Büyük Damar Tıkanıklığı İnmesinin Tıbbi ve Girişimsel Tedavilerinde Devam Eden Gelişmeler

Pandemi 2020'de sağlık sisteminin tamamına uzun bir gölge düşürürken, nörovasküler tıp alanı da dahil olmak üzere tıbbın birçok alanında ilerleme devam etti. Spesifik olarak, girişimsel nörolojide, birkaç çığır açan çalışma, triyaj, nöroproteksiyon, reperfüzyon tedavisi ve kamu politikası açısından alanı ilerletmiştir. İyi bilinen mantra zamanı, beynin erken ve verimli triyajın önemine ilişkin farkındalığı artırdığı ve hastane öncesi karar verme sürecini ve hasta katılımını artırdığıdır.

Nöroproteksiyon için tubulosa ekstraktını kesmek için tıklayın

Çeşitli inme şiddeti ölçekleri, büyük damar tıkanıklığını (LVO) belirlemek için makul hassasiyete ve özgüllüğe sahiptir. Böyle bir ölçek (RACE [Rapid Arterial Occlusion Evaluation]), RACECAR çalışmasında (Büyük Damar Tıkanmasından Şüphelenilen Akut İnme Hastalarında En Yakın İnme Merkezine Nakle Karşılaştırıldığında Bir Endovasküler Merkeze Doğrudan Transfer)1 şüpheli LVO hastalarını prospektif olarak belirlemek için kullanıldı. ve onları doğrudan kapsamlı inme merkezine (CSC, endovasküler tedaviye [EVT] öncelik vererek) kıyasla en yakın birincil inme merkezine (PSC, intravenöz alteplaz uygulamasına öncelik vererek) göre triyaj yapın.

Randomize edilen 1401 hastadan değiştirilmiş tedavi amaçlı analiz, iskemik inmeli veya geçici iskemik ataklı 949'a (yüzde 67) odaklandı ve bunların yüzde 67'sinde LVO vardı. PSC hastaları, CSC hastalarından daha sık alteplaz aldı (yüzde 60'a karşı yüzde 48, P<0.001). Time from onset to thrombolysis was shorter for PSC patients (median 120 minutes versus 155 minutes, P<0.001). Conversely, more CSC than PSC patients received EVT (50% versus 41%, P=0.003) with a shorter time from onset to arterial puncture (median 214 minutes versus 270 minutes, P<0.001).

Daha da önemlisi, {{0}gün değiştirilmiş Rankin Ölçeği (mRS) gruplar arasında karşılaştırılabilirdi (düzeltilmiş olasılık oranı, 1,02 [yüzde 95 GA, 0,8–1,2]). Bu sonuçlar, PSC ile CSC arasında EVT'de < 1-saat gecikme olan Katalonya'da olduğu gibi, oldukça verimli bir transfer sisteminde, potansiyel LVO hastalarının bir CSC'ye baypas edilmesinin faydalı olmayabileceğini düşündürmektedir. Ancak RACECAT, uzun transfer süreleri olan hastaları dahil etti ve daha ileri analizler, belki de PSC ve CSC arasında daha kısa transfer süresi farkı olan bir alt grubun CSC'ye doğrudan triyajdan fayda sağlayıp sağlamayacağını keşfedecektir.

Devam eden denemeler de bu konuyu ele almaktadır (TRIAGE; Akut İskemik Büyük Damar İNMESİNDE Tedavi Stratejisi: Tromboliz veya Endovasküler Tedaviye Öncelik Verin; URL: https://www. Clinicaltrials.gov; Benzersiz tanımlayıcı: NCT03542188). Birkaç çalışma, EVT'den önce tromboliz ihtiyacını araştırmıştır. Bazı gözlemsel analizler, EVTalone alan hastalarda köprü trombolizine karşı karşılaştırılabilir sonuçlar bildirmiştir. Bir meta-analiz, trombolizi köprülemeyi desteklese de,2 tromboliz-uygun olmama nedenleri karışık yorumlara neden olur.

