Bölüm 1: Bir Dopamin Gradyanı, Büyük Ölçekli Maymun Korteksindeki Dağıtılmış Çalışma Belleğine Erişimi Kontrol Eder
Mar 19, 2022
İletişim: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com
Sean Froudist-Walsh,1 Daniel P. Bliss,1 Xingyu Ding,1 Lucija Rapan,2 Meiqi Niu,2 Kenneth Knoblauch,3,4 Karl Zilles,2,8 Henry Kennedy,3,4,5,7 Nicola Palomero-Gallagher ,2,6,7 ve Xiao-Jing Wang1,7,9,*
1Sinir Bilimi Merkezi, New York Üniversitesi, New York, NY 10003, ABD
2 Araştırma Merkezi Julich, INM-1, Julich, Almanya
3 INSERM U846, Kök Hücre ve Beyin Araştırma Enstitüsü, 69500 Bron, Fransa
4 Universite´ de Lyon, Universite´ Lyon I, 69003 Lyon, Fransa
5 Nörobilim Enstitüsü, Devlet Anahtar Nörobilim Laboratuvarı, Çin Bilimler Akademisi (CAS), Primat Nörobiyoloji Anahtar Laboratuvarı CAS, Şanghay, Çin
ÖZET
Dopamin için gereklidirçalışan bellek, ancak büyük ölçekli korteksi nasıl modüle ettiği bilinmiyor. Burada, otoradyografi ile ölçülen nöron başına dopamin reseptör yoğunluğunun, makak kortikal hiyerarşisi ile birlikte makroskopik bir gradyan gösterdiğini bildiriyoruz. Bu gradyan, çoklu nöron tipleri ile donatılmış, bağlantı tabanlı büyük ölçekli bir korteks modeline dahil edilmiştir. Model, ters U şeklinde bir bağımlılığı yakalar.çalışan bellek90'dan fazla deneysel çalışmada gözlemlenen kalıcı aktivitenin dopamin ve uzaysal kalıpları üzerine. Ayrıca, dopaminin, dendrit hedefli internöronlardan gelen inhibisyonu artırarak alakasız uyaranları filtrelemek için çok önemli olduğunu gösteriyoruz. Modelimiz, alanlar arası bağlantıların kolaylaştırılmasıyla aktivite sessiz bir hafıza izinin gerçekleştirilebileceğini ve kortikal dopaminin ayarlanmasının bu dahili hafıza durumundan dağıtılmış kalıcı aktiviteye geçişi indüklediğini ortaya koydu. Çalışmamız, moleküller ve hücre tiplerinden, primat korteksine dağılmış bir çekirdek bilişsel işlevin altında yatan tekrarlayan devre dinamiklerine kadar çapraz düzeyde bir anlayışı temsil ediyor.
Cistanche hafızayı geliştirebilir
GİRİİŞ
Zor problemler üzerinde dikkatimizi dağıtmadan düşünebilme yeteneğimiz, bilişin bir özelliğidir. Sürekli bir bilgi akışıyla karşı karşıya kaldığımızda, belirli bilgileri aklımızda tutmalı ve dikkatimizi dağıtmaktan korumalıyız. Örneğin, süpermarkette en sevdiğiniz tereyağını ararken, kendine özgü altın ambalajını akılda tutmak ve diğer birçok süt ürünü tarafından rahatsız edilmemek önemlidir. Bu beyin fonksiyonu denirçalışan bellek. İşleyen bellek genellikle hatırlanması gereken bilgiye özgü kalıcı sinirsel aktiviteyle meşgul olur. Bu anımsatıcı aktivite, harici uyarının yokluğunda çoklu kortikal ve subkortikal alanlarda dahili olarak sürdürülür (Funahashi ve diğerleri, 1989; Fuster ve Alexander, 1971; Guo ve diğerleri, 2017; Leavitt ve diğerleri, 2017; Mejias ve Wang, 2021; Men-doza-Halliday ve diğerleri, 2014; Murray ve diğerleri, 2017; Romo ve diğerleri, 1999; Romo ve Salinas, 2003; Vergara ve diğerleri, 2016; Wang, 2001; Zhang ve diğerleri, 2019 ).
