Bölüm 3:Bir Hipokampal CREB-pCREB-miRNA MEF2 Ekseninin Aktivasyonu Uzamsal Öğrenme ve Hafıza Yeteneğinin Bireysel Varyasyonunu Modüle Eder

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Plc Bölüm 2 için buraya tıklayın

Benzersiz bir şekilde miR-466f-3p, uzamsal öğrenmenin olumlu bir düzenleyicisi gibi görünmektedir.hafıza(Şekil 1 ve 3). Spesifik miRNA'ların biyogenezi, aktivitesi ve bozulmasının, öğrenme ve uzun vadeden sorumlu nöronal plastisitenin düzenlenmesinde rol oynadığı artık iyi bilinmektedir.hafızaoluşumu (McNeill ve Van Vactor, 2012) ve bazılarının yanlış ifade edilmesi nörolojik bozukluklarla ilişkilidir (Issler ve Chen, 2015; Salta ve De Strooper, 2017). Örneğin, omurgasız Aplysia California'da miR-124, CREB'nin düzenlenmesi yoluyla serotonin aracılı sinaptik plastisiteyi düzenler (Rajasethupathy ve diğerleri, 2009). Stresle ilişkili, amigdala bağımlı olarak miRNA'ların rolü

Cistanche hafızayı geliştirebilir

Şekil 6. Hipokampal CREB'nin stokastik fosforilasyonu ve miR-466-669 kümesinin transkripsiyonel aktivasyonu

(A) mSfmbt2 ve miR-466-669 kümesinin gen haritaları. mSfmbt2 geninin intron 10'unda bulunan miR-466-669 kümesinin miRNA öncül kodlama dizileri gri kutular olarak gösterilmiştir. En 50 miRNA öncüsünün (pre-mir-466m) ilk nükleotidi artı 1 olarak gösterilir. MiR-466-669 kümesinin (A–H) birincil transkriptinin pozitif ( artı ) RT-qPCR sinyalleri gri çubuklarla gösterilir. () RT-qPCR sinyali göstermeyen Kısım I, boş çubukla gösterilir. TSS, miR-466-669 kümesinin varsayılan transkripsiyonel başlangıç ​​sitesi.

(B) PLN farelerine kıyasla yüksek miR-466f-3p seviyeleri sergileyen GLN farelerinin mSfmbt2 mRNA'sının nispi hipokampal ekspresyon seviyeleri (grup başına n=7). mSfmbt2'nin Ct değerleri ~29–32'dir.

(C) PLN farelerine kıyasla GLN farelerinin miR-466-669 kümesinin (kısım B ve G) birincil transkriptinin nispi hipokampal ekspresyon seviyeleri (grup başına n=10).

(D) GLN, PLN ve HC farelerinin hipokampüsünde fosfo-CREB (pCREB), toplam CREB (tCREB) ve b-aktin ekspresyonunun Western blot analizi. Temsili lekeler gösterilmektedir (solda) ve sağ histogram, b-aktine normalizasyondan sonra nispi pCREB/tCREB oranını göstermektedir (grup başına n=16). (E) Pearson korelasyon dağılım grafikleri, miR-466-669 kümesi birincil transkriptinin hipokampal ekspresyon seviyeleri ile bireysel GLN'nin pCREB/tCREB proteini (n=18, R=0.52, *p) arasındaki korelasyonları gösterir.=0.02, noktalar) ve PLN fareleri (sırasıyla n=9, R=0.71, *p=0.03, kareler). HC fareler için ortalama seviye (n=9) 1 olarak ayarlandı.

(F) Kimyasal olarak indüklenmiş LTP (forskolin tarafından) ve kimyasal olarak inhibe edilmiş CREB fosforilasyonu (666-15 ile) üzerine DIV14 primer hipokampal nöronlarda pCREB, tCREB ve b-aktin ekspresyonunun Western blot analizi. Nöronlar 1 saat süreyle 1 nM veya 2 nM 666-15 ile tedavi edildi ve ardından 2 saat süreyle forskolin ile tedavi edildi. Histogram, bağıl pCREB/tCREB oranlarını gösterir.

(G ve H) {{4} altındaki DIV14 birincil hipokampal nöronlarda miR-466f-3p (G) ve miR-466-669 küme birincil transkripti (H) ekspresyon düzeylerinin karşılaştırılması } ve (F)'de açıklandığı gibi forskolin tedavisi. Nurr1 ve homer1a mRNA'ları pozitif kontrollerdir. Yukarıda (A)'da belirtilen B ve G bölümlerinin RT-qPCR sinyalleri miR-466-669 küme birincil transkriptini temsil etmek için kullanıldı.