Yakın zamanda tamamlanan iki çalışma, proksimal anterior sirkülasyon tıkanıklıkları (orta serebral arter, segment 1; internal karotid arter) ile doğrudan bir CSC'ye başvuran trombolize uygun hastaları IV tromboliz ve ardından EVT'ye karşı tek başına EVT alacak şekilde randomize etti. SKIP denemesi (ICA ve M1 Oklüzyonlu Akut İnmede İntravenöz Doku Plazminojen Aktivatörü ile Karşılıklı Endovasküler Tedavinin Randomize Çalışması; n=204), aradaki 90 günde benzer mRS skoru 0 ila 2 oranları buldu. 2 grup (EVT: yüzde 59,4'e karşı EVT/IV tromboliz: yüzde 57,3) ancak aşağılık olmama kriterlerini karşılamadı.3

Toplam kafa içi kanamalar, tek başına EVT ile tedavi edilen hastalarda EVT/IV trombolize kıyasla daha düşüktü (yüzde 33,7'ye karşı yüzde 50,5, P=0,02), ancak semptomatik intrakraniyal kanama farklı değildi (yüzde 5,9'a karşı yüzde 7,8, P{{ 11}}.78). MT-DIRECT çalışması (Çin Üçüncü Basamak Hastanelerde Büyük Damar Tıkanıklığı Olan Akut İskemik İnmeli Hastaları Verimli Bir Şekilde Yeniden Vaskülarize Etmek İçin Doğrudan İntraarteriyel Trombektomi: Çok Merkezli Randomize Bir Klinik Çalışma; n=656) aşağı olmama kriterlerini karşıladı (düzeltilmiş ortak olasılık oranı, 1.07), seçilen non-inferiority marjı çok geniş olmakla eleştirilse de.4 Semptomatik intraserebral kanama yüzde 4,3 doğrudan, yüzde 6,1 köprüleme şeklinde meydana geldi (P=0,30).

MR CLEAN-NO IV (Proksimal İntrakranial Oklüzyonun Neden Olduğu Akut İskemik İnme için İntraArteriyel Tedaviyi İzleyen İntravenöz Tedaviye Karşı Doğrudan İntra-Arteriyel Tedavi; ISRCTN80619088), DIRECT-SAFE (DIRECT Endovasküler Pıhtı Çıkarmaya Karşı Standart Köprü Trombolizinin Rastgele Kontrollü Bir Denemesi) Endovasküler Pıhtı Çıkarma; NCT03494920) ve SWIFT-DIRECT (Akut İskemik İnmede Doğrudan Mekanik Trombektomiye Karşı Köprü Oluşturan Tromboliz; NCT03192332) ile denemeler devam etmektedir. EVT'den sonra işlevsel bağımsızlık oranları yüzde 40 ila yüzde 50 aralığında kalıyor.

ESCAPE-NA1 çalışması (İnme için Endovasküler Trombektomi Uygulanan Deneklerde Nerinetid'in [NA-1] Güvenliği ve Etkinliği), varsayılan bir nöroprotektan peptit olan intravenöz nerine tide'in EVT uygulanan hastalarda bu ölçütü iyileştirip iyileştiremeyeceğini test etti {{3} } ila semptom başlangıcından 12 saat sonra.5 Genel olarak nötr olmakla birlikte, alteplaz için uygun olmayan hastaların önceden belirlenmiş alt grup analizi, nerine tide ile plaseboya karşı fonksiyonel bağımsızlığı önemli ölçüde artırmıştır (yüzde 59,3'e karşı yüzde 49,8).

Farmakokinetik, alteplaz ile tedavi edilen hastalarda daha düşük nerin dalga seviyeleri ortaya çıkardı; bu, alteplaz tarafından aktive edilen plazminin nerin dalgasını bozduğunu gösteren preklinik verilerle tutarlıdır. ESCAPE-NEXT çalışması (Tromboliz Hariç Endovasküler Trombektomi Uygulanan Akut İskemik İnmeli Katılımcılarda Nerinetid'in Etkinliği ve Güvenliği; NCT04462536) özellikle alteplaz uygun olmayan LVO hastalarında devam etmektedir.