Çalışan bellekve prefrontal korteks, monoaminerjik modülasyonun etkisi altındadır (Goldman-Rakic, 1995; Robbins ve Arnsten, 2009). Aslında, prefrontal korteksten dopaminin tükenmesi ve prefrontal korteksin tamamen ablasyonu benzer işleyen bellek eksikliklerine neden olur (Brozoski ve ark., 1979). Dopamin, reseptörleri aracılığıyla kortikal aktiviteyi modüle eder. D1 reseptörleri, kortekste en yoğun şekilde eksprese edilen dopamin reseptör tipidir. Çalışma belleği sırasındaki prefrontal nöron aktivitesi, gecikme periyodu aktivitesini bozan çok az veya çok fazla D1 stimülasyonu ile D1 reseptörlerinin kesin aktivasyon seviyelerine bağlıdır (Vijayraghavan ve diğerleri, 2007; Wang ve diğerleri, 2019). Bununla birlikte, D1 reseptörlerinin yoğunluğu sadece maymun korteksinin nispeten küçük bölümleri için bilinmektedir (Goldman-Rakic ve diğerleri, 1990; Impieri ve diğerleri, 2019; Lidow ve diğerleri, 1991; Niu ve diğerleri, 2020; Richfield ve diğerleri, 1989). Çalışmalar arasında analiz edilen alanların yetersizliği nedeniyle, kortikal alanlardaki D1 reseptör yoğunluklarındaki varyasyonun rastgele heterojenliği mi yoksa sistematik bir kortikal dopamin modülasyonu gradyanını mı temsil ettiği açık değildir.
Dopamin reseptörleri ayrıca farklı inhibitör nöron tipleri arasında farklı şekilde ifade edilir (Mueller ve diğerleri, 2018, 2020). Belirgin inhibitör hücre tipleri, inhibisyonlarını öncelikle piramidal hücrelerin dendritleri veya somatalarına veya diğer inhibitör nöronlara odaklar (Jiang ve diğerleri, 2015; Tremblay ve diğerleri, 2016). Farklı internöronlar üzerindeki farklı etkileri sayesinde dopamin, piramidal hücrelerin somatalarına yönelik inhibisyonu azaltır ve dendritlere yönelik inhibisyonu arttırır (Gao ve diğerleri, 2003). Erken bir teorik çalışma, dendritleri daha güçlü bir şekilde hedef alan ve piramidal hücrelerin somatalarından uzağa yönelik inhibisyonun, çalışma belleğinin dikkat dağınıklığına karşı direncini artırabileceğini öne sürdü (Wang ve diğerleri, 2004a). Dopaminin farklı inhibitör nöron tipleri üzerindeki farklı etkilerinin fonksiyonel önemi henüz araştırılmamıştır.