(B)–(D)'de gösterilen veriler ortalama ± SEM olarak sunulur ve (F) ve (G)'de gösterilen üç bağımsız deney setinden (grup başına n {{0}}) veriler sunulur ortalama ± SD olarak. İstatistiksel anlamlılık, eşleştirilmemiş t-testi (B ve C), Tukey'in post hoc testi (D, F ve G) ile bir-ANOVA veya Tukey'nin post hoc testi (H) ile iki-ANOVA ile değerlendirildi. İstatistiksel farklılıklar: *p < 0.05,="" **p="">< 0.01,="" ***p="">< 0.001="" ve="" ****p=""><>

korku öğrenme ve neslinin tükenmesi açıkça gösterilmiştir (Ronovsky ve diğerleri, 2019; Sillivan ve diğerleri, 2020). Ayrıca NOR testi hipokampusta miR-183/96/182 ekspresyonunu arttırır (Woldemichael ve ark., 2016). MiR-124 gibi, beyne özgü miR-134 de korkuyu olumsuz yönde düzenlerhafızaLimK1 mRNA'nın translasyonel baskısı yoluyla kemirgen hipokampal CA1 bölgesinde oluşumu ve LTP indüksiyonu (Gao ve diğerleri, 2010). Mekansal ve nesne tanıma ile ilgili olarakhafıza, miR-132, CREB'nin nöronal aktiviteye bağlı modülasyonu ile indüklenebilir (Hansen ve diğerleri, 2016). miR-132'e benzer şekilde, nöronal aktivitenin CREB'nin transkripsiyonel aktivasyonu yoluyla miR-466f-3p'yi indüklediğini bulduk (Şekil 6F–6H). Bununla birlikte, miR-466f-3p'den farklı olarak miR-132, farelerde MWMgörevinde daha iyi veya daha düşük performansla indüklenir (Şekil 1BandS1A), muhtemelen miR-132 nedeniyle aynı zamanda uzun süreli ve stresli MWM görevinde olduğu gibi stres tarafından da indüklenebilir (Shaltiel ve diğerleri, 2013). Tespit edilen oranların GLN ve PLN gruplarında ayırt edilememesinin bir başka olası nedeni, kullandığımız tespit yönteminin bir sınırlamasıdır, yüksek bazal miR-132 seviyelerinin yanı sıra ERK'ye sahip olması, hipokampal lizatların seyrek engramlarındaki kat değişikliklerini tespit etme yeteneğimizi engelliyor. miR-466-669 kümesindeki miRNA'lar yüksek derecede dizi benzerliği taşımasına rağmen, MWM eğitimi sırasında (Şekil 1B), muhtemelen miRNA biyogenezi sırasında farklı transkripsiyonel düzenleme ve/veya transkripsiyon sonrası düzenleme (Michlewski ve Ca) nedeniyle yalnızca bazı üyeler uyarılır. ' ceres, 2019; Siomi ve Siomi, 2010).

Bu diğer miRNA'ların aksine miR-466f-3p, çalışmamızda bir CREB-pCREB-miR-466f-3p aracılığıyla nöronal plastisitenin pozitif bir düzenleyicisi olarak ortaya çıktı. -MEF2A ekseni (Şekil 5 ve 6). MWM görevinin CREB fosforilasyonunu uyardığı bilinmektedir (Porte ve diğerleri, 2008). pCREB, nöronal plastisiteyi ve ayrıcahafızaesas olarak çeşitli genomik lokusların/genlerin transkripsiyonel aktivasyonu ile tahsis ve konsolidasyon (Lisman ve diğerleri, 2018). İn vitro verilerimiz, miR-466f-3p ifadesi için CREB'nin fosforilasyon yoluyla aktivasyonunun gerekli olduğunu göstermektedir (Şekil 6F ve 6G). Belirgin bir şekilde, miR-466f-3p'nin artan hipokampal seviyelerine paralel olarak (Şekil 1B), CREB'nin GLN'nin fosforilasyonu ile aktive olduğunu, ancak PLN farelerinin aktive etmediğini bulduk (Şekil 6D; aşağıya bakınız). Ayrıca, lentiviral aracılı aşırı ekspresyon ve sünger inhibisyonunu kullanma konusundaki kombinatoryal yaklaşımımız, miR466-3p indüksiyonunun daha iyi uzamsal öğrenme vehafızayeteneği (Şekil 3C). MWM görevinin sonuçlarıyla bağlantılı olarak, hipokampuslarında miR-466f- 3p'yi aşırı eksprese eden fareler, kontrol veya miR-sünger virüsüne göre fEPSP'lerdeki artışla kanıtlandığı gibi, daha güçlü LTP sergilediler. enfekte fareler (Şekil 4B).

