde azaldığını gösterdi (HR 0.68, yüzde 95 GA: 0.50, { {13}}.93). Bir keşif analizinin sonuçları, başlangıçta bir SGLT2 inhibitörü alan hastalarda azalmanın daha fazla olabileceğini düşündürmektedir. FIDELIO-DKD önceden ayarlanmış analiz sonuçları, finerenon'un yeni başlayan atriyal fibrilasyon/çarpıntı insidansını da azalttığını gösterdi (HR 0.71, yüzde 95 GA: 0.53, 0.94).

FIND-CKD çalışması, diyabetik olmayan KBH hastalarında böbrek hastalığının ilerlemesini önlemede finerenon'un etkinliğini araştıracaktır. FINEARTS-HF çalışması, korunmuş ejeksiyon fraksiyonu (HFpEF) ile kalp yetmezliği olan hastalarda kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış ve kardiyovasküler ölüm bileşik son noktası üzerinde finerenon'un etkisini değerlendirmek üzere tasarlanmıştır. CONFIDENCE çalışması, KBH'li diyabetik hastalarda finerenone artı empagliflozini değerlendirecektir.

Sürekli klinik kanıt birikimi ile non-steroidal MRA'nın kardiyorenal hastalık spektrumunda önemli bir tedavi yöntemi haline gelmesi beklenmektedir.