Bu çalışmada iki açık soruyu ele aldık. İlk olarak, dopamin dağılımı nasıl modüle eder?çalışan bellekçok bölgeli büyük ölçekli bir kortikal sistemde mi? İkincisi, modern kortikal fizyolojide hücre tiplerine yapılan vurgunun ışığında, dopamin, farklı nöron sınıfları üzerindeki farklı etkiler sayesinde çeldiricilere karşı sağlam işleyen hafızaya katkıda bulunur mu? Bu soruları ele almak için, in vitro otoradyografi kullanarak 109 kortikal alanda dopamin D1 reseptör yoğunluklarının nicel haritalamasını gerçekleştirdik ve çalışma belleği görevlerini yerine getirebilen makak korteksinin büyük ölçekli bir hesaplama modelini oluşturduk. Model, geriye dönük yol izleme bağlantı verileri kullanılarak oluşturulmuştur ve D1 reseptörlerinin gradyanlarını ve uyarıcı sinapsları içerir. Ayrıca, bildiğimiz kadarıyla, bu, üç alt tip inhibitör nöronla donatılmış ilk büyük ölçekli korteks modelidir. Sonuçlarımız, dopamin nöronlarının ateşlenmesinin, davranışsal olarak ilgili uyaranlara yanıt olarak birden fazla beyin bölgesinde çeldiriciye dirençli, uyaran seçici, sürekli aktiviteye girebileceğini göstermektedir. Ayrıca, yerel bir alandan çok bölgeli kortekse, kalıcı aktivite olmaksızın belirli kısa süreli hafıza izi formları için önerilen aktivite sessiz bir mekanizmayı genişletiyoruz (Mongillo ve diğerleri, 2008; Rose ve diğerleri, 2016; Wolff ve diğerleri, 2017). Bu senaryonun esas olarak alanlar arası bağlantıların kısa vadeli kolaylaştırılmasına dayandığını, ancak dikkat dağıtıcılara direnmediğini bulduk. Gelişmiş dopamin modülasyonu, bir dahili hafıza izini, dikkat dağıtıcıları filtrelemek için gerekli olan aktif bir kalıcı aktivite durumuna dönüştürebilir. Bu nedenle, bulgularımız, bu duruma katkıda bulunan iki zıt senaryo hakkındaki mevcut tartışmayı çözmeye katkıda bulunuyor.çalışan bellek(Constantinidis ve diğerleri, 2018; Lundqvist ve diğerleri, 2018; Wa-Tanabe ve Funahashi, 2014) ve her bir mekanizmanın hangi koşullar altında uygulandığı (Barbosa ve diğerleri, 2020; Masse ve diğerleri, 2019; Trbutschek ve diğerleri. , 2019).
SONUÇLAR
Maymun korteksi boyunca nöron başına hiyerarşik bir dopamin D1 reseptörleri gradyanı
İlk önce in vitro reseptör otoradyografisini kullanarak makak beyni boyunca D1 ve D2 reseptör dağılım modellerini analiz ettik (Şekil S1). Otoradyografi, radyoaktif ligandların kullanımı yoluyla hücre zarındaki endojen reseptörlerin nicelleştirilmesini sağlar (Niu ve diğerleri, 2020; Palomero-Gallagher ve Zilles, 2018; Rapan ve diğerleri, 2021). Her iki reseptör tipinde de en yüksek yoğunluklar (fmol/ mg protein cinsinden) kaudat çekirdek (D1, 298±28; D2, 188± 30) ve putamen (D1, 273±40; D2, 203) ile bazal gangliyonlarda bulundu. ±37) globus pallidusun dahili (D1, 97±34; D2, 22± 12) veya harici (D1, 55±16; D2, 30±11) alt bölümlerinden oldukça yüksek değerler sunar. Ham kortikal D1 reseptör yoğunlukları, birincil motor korteksin 4a alanındaki 49±13 fmol/mg proteinden orbitofrontal alan 11l'deki 101±35 fmol/mg proteine kadar değişmekteydi (Şekil 1A).
D2 reseptörünün korteksteki yoğunluğu o kadar düşüktür ki burada kullanılan yöntemle saptanamaz.