Mekanik olarak miR-466f-3p, Mef2a mRNA'nın çevirisini bastırır, böylece öğrenme kaynaklı dendritik omurga büyümesinin ve uzaysal büyümenin negatif düzenleyicisi olan MEF2A proteini düzeylerini düşürür.hafızaoluşumu (Cole ve diğerleri, 2012; Flavell ve diğerleri, 2006), GLN farelerinin hipokampüsünde (Şekil 5D, 5F ve 5G). MEF2A/2D'nin uyarıcı dendritik sinapsların indüklenmesini engellediği bildirilmiştir (Flavell ve diğerleri, 2006). Her ne kadar bu önceki çalışmaların her ikisi de, miR-466f-3p aşırı ekspresyonu veya miR-sünger tabanlı inhibisyon yaklaşımlarını (Şekil 2A) kullanarak buradaki çalışmamızı yansıtmakla birlikte, dendritik ağaçlandırmayı inceledi ve vahşi- tip ve MEF2 aşırı ekspresyonu veya demonte denekler, hiçbir çalışmada dendritik uzunluk üzerindeki etki analiz edilmedi. Burada belirtilmelidir ki, Mef2d mRNA'nın 30 UTR'si miR-466f-3p için öngörücü bir bağlanma bölgesi barındırsa da, miR-466-f-3p aşırı ekspresyonu, Mef2d 30 UTR ile taşınan bir plazmidin raportör aktivitesini etkiler (veriler gösterilmemiştir). Özellikle, Cole ve ark. (2012) su labirentinde eğitilmiş farelerin hipokampüsünde MEF2A/D proteinlerinin seviyelerinin aşağı regüle edildiğini göstermiştir. Ayrıca, daha sonra MEF2 aşırı ekspresyonuna sahip eğitimli fareleri normal uzaysalhafıza, MEF2 aşırı ekspresyonunun, uzamsal belleğin oluşumunu, ancak mevcut değil, özellikle bozduğu sonucuna vardılar. Bununla birlikte, hafıza manipülasyonları geçici olarak sınırlıydı, çünkü transgen ekspresyonu için kullanılan herpes simpleks virüsü (HSV) vektörü tipik olarak mikroenjeksiyondan 2-4 gün sonra zirve yaptı ve mikroenjeksiyondan 8-12 gün sonra dağıldı (Cole ve diğerleri, 2012). Öte yandan, DNA'sı konak kromozomlarına entegre edilecek olan lentivirüs kullandık ve kalıcı enfeksiyon sağlayarak uzun süreli bir öğrenme/öğrenme manipülasyonu sağladık.hafıza(Figür 3). Son olarak, GLN farelerinin küçük bir oranı (yüzde 25), MWM görevi sırasında (Şekil 1C) miR-466f-3p indüksiyonu sergilemedi, bu da diğer faktörlerin ve/veya yolların uzaysal öğrenme vehafızabu GLN farelerinin kapasitesi. Her ikisi de uzamsal öğrenme ve hafıza oluşumu sırasında farklı şekilde ifade edilen miR-335-5p ve Sgk mRNA'yı değerlendirdik (Capitano ve diğerleri, 2017; Tsai ve diğerleri, 2002). Bununla birlikte, sıçanların veya CD1'den türemiş farelerin aksine, PLN farelerine göre GLN farelerinin miR-335-5p veya Sgk mRNA'sının hipokampal seviyelerinde herhangi bir farklılık gözlemlemedik (Şekil S1A ve S5). Bu nedenle, CREB-pCREB-miR-466f-3p-MEF2A ekseninin stokastik aktivasyonu, uzamsal öğrenmenin bireysel varyasyonunun altında yatan ana neden gibi görünmektedir vehafızadoğuştan gelen C57BL/6J farelerimizin kapasitesi.

Genetik olarak özdeş hücreler arasında, transkripsiyon, translasyon veya translasyon sonrası modifikasyon düzeyinde çalışan stokastik gen ekspresyonu yoğun bir şekilde incelenmiştir (Eling ve diğerleri, 2019; Reinius ve Sandberg, 2015). Bu stokastiklik, hücresel fonksiyonlarda hücreden hücreye değişkenliğin ve bunun sonucunda farklılaşma/gelişme sırasında çevresel uyaranlara yanıt olarak aynı mikroçevrede ortaya çıkan fenotipik özelliklerin çeşitliliğinin temelini oluşturur (Eling ve diğerleri, 2019). Hücresel düzeyde gen ekspresyonundaki bu tür stokastikliğin iyi çalışılmış iki örneği, her ikisi de epigenetik geçişle aktive olan bireysel memeli koku alma duyu nöronlarının koku alma gen kümesindeki koku alma reseptörü promotörü ve spesifik Pcdh promotör seçimidir (Magklara ve Lomvardas, 2013). ). Pcdh promotörü kullanımına ilişkin stokastik ve geri döndürülemez karar, kopya sayısı varyasyonu, DNA metilasyonundaki değişiklikler ve kodlamayan RNA transkripsiyonunun bir kombinasyonundan kaynaklanır (Canzio ve diğerleri, 2019). Buna paralel olarak, genetik olarak özdeş kemirgenler arasında, hipokampus dahil olmak üzere belirli dokularda gen ekspresyonundaki stokastiklik ve sinyal transdüksiyonunun yeniden şekillenmesi daha önce gözlenmiştir (Alfonso ve diğerleri, 2002; I GH ve diğerleri, 2014V). Çalışmamız, farklı bireylerin fenotipik varyasyonlarının, özellikle uzamsal öğrenme vehafızayeteneği, hipokampusta CREB aktivasyonunun stokastikliği ve bunun sonucunda miR- 466-669 kümesinin transkripsiyonel aktivasyonu ile modüle edilir, bu da belirli bir miRNA'nın (miR-466f-3p) yüksek seviyelerine yol açar. bir bellek negatif düzenleyicisinin (MEF2A) ifadesinin engellenmesi. Ancak miR-466-669 kümesi tarafından kodlanan diğer miRNA'ların da daha iyi öğrenmeye vehafızakabiliyet. Bu fenotipik heterojenlik, hipokampustaki hücresel heterojenliğe bağlı olabilir ve bu da aktiviteye bağlı engram gen ekspresyonunda değişikliklere yol açabilir (Jaeger ve diğerleri, 2018; Rao-Ruiz ve diğerleri, 2019).