IV trombolize uygun felçli hastaların çoğu alteplaz alırken, tenekteplaz, alteplaza göre daha yüksek fibrin özgüllüğü, inhibitörlere direnç, bolus uygulamasına izin veren daha uzun yarı ömür ve potansiyel olarak daha yüksek etkinlik dahil olmak üzere birçok teorik avantaj sağlar. EXTEND-IA TNK çalışması (İskemik İnme için Trombektomiden Önce Tenecteplase Versus Alteplase), alteplaz'a karşı 0,25 mg/kg tenekteplaz6 alan LVO'lu hastalarda daha yüksek rekanalizasyon oranları göstermiştir ve EXTEND-IA TNK bölüm 2 hiçbir etki göstermemiştir dozu 0,40 mg/kg'a çıkarma avantajı.7 Tenekteplaz miyokard enfarktüsü için tercih edilen ilaç olsa da, iskemik inme için kullanım Amerikan Kalp Derneği/Amerikan İnme Derneği sınıf 2B tavsiyesi olmaya devam etmektedir.8

Son zamanlarda yapılan iki meta-analizin her ikisi de, tenekteplazın alteplaza karşı eşdeğer olmadığını öne sürmüştür.9,10 Devam eden çok sayıda çalışma, geç zaman aralığı dahil olmak üzere tenekteplazın faydasını araştırmaktadır (örn. ; TWIST [İnme Tromboliz Çalışmasında Doku Penceresi], NCT03181360 ve ETERNAL [Büyük Damar Oklüzyonu Olan Hastalarda Etkili Reperfüzyonla Tenecteplase için Zaman Penceresini Uzatma], NCT04454788). Anterior sirkülasyon LVO inme için EVT'nin faydasını gösteren önceki randomize kontrollü çalışmalar, yüksek kaliteli işlem sonrası bakım ve rehabilitasyon ile gelişmiş ülkelerde yürütülmüştür.

RESILIENT çalışması (StentRetriever ile Endovasküler Tedavi ve/veya Akut İskemik İnmede Tromboaspirasyona Karşı En İyi Tıbbi Tedavi), fonksiyonel bağımsızlık için trombektominin tıbbi tedaviye göre güçlü yararının Brezilya halk sağlığı sisteminde devam ettiğini göstermiştir (ortak ihtimal oranı 2,28), hastane öncesi triyaj, deneme kaydı, hastane içi iş akışı ve inme sonrası bakımdan övgüye değer sistem çapında organizasyon ile.11 Deneme Brezilya hükümeti tarafından finanse edildi ve önemli ölçüde maliyet etkinliğini göstererek Brezilya'da trombektomi onayına yol açtı halk sağlığı sistemi.

Posterior sirkülasyon inmesinde EVT'nin medikal tedaviye göre faydası kanıtlanmamıştır. BEST çalışması (Vertebrobaziler Arter Oklüzyonu için Standart Tıbbi Tedaviye Karşı Endovasküler Tedavi), baziler arter oklüzyonundan sonraki 8 saat içinde 131 hastayı tıbbi tedaviye karşı EVT'ye randomize etti.12 Deneme, zayıf kayıt ve yüksek geçiş nedeniyle erken durduruldu. Tedaviye yönelik analizde, 90-günlük 0 ila 3 mRS skorlarının oranları, tıbbi tedaviye kıyasla EVT grubunda önemli ölçüde daha iyi değildi (yüzde 42'ye karşı yüzde 32 , P{{1{ {13}}}}.23). Ancak, protokol başına analizde EVT, mRS puanını 0'dan 3'e yükseltti (yüzde 44'e karşı yüzde 25; düzeltilmiş olasılık oranı, 2,90 [yüzde 95 GA, 1,20-7,03]).

BASICS çalışması (Basilar Artery International Cooperation Study), 300 hastayı, baziler arter tıkanıklığının başlamasından 0 ila 6 saat sonra randomize etti (başlangıç ​​süresinin belirlenmesinde hafif başlangıç ​​semptomları dikkate alınmadı). EVT, 0'dan 3'e olan mRS skorunu önemli ölçüde iyileştirmedi (yüzde 44.2'ye karşı kontrol yüzde 37.7). Başarılı revaskülarizasyon oranları da dahil olmak üzere ayrıntılar henüz yayınlanmadı, ancak EVT daha yüksek Ulusal Sağlık Enstitüleri İnme Skalası (10 puandan büyük veya eşit) olan hastalarda etkili görünüyordu.13 Arka dolaşımda EVT'nin rolünü anlamak için daha fazla analiz gereklidir.