D1 reseptörlerinin gradyanını maymun korteksindeki diğer bilinen anatomik organizasyon gradyanları ile karşılaştırmak için, reseptör verilerini (Şekil 1A) ve ayrıca nöronal yoğunluk (Şekil 1B; Collins ve diğerleri, 2010) ve omurga sayısını dikkatlice haritaladık. (Şekil 1C; Elston, 2007), anatomik yol izleme verilerinin (Şekil 1D, i) daha önce eşlendiği Yerkes19 ortak kortikal şablon üzerine (Donahue ve diğerleri, 2016). Burada, önceki yayınlarda olduğu gibi aynı protokol kullanılarak nicelenen 40 bölgeden geriye dönük izleme verilerini dahil ediyoruz (Markov ve diğerleri, 2014b). Bu, 1, 3, V6, F4, F3, 25, 32, 9, 45A ve OPRO (orbital proizo korteks) alanlarına bağlantılar ile enjekte edilen kortikal alanların sayısını yüzde 33 oranında genişletir (çekirdekten indirilebilir). -nets.org). Kortikal hiyerarşiyi laminer bağlantı verilerini kullanarak tahmin ettik (Şekil 1D, ii; STAR Yöntemleri; Markov ve diğerleri, 2014a), daha az bölgeye dayalı kortikal hiyerarşinin önceki açıklamalarını genişlettik (Markov ve diğerleri, 2014a; Mejias ve diğerleri., 2016). Tek boyutlu bir hiyerarşi, muhtemelen kortikal bağlantı yapısının aşırı basitleştirilmesidir. İki farklı duyusal modalite için bağlantı verisine sahip olduğumuz için, bağlantı verilerinin dairesel bir gömülmesini de hesapladık, kenardan radyal mesafe hiyerarşik konumu temsil ediyor ve noktalar arasındaki açısal mesafe bağlantı güçlerinin tersini temsil ediyor (Chaudhuri ve diğerleri, 2015). Bu dairesel temsilde, ayrı görsel ve somatosensoriyel hiyerarşiler, ana duyusal hiyerarşi eksenlerinden farklı açılarda düşen ilişki bölgeleri ile açıkça takdir edilebilir (Şekil 1E).
İşlevsel yorumlamayı kolaylaştırmak için, dopaminin korteks boyunca tek tek nöronları modüle etme derecesinin tahminine izin vermek için D1 reseptör yoğunluğunu nöron yoğunluğuna böldük (Collins ve diğerleri, 2010). Nöron başına D1 reseptör yoğunluğu, parietal ve frontal kortekste zirve yaptı ve erken duyusal kortekste nispeten düşüktü (Şekil 1F). Nöron başına D1 reseptör yoğunluğu ile kortikal hiyerarşi arasında güçlü bir pozitif korelasyon vardı (Şekil 1G; r=0.81). Kortikal özellikler arasındaki uzamsal otomatik korelasyon nedeniyle (yani korteksin yakın kısımları benzer anatomiye sahip olma eğilimindedir), beyin anatomisinin farklı özellikleri arasındaki sahte korelasyonları tespit etmek mümkündür. Bunu hesaba katmak için, hiyerarşi haritasına benzer uzamsal otokorelasyona sahip 10,000 vekil harita oluşturduk (Burt ve diğerleri, 2020). Bu vekil haritaların hiçbiri, D1 reseptör-hiyerarşi korelasyonu için 0.0001'den daha düşük bir p değeri vererek, hiyerarşi kadar D1 reseptör yoğunluk haritası ile güçlü bir şekilde ilişkili değildi. D1 reseptör ifadesi ile bir kortikal alanın granüler tabaka IV'e sahip olup olmadığı (Wilcoxon rank-sum Z=0.39, p=0.70) veya Deksternopiramidalizasyon derecesi (Kruskal) arasında anlamlı bir ilişki yoktu. - Wallis c2=1.47, p=0.48; Goulas ve diğerleri, 2018; Sanides, 1962; Şekil S2). Bu reseptör ekspresyonu modeli, dopaminin esas olarak daha yüksek bilişsel işlemeye katkıda bulunan alanları modüle ettiğini göstermektedir.