Şu anda, belirli nöronal uyaranlar üzerine hipokampal CREB aktivasyonunun stokastikliğinin ne zaman ve nasıl belirlendiği bilinmemektedir. Stokastik olarak fosforile edilmiş CREB'nin miR-466-669 kümesinin promotörünü aktive etmesine izin veren lokusa özgü bir mekanizma olması muhtemeldir. Bununla birlikte, şu anda, bu miRNA kümesinin transkripsiyonel başlangıç ​​sitesinde (TSS) kullanılabilir bir genel veritabanı yoktur ve miR-466-669 kümesinin varsayılan TSS'sinin 5 kb yukarısında bulunan yalnızca bir potansiyel CREB bağlama motifi vardır. . pCREB'in bu miRNA kümesini doğrudan mı yoksa dolaylı olarak mı aktive ettiği şu anda bilinmiyor, altta yatan mekanizmalar da öyle. Özellikle miR-466-669 kümesi yalnızca kemirgenlerde bulunur. Bununla birlikte, insan miRNA'ları hasmiR-466 ve hsa-miR-3941 fare mmu-miR-466f-3p ile benzer tohum dizilerine sahiptir ve baz ayrıştırma yeteneğine sahiptir. miRWalk 2.0 tarafından tahmin edildiği gibi insan MEF2A mRNA'sının 30 UTR'si ile (Sticht ve diğerleri, 2018). Ayrıca, bilinen başka bir insan miRNA'sının (hsa-miR-1) de MEF2A'nın ifadesini negatif olarak düzenlediği gösterilmiştir (Ikeda ve diğerleri, 2009). Bu nedenle, bu çalışmada ortaya çıkarılan CREB-pCREB-miR-466f-3p-MEF2Aaxis'in stokastik aktivasyonu, uzamsal öğrenmenin tür içi varyasyonunun üretilmesi için genel bir mekanizmayı temsil eder vehafızadoğal seçilim için evrimsel olarak faydalı olabilecek farklı bireyler arasındaki yetenek.

YILDIZ artı YÖNTEMLER

Ayrıntılı yöntemler bu belgenin çevrimiçi versiyonunda verilmiştir ve aşağıdakileri içerir:

d ANAHTAR KAYNAKLAR TABLOSU

d KAYNAK KULLANILABİLİRLİĞİ

B Kurşun kontağı

B Malzeme bulunabilirliği

B Veri ve kod kullanılabilirliği

d DENEYSEL MODEL VE ​​KONU DETAYLARI

B Hayvanlar

B Hücre kültürleri

d YÖNTEM DETAYLARI

B Morris su labirenti görevi

B Yeni nesne tanıma testi (NOR)

B Barnes labirenti (BM) görevi

B miRNA mikrodizi hibridizasyonu ve RT-qPCR analizi

B Plazmit yapısı

B Hücre transfeksiyonu ve kimyasal işlem B miRNA in situ hibridizasyon (ISH)

B Protein lizat hazırlığı, western blot, İmmünofloresan boyama ve görüntüleme analizi

B Golgi boyama

B Fare primer hipokampal nöronların rekombinant lentivirüs enfeksiyonu

B Fare hipokampüsüne rekombinant lentivirüs enjeksiyonu

B Tüm hücre yama kelepçesi kaydı

B Elektrofizyoloji

B Lusiferaz raportör testi d KANTİFİKASYON VE İSTATİSTİKSEL ANALİZ

TAMAMLAYICI BİLGİLER

Ek bilgiler çevrimiçi olarak https://doi.org/10.1016/j adresinde bulunabilir. celrep.2021.109477.

TEŞEKKÜRLER

Academia Sinica'daki Ulusal RNAi Çekirdek Tesisi'ne rekombinant lentivirüs hazırlığı için, Academia Sinica'daki Nörobilim Çekirdek Tesisi'ne (AS-CFII-108-106) fEPSP kayıt teknikleri ve kültürlenmiş nöronlarda tam hücre kaydı için ve Moleküler Enstitüsü'ne teşekkür ederiz. Teknik yardım için Biyoloji Görüntüleme Çekirdeği ve Biyoinformatik Çekirdeği. Ayrıca, lentiviral vektör pFUGW-dsRed'i sağladığı için Dr. Hsien-Sung Huang'a (Ulusal Tayvan Üniversitesi) teşekkür ederiz. Bu araştırma Taipei Medical University, the Frontier of Science Ödülü (MOST 107-2321-B-001-016); Bilim ve Teknoloji Bakanlığı (MOST), Taipei, Tayvan (MOST 108- 2320-B-038-066 ve MOST 109-2320-B-038-071); ve Academia Sinica, Taipei, Tayvan'dan Kıdemli Araştırmacı Ödülü.

YAZAR KATKILARI

Deneyleri I.-FW, K.-JT ve C.-KJS tasarladı. G.-JH, Golgi boyamasını yaptı. I.-FW, YW ve Y.-HY yardımıyla diğer tüm deneyleri gerçekleştirdi. I.-FW veri analizini yaptı. Makaleyi I.-FW ve C.-KJS yazdı.

ÇIKAR BEYANI

Yazarlar hiçbir rekabet çıkarı beyan etmezler.

KAPSAYICILIK VE ÇEŞİTLİLİK

İnsan dışı deneklerin seçiminde cinsiyet dengesini sağlamaya çalıştık. Hücre hatlarının seçimi yoluyla deneysel örneklerde çeşitliliği sağlamak için çalıştık. Bu çalışma için bilimsel olarak ilgili referanslara atıfta bulunurken, referans listemizde toplumsal cinsiyet dengesini teşvik etmek için de aktif olarak çalıştık.