Çin BAOCHE denemesi (Basilar Artery Occlusion Chinese Endovascular Trial; NCT02737189) sonuçları bekleniyor. 2019 koronavirüs hastalığı (COVID-19) inme tedavisine yeni zorluklar getirirken, çok sayıda klinik çalışma yayınlandı ve optimal triyaj ve tedavi stratejisi de dahil olmak üzere LVO inme bakımı için önemli çıkarımlar sunuldu.

Devam eden denemeler, LVO ve düşük Ulusal Sağlık Enstitüleri İnme Ölçeği veya geniş başlangıç ​​iskemik çekirdeği olan hastaların yönetimi, EVT'nin arka dolaşımdaki rolü, hem erken hem de geç dönemde EVT alan hastalarda trombolizin rolü dahil olmak üzere kalan birçok soruyu açıklığa kavuşturacaktır. zaman pencereleri ve reperfüzyon dışındaki mekanizmalar yoluyla sonucu iyileştirebilecek yeni tedaviler.

Cistanche nöroprotektif etkisinin mekanizması

Cistanche, Çin tıbbında nöroproteksiyon da dahil olmak üzere çeşitli sağlık yararları için geleneksel olarak kullanılan bir bitkidir. Cistanche'nin nöroprotektif etkisinin tam mekanizması tam olarak anlaşılmasa da, birkaç çalışma potansiyel etki mekanizmalarını araştırmıştır. Önerilen bir mekanizma, Cistanche'nin beyindeki oksidatif stresi azaltmak için süperoksit dismutaz (SOD) ve katalaz (CAT) gibi antioksidan enzimlerin aktivitesini artırarak bir antioksidan görevi görebileceğini öne sürüyor. Ek olarak Cistanche, nöronları oksidatif hasardan korumaya yardımcı olabilecek glutatyon gibi hücre içi antioksidanların seviyelerini artırabilir.

Önerilen diğer bir mekanizma, inflamasyonun düzenlenmesi ile ilgilidir. Kronik inflamasyon, çeşitli nörolojik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir ve Cistanche'nin çeşitli çalışmalarda anti-inflamatuar özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir. Nöroinflamasyona katkıda bulunan tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-alfa) ve interlökin-1 beta (IL-1beta) gibi proinflamatuar sitokinlerin salınmasını engelleyebilir. Ayrıca, son çalışmalar Cistanche'nin nöroplastisite ve nörogenezi teşvik etme potansiyelini vurgulamıştır. Örneğin, Cistanche ekstraktının sinir büyüme faktörü (NGF) üretimini arttırdığı ve beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) yolunu aktive ettiği bulunmuştur, bunların her ikisi de nörojenez ve nöronal hayatta kalma için gereklidir.

Genel olarak, bulgular Cistanche'nin nöroprotektif etkisinin antioksidan, antiinflamatuar ve nörotrofik özelliklerinden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir.

Referans

1 Abilleira S, Pérez de la Ossa N, Jiménez X, Cardona P, Cocho D, Purroy F, Serena J, Román LS, Urra X, Vilaró M, et al. Katalan bölgesinde büyük damar tıkanıklığı şüphesi olan akut inme hastalarının endovasküler merkezine doğrudan nakline karşı yerel inme merkezine transfer (RACECAT): bir kohort çalışmasında randomize edilmiş bir kümenin çalışma protokolü. Int J İnme. 2019;14:734–744. doi: 10.1177/1747493019852176

2. Mistry EA, Mistry AM, Nakawah MO, Chitale RV, James RF, Volpi JJ, Fusco MR. İnme hastalarında intravenöz tromboliz olan ve olmayan mekanik trombektomi sonuçları: bir meta-analiz. Felç. 2017;48:2450– 2456. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017320

3. Suzuki K, Kimura K, Takeuchi M, Morimoto M, Kanazawa R, Kamiya Y, Shigeta K, Ishii N, Takayama Y, Koguchi Y, et al. ICA ve M1 oklüzyonlu akut inmede intravenöz doku plazminojen aktivatörü olmadan endovasküler tedaviye karşı randomize çalışma (SKIP çalışması). Int J İnme. 2019;14:752–755. doi: 10.1177/1747493019840932