Daha sonra makak korteksinin büyük ölçekli bir modelini oluşturduk. Yerel devreyi 40 kortikal alanın her birine yerleştirdik (Şekil 2A, sağ). Bu yerel devrelerin özellikleri, uzun mesafeli bağlantının makroskopik gradyanları (Wang, 2020) (izleme verileriyle belirlenir), uyarılma gücü (omurga sayısı tarafından belirlenir) ve D1 reseptörleri tarafından modülasyon (set reseptör otoradyografi verileri ile). Kantitatif retrograd yol izleme verilerini kullanarak alanlar arasındaki bağlantıları tanımladık. Modelde, alanlar arası bağlantılar uyarıcıdır ve piramidal hücrelerin dendritlerini hedefler (Petreanu ve diğerleri, 2009). Alanlar arası uyarıcı bağlantılar ayrıca kalretinin (CR)/vazoaktif bağırsak peptidi (VIP) hücrelerini parvalbumin (PV) veya kalbindin (CB)/somatostatin (SST) hücrelerinden daha büyük bir dereceye kadar hedefler (Lee ve diğerleri, 2013; Wall ve diğerleri). ., 2016). Ön göz alanları (FEF) alışılmadık derecede yüksek yoğunlukta CR (burada CR/VIP) hücrelerine sahiptir (Pouget ve diğerleri, 2009). Bunu hesaba katmak için, FEF'deki CR/VIP hücrelerine alanlar arası girdi oranını arttırdık ve PV ve CB/SST hücrelerine olan girdinin gücünü azalttık.
Kortikal D1 reseptör stimülasyonu ile dağıtılmış çalışma belleği aktivitesi arasında ters bir U ilişkisi
Büyük ölçekli kortikal modeli bir performans sırasında simüle ettik.çalışan bellekfarklı seviyelerde kortikal dopamin mevcudiyeti ile görev (Şekil 2C). Simülasyonlarda, uyarıcı seçiciAlanlar arası bağlantı, dağıtılmış çalışma belleği etkinlik modelini belirler.Daha sonra, 90'dan fazla elektrofizyoloji çalışmasında gözlemlenen gecikme periyodu aktivitesi ile modeldeki gecikme periyodu aktivite modelini karşılaştırdık (Leavitt ve ark., 2017). Prefrontal kortekste kalıcı aktivite üretecek model parametrelerini seçtik, ancak modeli deneysel verilere uydurmadık. En az üç deneysel çalışmada gecikme süresi boyunca bu tür aktivitenin değerlendirildiği 19 kortikal alandan 18'i simülasyon ve deneysel sonuçlar arasında uyum içindeydi (c2=15:03; p=0): 0001 Şekil 3A). Genel olarak, sayısız çalışmadan deneysel olarak gözlemlenen kalıcı aktivite, modeli doğrulayarak yeniden üretilir. Bu, dağıtılmış aktivite modelinin altında yatan anatomik özellikleri incelememize ve onu üretebilecek beyin mekanizmaları hakkında fikir edinmemize olanak tanır.
Anatomik verileri karıştırdıktan sonra model simülasyonlarını tekrarladık. Karıştırılmış anatomiye dayalı 30,000 simülasyon için gecikme süresi aktivite modelleri, deneysel olarak gözlemlenen modelle karşılaştırıldı. Karıştırılmış alanlar arası bağlantılar, karıştırılmış D1 reseptör ifadesi ve ayrı ayrı karıştırılmış dendritik omurga ifadesi kullanılarak on bin simülasyon çalıştırıldı. Deneysel kalıcı aktivite modeli ile model kalıcı aktivite modeli arasındaki örtüşme, alanlar arası bağlantılara (p=0.0004) güçlü bir şekilde bağlıydı, ancak D1 reseptörlerinin modeline (p=0.71) bağlı değildi. ) veya dendritik omurga sayısı (p=0.46) (Şekil 3B). Bu analiz, ağdaki düğümler arasındaki kenarların (yani, alanlar arası bağlantılar) gecikme süresi etkinliğinin uzaysal modelini tanımlamak için önemli olduğunu göstermektedir. Daha sonra, düğümlerin kendilerinin (yani bireysel kortikal alanların) dağıtılmış işleyen belleğe farklı şekillerde nasıl katkıda bulunduğunu sorduk.