Geliş Tarihi: 27 Nisan 2020

Revize: 7 Haziran 2021

Kabul: 13 Temmuz 2021

Yayınlanma: 3 Ağustos 2021

REFERANSLAR

Abraham, WC, Jones, OD ve Glanzman, DL (2019). Sinapsların plastisitesi uzun vadeli bir mekanizma mıdır?hafızadepolamak? NPJ Sci. Learn.4, 9. Alfonso, J., Pollevic, GD, Castensson, A., Jazin, E. ve Frasch, ACC (2002). Gerçek Zamanlı PCR kullanılarak sıçan hipokampüsündeki gen ekspresyonunun analizi, mRNA ekspresyon seviyelerinde bireyler arası yüksek varyasyonu ortaya çıkarır. J. Neurosci. Araş. 67, 225–234.

Asok, A., Leroy, F., Rayman, JB ve Kandel, ER (2019). Bellek İzinin Moleküler Mekanizmaları. Trendler Neurosci. 42, 14–22.

Attar, A., Liu, T., Chan, WT, Hayes, J., Nejad, M., Lei, K. ve Bitan, G. (2013). Kısaltılmış bir Barnes labirent protokolü ortaya koyuyorhafızaAlzheimer hastalığının üçlü transgenik fare modelinde 4-aylık eksiklikler. PLoS ONE8, e80355. Balya, TL (2015). Beyin gelişiminin epigenetik ve nesiller arası yeniden programlanması. Nat. Rev. Neurosci. 16, 332-344. Belfield, JL, Whittaker, C., Cader, MZ ve Chawla, S. (2006). Ca2 plus ve cAMP'nin, hipokampal nöronlarda MEF2D ve cAMP-yanıt element bağlayıcı proteinin aracılık ettiği transkripsiyon üzerindeki farklı etkileri. J. Biol. Kimya 281, 27724-27732.

Humeau, Y. ve Choquet, D. (2019). Sinaptik plastisite ve öğrenme arasındaki bağlantıyı araştırmak için yeni nesil yaklaşımlar. Nat. Nörobilim.

Bendesky, A. ve Bargmann, CI (2011). Gen-çevre arayüzünde davranışsal çeşitliliğe genetik katkılar. Nat. Rev. Genet. 12, 809-820.

Bridi, MS, Hawk, JD, Chatterjee, S., Safe, S. ve Abel, T. (2017). NR4A Nükleer Reseptörlerinin Farmakolojik Aktivatörleri, CREB/CBP'ye Bağlı Bir Şekilde LTP'yi Geliştirir. Nöropsikofarmakoloji 42, 1243-1253.

Canzio, D., Nwakeze, CL, Horta, A., Rajkumar, SM, Coffey, EL, Duffy, EE, Duffie', R., Monahan, K., O'Keeffe, S., Simon, MD, ve diğerleri . (2019). Antisens lncRNA Transkripsiyonu, Bir Promoter Seçiminde Stokastik Protokadherin Sürmek için DNA Demetilasyonuna Aracılık Eder. Hücre 177, 639-653.e15.

Capitano, F., Camon, J., Licursi, V., Ferretti, V., Maggi, L., Scianni, M., Del Vecchio, G., Rinaldi, A., Mannironi, C., Limatola, C., et al. (2017). MicroRNA-335- 5p uzamsal modülasyon yaparhafızave hipokampal sinaptik plastisite. Nörobiyol. Öğrenmek. Mem. 139, 63-68.

Casellas, J. (2011). Kendilenmiş fare suşları ve genetik stabilite: bir inceleme. Hayvan 5, 1–7.

Chen, YK ve Hsueh, YP (2012). Cortactin bağlayıcı protein 2, cortactin hareketliliğini modüle eder ve dendritik omurga oluşumunu ve bakımını düzenler. J. Neurosci. 32, 1043-1055.

Chen, YL ve Shen, CK (2013). MikroRNA miR-146a-5p ile mGluR-bağımlı MAP1B translasyonu ve AMPA reseptör endositozunun modülasyonu. J. Neurosci. 33, 9013-9020.

Chu, JF, Majumder, P., Chatterjee, B., Huang, SL ve Shen, CJ (2019). TDP-43, FMRP ve Staufen1 ile İşbirliği İçinde Birleştirilmiş Dendritik mRNA Taşıma-Çeviri İşlemlerini Düzenler. Hücre Temsilcisi 29, 3118-3133.e6.

Cohen, JE, Lee, PR, Chen, S., Li, W. ve Fields, RD (2011). Homeostatik sinaptik plastisitenin MicroRNA düzenlemesi. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 108, 11650–11655.

Cole, CJ, Mercaldo, V., Restivo, L., Yiu, AP, Şekeres, MJ, Han, JH, Vetere, G., Pekar, T., Ross, PJ, Neve, RL, et al. (2012). MEF2, öğrenme kaynaklı yapısal plastisiteyi negatif olarak düzenler vehafızaoluşum. Nat. Nörosci. 15, 1255-1264.