4. Yang P, Zhang Y, Zhang L, Zhang Y, Treurniet KM, Chen W, Peng Y, Han H, Wang J, Wang S ve diğerleri; DIRECT-MT Müfettişleri. Akut inmede intravenöz alteplazlı veya alteplazsız endovasküler trombektomi. N İngilizce J Med. 2020;382:1981–1993. doi: 10.1056/NEJMoa2001123 5. Hill MD, Goyal M, Menon BK, Nogueira RG, McTaggart RA, Demchuk AM, Poppe AY, Buck BH, Field TS, Dowlatshahi D ve diğerleri; ESCAPE-NA1 Müfettişleri. Akut iskemik inmenin (ESCAPE-NA1) tedavisi için nerine gelgitinin etkinliği ve güvenliği: çok merkezli, çift kör, randomize kontrollü bir çalışma. Lancet. 2020;395:878–887. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30258-0

6. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Dewey HM, Thijs V ve diğerleri; EXTEND-IA TNK Müfettişleri. İskemik İnme için Trombektomiden Önce Tenecteplase'e Karşı Alteplaz. N İngilizce J Med. 2018;378:1573–1582. doi: 10.1056/NEJMoa1716405

7. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Thijs V, Scroop R, ve diğerleri; EXTEND-IA TNK Bölüm 2 müfettişleri. Büyük damar tıkanıklığı iskemik inmeli hastalarda trombektomi öncesi intravenöz tenekteplaz dozunun serebral reperfüzyon üzerindeki etkisi: EXTEND-IA TNK bölüm 2 randomize klinik çalışma. JAMA. 2020;323:1257– 1265. doi: 10.1001/jama.2020.1511

8. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B, et al. Akut iskemik inmeli hastaların erken yönetimi için kılavuzlar: Akut iskemik inmenin erken yönetimi için 2018 kılavuzlarına 2019 güncellemesi: Amerikan Kalp Derneği/Amerikan İnme Derneği'nden sağlık profesyonelleri için bir kılavuz. Felç. 2019;50:e344–e418. doi: 10.1161/STR.0000000000000211

9. Kheiri B, Osman M, Abdalla A, Haykal T, Ahmed S, Hassan M, Bachuwa G, Al Qasmi M, Bhatt DL. Akut iskemik inmenin yönetimi için alteplaza karşı tenekteplaz: randomize klinik çalışmaların ikili ve ağ meta-analizi. J Trombo Tromboliz. 2018;46:440–450. doi: 10.1007/ sn11239-018-1721-3 10. Burgos AM, Tasarruf JL. Akut iskemik inme için tenekteplazın alteplazdan aşağı olmadığına dair kanıt: 5 randomize çalışmanın meta-analizi. Felç. 2019;50:2156–2162. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025080

11. Martins SO, Mont'Alverne F, Rebello LC, Abud DG, Silva GS, Lima FO, Parente BSM, Nakiri GS, Faria MB, Frudit ME, et al; DAYANIKLI Araştırmacılar. Brezilya halk sağlığı sisteminde inme için trombektomi. N İngilizce J Med. 2020;382:2316–2326. doi: 10.1056/ NEJMoa2000120 12. Liu X, Dai Q, Ye R, Zi W, Liu Y, Wang H, Zhu W, Ma M, Yin Q, Li M ve diğerleri; EN İYİ Deneme Müfettişleri. Vertebrobaziler arter tıkanıklığı için standart tıbbi tedaviye karşı endovasküler tedavi (BEST): açık etiketli, randomize kontrollü bir çalışma. Lancet Neurol. 2020;19:115–122. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30395-3

13. Endovasküler tedavi, baziler arter tıkanıklığı inmesinde en iyi tıbbi tedaviden daha iyi performans göstermez. https://neuronewsinternational.com/basicsstudy-basilar-artery-occlusion/. 3 Ocak 2021'de erişildi.

Ashutosh P. Jadhav, MD, Ph.D.; Bruce Özgeçmiş Campbell, MBBS, Doktora