Çalışma belleği eksiklikleri, yüksek D1 reseptör yoğunluğuna sahip prefrontal alanlardaki lezyonları takiben en şiddetlidir.
Daha sonra, modeldeki bireysel alanlardaki fokal lezyonların çalışma belleği görevi sırasında (çeldiriciler olmadan) kalıcı aktiviteyi ne derece bozduğunu ölçtük. Etki, lezyonlu alana ve kortikal dopamin düzeyine bağlıydı (Şekil 3C). Prefrontal ve posterior parietal alanlardaki lezyonlar, gecikme periyodu ateşleme oranlarında en büyük azalmaya neden olmuştur (Şekil 3D, E). Frontal alanlardaki lezyonlar, parietal alanlardaki lezyonlara göre gecikme süresi ateşleme oranlarında önemli ölçüde daha fazla azalmaya neden oldu (Mann-Whitney U=46.0, p=0.027). Giderek daha büyük lezyonların frontal ve parietal korteks üzerindeki etkilerini test ettik. Lezyonların boyutunu artırmak için, her lob için ilk olarak ayrı ayrı lezyon yapıldığında gecikme aktivitesinde en büyük düşüşe neden olan alanı lezyonladık ve ardından ikinci en büyük düşüşe neden olan alanı lezyonladık vb. (frontal lezyon 1: 46d, lezyon 2: 46d artı 8B, lezyon 3: 46d artı 8B artı 8 m, vb.; parietal lezyon 1: LIP, lezyon 2: LIP artı 7m, lezyon 3: LIP artı 7 m artı 7B., vb.). İki ön bölgeyi lezyonlarken, anımsatıcı gecikme periyodu etkinliği korteks boyunca tamamen yok edildi, bu nedenle ağ artık görevi yerine getiremedi. Buna karşılık, giderek daha büyük parietal korteks lezyonları, frontoparietal gecikme aktivitesinde yalnızca kademeli bir azalmaya neden oldu ve tüm parietal korteks çıkarıldığında (10 alan), işaret uyarısının kodunun çözülmesine izin vermek için yeterli kalıntı anımsatıcı gecikme süresi aktivitesi kaldı ( Şekil 3F).
Daha sonra modelin, her kortikal alanın kesin lezyonunu takiben çeldiricilerin varlığında işarete özel gecikme periyodu aktivitesini sürdürme kabiliyetini ele aldık. Kortikal dopamin mevcudiyetinin tüm seviyelerindeki denemeleri analiz ettik. Üç prefrontal alana (8m, 46d ve 8B) yönelik lezyonlar, ancak diğer alanlarda değil, tüm denemelerde çeldiriciye dirençli çalışma belleği aktivitesinin tamamen bozulmasına neden oldu. Diğer birçok alana lezyonlarbazı denemeler için (belirli bir dopamin aralığına karşılık gelen) dikkat dağıtıcıya dirençli çalışma belleği aktivitesinde tam bir azalmaya neden oldu, ancak diğerleri için değil. Çalışan bellek performansında en büyük bozulmaya neden olan yedi lezyon frontal korteksteydi (altı prefrontal alan ve premotor alan F7; Şekil 3G). Performanstaki azalma, parietal alanlara kıyasla frontal kortikal alanlardaki lezyonlar için önemli ölçüde daha fazlaydı (Mann-Whitney U=48.5, p=0.032). Simülasyonlarımız bu nedenle (1) prefrontal ve posterior parietal korteks lezyonlarının gecikme periyodu aktivitesinde önemli bir bozulmaya neden olabileceğini, (2) frontal lezyonların davranış üzerinde parietal lezyonlardan daha büyük bir etkiye sahip olduğunu ve (3) daha küçük lezyonların, özellikle prefrontal korteks, çeldiriciler gibi daha zor işleyen bellek görevlerinde performansı önemli ölçüde bozabilir. Buna karşılık, basit işleyen bellek görevlerinde performansı bozmak için daha büyük lezyonlar gerekir.