Danchin, E'., Charmantier, A., Champagne, FA, Mesoudi, A., Pujol, B. ve Blanchet, S. (2011). DNA'nın Ötesinde: Kapsamlı kalıtımın genişletilmiş bir evrim teorisine entegre edilmesi. Nat. Rev. Genet. 12, 475-486.

Daugaard, I. ve Hansen, TB (2017). Önceden İlişkili RNA'ların Biyogenezi ve İşlevi. Trendler Genet. 33, 208-219.

Ekstrom, AD, Arnold, AE ve Iaria, G. (2014). Allosentrik mekansal temsilin ve sinirsel temellerinin eleştirel bir incelemesi: ağ tabanlı bir perspektife doğru. Ön. Hımm. Nörobilim. 8, 803.

Eling, N., Morgan, MD ve Marioni, JC (2019). Biyolojik gürültünün ölçülmesi ve anlaşılmasındaki zorluklar. Nat. Rev. Genet. 20, 536-548.

Flavell, SW, Cowan, CW, Kim, TK, Greer, PL, Lin, Y., Paradis, S., Griffith, EC, Hu, LS, Chen, C. ve Greenberg, ME (2006). MEF2 transkripsiyon faktörlerinin aktiviteye bağlı düzenlenmesi, uyarıcı sinaps sayısını baskılar. Bilim 311, 1008-1012.

Gao, J., Wang, WY, Mao, YW, Grff, J., Guan, JS, Pan, L., Mak, G., Kim, D., Su, SC ve Tsai, LH (2010). Yeni bir yol düzenlerhafızave SIRT1 ve miR-134 aracılığıyla plastisite. Doğa 466, 1105-1109.

Hansen, KF, Sakamoto, K., Aten, S., Snider, KH, Loeser, J., Hesse, AM, Page, CE, Pelz, C., Arthur, JS, Impey, S. ve Obrietan, K. (2016). miR-132/-212 bozukluklarının hedeflenen silinmesihafızave hipokampal transkriptomu değiştirir. Öğrenmek. Mem. 23, 61-71.

Holmes, JR ve Berkowitz, A. (2014). Dendritik oryantasyon ve dallanma, çok işlevli bir kaplumbağa spinal internöron sınıfını ayırt eder. Ön. Sinir Devreleri 8, 136.

Huang, GJ, Ben-David, E., Tort Piella, A., Edwards, A., Flint, J. ve Shifman, S. (2012). Farelerde egzersiz ve kronik fluoksetinin antidepresan etkilerinin ortak bir mekanizması için nörogenomik kanıt. PLoS ONE 7, e35901.

Ikeda, S., He, A., Kong, SW, Lu, J., Bejar, R., Bodyak, N., Lee, KH, Ma, Q., Kang, PM, Golub, TR ve Pu, WT (2009). MicroRNA-1, hipertrofiye bağlı kalmodulin ve Mef2a genlerinin ekspresyonunu negatif olarak düzenler. Mol. Hücre. Biol. 29, 2193–2204.

Inoue, K., Hirose, M., Inoue, H., Hatanaka, Y., Honda, A., Hasegawa, A., Mochida, K. ve Ogura, A. (2017). Sfmbt2 Genindeki Kemirgenlere Özgü MikroRNA Kümesi Damgalanmıştır ve Plasental Gelişim için Esastır. Hücre Temsilcisi 19, 949-956.

Issler, O. ve Chen, A. (2015). Psikiyatrik bozukluklarda mikroRNA'ların rolünün belirlenmesi. Nat. Rev. Neurosci. 16, 201–212.

Jaeger, BN, Linker, SB, Parylak, SL, Barron, JJ, Gallina, IS, Saavedra, CD, Fitzpatrick, C., Lim, CK, Schafer, ST, Lacar, B., et al. (2018). Yeni bir çevre tarafından uyarılmış transkripsiyonel imza, tek dişli granül nöronlarında reaktiviteyi tahmin eder. Nat. Komün. 9, 3084.

Jensen, P., Myhre, CL, Lassen, PS, Metaxas, A., Khan, AM, Lambertsen, KL, Babcock, AA, Finsen, B., Larsen, MR ve Kempf, SJ (2017). TNFa, proteomik ve fosfo-proteomik tarafından ortaya konduğu gibi nöronlarda sinaptik plastisitenin CREB aracılı nöroprotektif sinyal yollarını etkiler. Bir kez hedef 8, 60223–60242.

Kandel, ER (2012). Moleküler biyolojihafıza: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 ve CPEB. Mol. Beyin 5, 14.

Kluiver, J., Gibcus, JH, Hettinga, C., Adema, A., Richter, MK, Halsema, N., Slezak-Prochazka, I., Ding, Y., Kroesen, BJ ve van den Berg, A (2012). MikroRNA inhibisyonu için hızlı mikroRNA sünger üretimi. PLoS ONE 7, e29275.

Lee, MC, Yu, WC, Shih, YH, Chen, CY, Guo, ZH, Huang, SJ, Chan, JCC ve Chen, YR (2018). Çinko iyonu, Alzheimer hastalığında amiloid-b'den türetilmiş yayılabilir ligandlardan farklı olarak toksik, yol dışı amiloid-b oligomerlerini hızla indükler. bilim 8, 4772.

Leger, M., Quiedeville, A., Bouet, V., Haelewyn, B., Boulouard, M., Schumann- Bard, P. ve Freret, T. (2013). Farelerde nesne tanıma testi. Nat. Protokol.8, 2531–2537.

Lisman, J., Cooper, K., Sehgal, M. ve Silva, AJ (2018).Hafızaoluşumu, hem sinaptik kuvvetin sinapsa özgü değişikliklerine hem de uyarılabilirlikteki hücreye özgü artışlara bağlıdır. Nat. Nörobilim. 21, 309-314.

Locke, ME, Milojevic, M., Eitutis, ST, Patel, N., Wishart, AE, Daley, M. ve Hill, KA (2015). Mus musculus'ta genomik kopya sayısı varyasyonu. BMC Genomik 16, 497.

Lois, C., Hong, EJ, Pease, S., Brown, EJ ve Baltimore, D. (2002). Lentiviral vektörler tarafından iletilen transgenlerin germ hattı iletimi ve dokuya özel ifadesi. Bilim 295, 868–872.

Loos, M., Koopmans, B., Aarts, E., Maroteaux, G., van der Sluis, S., Verhage, M. ve Smit, AB; Neuro-BSIK Fare Fenomik Konsorsiyumu (2015). Davranıştaki tür içi varyasyon, ortak akraba fare türleri arasında tutarlı bir şekilde farklılık gösterir. Anne. Genom 26, 348-354.

Lorsch, ZS, Hamilton, PJ, Ramakrishnan, A., Parise, EM, Salery, M., Wright, WJ, Lepack, AE, Mews, P., Issler, O., McKenzie, A., et al. (2019). Stres direnci, prefrontal kortekste bir Zfp189-güdümlü transkripsiyonel ağ tarafından desteklenir. Nat. Nörobilim. 22, 1413–1423.

Magklara, A. ve Lomvardas, S. (2013). Memelilerde stokastik gen ifadesi: koku alma dersleri. Trendler Hücre Biol. 23, 449-456.

Malhotra, SS, Suman, P. ve Gupta, SK (2015). Alfa veya beta-insan koryonik gonadotropin yıkımı, PKA ve CREB aktivasyonunu aşağı regüle ederek BeWo hücre füzyonunu azaltır. bilim 5, 11210.

McNeill, E. ve Van Vactor, D. (2012). MikroRNA'lar nöronal manzarayı şekillendirir. Nöron 75, 363-379.

Michlewski, G. ve Ca' ceres, JF (2019). MiRNA biyogenezinin transkripsiyon sonrası kontrolü. RNA 25, 1-16.

Oey, H., Isbel, L., Hickey, P., Ebaid, B. ve Whitelaw, E. (2015). Kendilenmiş fare yavruları arasındaki genetik ve epigenetik varyasyon: bireyler arası farklı şekilde metillenmiş bölgelerin tanımlanması. Epigenetik Kromatin8, 54.

Siegel, G., Obernosterer, G., Fiore, R., Oehmen, M., Bicker, S., Christensen, M., Khudayberdiev, S., Leuschner, PF, Busch, CJ, Kane, C., ve diğerleri . (2009). İşlevsel bir ekran, de-

Pavlicev, M., Cheverud, JM ve Wagner, GP (2011). Evrimleşebilirlik için doğrudan seçim yoluyla uyarlanabilir fenotipik varyasyon modellerinin evrimi. Proc. Biol.

bilim 278, 1903–1912. Pedersen, CA, Vadlamudi, S., Boccia, ML ve Moy, SS (2011). C57BL/6J Farelerinde Anne Davranışındaki Varyasyonlar: Yüksek ve Düşük Yavru Yalayan Annelerin Yetişkin Yavruları Arasındaki Davranış Karşılaştırmaları. Ön. Psikiyatri2,42. Pitts, MW (2018). Mekansal Öğrenme için Barnes Labirent Prosedürü veHafızafarelerde. Biol. Protokol 8, e2774. Porte, Y., Buhot, MC ve Mons, NE (2008). mekansalhafızaMorris su labirentinde ve fare hipokampüsünde siklik AMP yanıt elemanı bağlayıcı (CREB) proteininin aktivasyonu. Öğrenmek. Mem. 15, 885-894. Rajasethupathy, P., Fiumara, F., Sheridan, R., Betel, D., Puthanveettil, SV, Russo, JJ, Sander, C., Tuschl, T. ve Kandel, E. (2009). Aplysia'daki küçük RNA'ların karakterizasyonu, miR-124'in CREB yoluyla sinaptik plastisiteyi kısıtlamadaki rolünü ortaya koymaktadır. Nöron 63, 803-817. Rao-Ruiz, P., Couey, JJ, Marcelo, IM, Bouwkamp, ​​CG, Slump, DE, Matos, MR, van der Loo, RJ, Martins, GJ, van den Hout, M., van IJcken, WF , et al. (2019). Bağlamsal bellek konsolidasyonunun engrama özel transkriptom profili. Nat. Komün. 10, 2232. Reinius, B. ve Sandberg, R. (2015). Otozomal genlerin rastgele monoalelik ifadesi: stokastik transkripsiyon ve alel düzeyinde düzenleme. Nat. Rev. Genet. 16, 653-664. Rogerson, T., Cai, DJ, Frank, A., Sano, Y., Shobe, J., Lopez-Aranda, MF ve Silva, AJ (2014). Bellek ayırma sırasında sinaptik etiketleme. Nat. Rev. Neurosci. 15, 157–169. Ronovsky, M., Zambon, A., Cicvaric, A., Boehm, V., Hoesel, B., Moser, BA, Yang, J., Schmid, JA, Haubensak, WE, Monje, FJ ve Pollak, DD (2019). Öğrenilmiş güvenlikte miR-132'nin rolü. bilim Rep. 9, 528. Salta, E. ve De Strooper, B. (2017). Nörodejenerasyonda kodlamayan RNA'lar. Nat. Rev. Neurosci. 18, 627-640. Sastry, L., Johnson, T., Hobson, MJ, Smucker, B. ve Cornetta, K. (2002). Titreleme lentiviral vektörleri: DNA, RNA ve işaretleyici ifade yöntemlerinin karşılaştırılması. Gen Ter. 9, 1155-1162. Schneider, A., Hommel, G. ve Blettner, M. (2010). Doğrusal regresyon analizi: bilimsel yayınların değerlendirilmesine ilişkin bir dizinin 14. bölümü. Dtsch. Arztebl. Int. 107, 776-782. Schneider, CA, Rasband, WS ve Eliceiri, KW (2012). NIH Image to ImageJ: 25 yıllık görüntü analizi. Nat. Yöntem 9, 671-675. Shaltiel, G., Hanan, M., Wolf, Y., Barbash, S., Kovalev, E., Shoham, S. ve Soreq, H. (2013). Hipokampal mikroRNA-132, asetilkolinesteraz hedefi aracılığıyla stresle indüklenebilir bilişsel eksikliklere aracılık eder. Beyin Yapısı. İşlev. 218, 59-72.

Sillivan, SE, Jamieson, S., de Nijs, L., Jones, M., Snijders, C., Klengel, T., Joseph, NF, Krauskopf, J., Kleinjans, J., Vinkers, CH, et al. (2020). Kalıcı stresle geliştirilmiş belleğin MicroRNA düzenlemesi. Mol. Psikiyatri25, 965-976.

Siomi, H. ve Siomi, MC (2010). Hayvanlarda mikroRNA biyogenezinin transkripsiyon sonrası düzenlenmesi. Mol. Hücre 38, 323-332.

Sticht, C., De La Torre, C., Parveen, A. ve Gretz, N. (2018). miRWalk: microRNA bağlanma sitelerinin tahmini için çevrimiçi bir kaynak. PLoS ONE13, e0206239.

Thomas, KT, Anderson, BR, Shah, N., Zimmer, SE, Hawkins, D., Valdez, AN, Gu, Q. ve Bassell, GJ (2017). Şizofreni ile İlişkili MicroRNA miR-137'nin İnhibisyonu Nrg1a Nörogelişimsel Sinyal İletimini Bozuyor. Hücre Temsilcisi 20, 1–12.

Tsai, KJ, Chen, SK, Ma, YL, Hsu, WL ve Lee, EH (2002). Birincil glukokortikoid kaynaklı bir gen olan sgk,hafızasıçanlarda mekansal öğrenmenin konsolidasyonu. Proc. Natl. Acad. bilim ABD 99, 3990–3995.

Vedell, PT, Svenson, KL ve Churchill, GA (2011). C57BL/6J farelerinde transkript bolluğunun stokastik varyasyonu. BMC Genomik 12, 167.

e´gh, MJ, Rausell, A., Loos, M., Heldring, CM, Jurkowski, W., van Nierop,V P., Paliukhovich, I., Li, KW, del Sol, A., Smit, AB , et al. (2014). Sinaptik protein ekspresyonundaki hipokampal hücre dışı matris seviyeleri ve stokastiklik yaşla birlikte artar ve yaşa bağlı bilişsel gerileme ile ilişkilidir. Mol. Hücre. Proteomik 13, 2975–2985.

Vorhees, CV ve Williams, MT (2014). Kemirgenlerde mekansal öğrenme ve hafızanın değerlendirilmesi. ILAR J. 55, 310-332.

Wang, IF, Guo, BS, Liu, YC, Wu, CC, Yang, CH, Tsai, KJ ve Shen, CK (2012a). Otofaji aktivatörleri, TAR DNA-bağlayıcı protein 43'ün proteinopatileri olan bir fare modelinin patogenezini kurtarır ve hafifletir. Natl. Acad. bilim ABD 109, 15024–15029.

Wang, W., Kwon, EJ ve Tsai, LH (2012b). Öğrenme, hafıza ve nörolojik hastalıklarda mikroRNA'lar. Öğrenmek. Mem. 19, 359-368.

Woldemichael, BT, Jawaid, A., Kremer, EA, Gaur, N., Krol, J., Marchais, A. ve Mansuy, IM (2016). MikroRNA kümesi miR-183/96/182, protein fosfataza 1-bağımlı bir şekilde uzun süreli belleğe katkıda bulunur. Nat. komün. 7, 12594.

Xie, F., Li, BX, Kassenbrock, A., Xue, C., Wang, X., Qian, DZ, Sears, RC ve Xiao, X. (2015). Vivo Antikanser Aktivitesinde Etkili CREB Aracılı Gen Transkripsiyonunun Güçlü Bir İnhibitörünün Tanımlanması. J. Med. Kimya 58, 5075–5087.