Bölüm 1 Çin Bitkisel Tıbbının Miyokardiyal İskemi-Reperfüzyon Hasarını İyileştirmede Etkileri ve Mekanizmaları

Qing Liu,1,2 Jiqiang Li,2 Jing Wang,2 Jianping Li,1 Joseph S. Janicki,1 ve Daping Fan1

1 Hücre Biyolojisi ve Anatomisi Anabilim Dalı, South Carolina Üniversitesi Tıp Fakültesi, Columbia, SC 29208, ABD

2 İkinci Klinik Tıp Okulu, Guangzhou ÜniversitesiÇin tıbbı, Guangzhou 510405, Çin

Yazışmalar Daping Fan'a yapılmalıdır; daping.fan@uscmed.sc.edu 24 Temmuz 2013'te Alındı; 26 Ağustos 2013 tarihinde revize edilmiştir; Kabul Edildi 4 Eylül 2013 Akademik Editör: John-Rong Sheu

Telif Hakkı © 2013 Qing Liu ve ark. Bu, Creative Commons Atıf Lisansı altında dağıtılan ve orijinal esere uygun şekilde atıfta bulunulması koşuluyla herhangi bir ortamda sınırsız kullanım, dağıtım ve çoğaltmaya izin veren açık erişimli bir makaledir.

Miyokardiyal iskemi-reperfüzyon (MIR) hasarı, yalnızca Amerika Birleşik Devletleri'nde yılda yaklaşık 450,000 ölümden sorumlu olan koroner arter hastalığı ile ilişkili morbidite ve mortaliteye önemli bir katkıda bulunur.Çin bitkisel ilaç, özellikle kombine bitkisel formülasyonlar, geleneksel tıpta yaygın olarak kullanılmaktadır.Çin tıbbıyüzlerce yıldır miyokard enfarktüsünün tedavisi için. etkinliği olurkenÇin bitkisel ilaçiyi belgelendiğinden, altta yatan moleküler mekanizmalar belirsizliğini koruyor. Bu derlemede, deneysel ortamlarda ekstrakte edilmiş bileşikler, tek otlar veya bitkisel formülasyonlar kullanılarak hücresel ve moleküler mekanizmaları aydınlatmaya odaklanan son çalışmaları vurgulayacağız. Bu çalışmalar, antik çağın muamması arasındaki boşluğu kapatmaya yönelik son çabaları temsil ediyor.Çin bitkisel ilaçve miyokard enfarktüsünün tedavisinde modern hücre ve moleküler biyoloji kavramları.

Daha fazla bilgi için lütfen iletişime geçin:Joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche Deserticola'nın birçok etkisi vardır, daha fazlasını öğrenmek için buraya tıklayın

1. Giriş

Miyokard enfarktüsü (MI) ve beraberindeki canlı miyokardın akut kaybı, sanayileşmiş ülkelerde önde gelen ölüm nedenidir. Hasta MI'nın akut fazında hayatta kalsa bile, müteakip olumsuz miyokardiyal yeniden şekillenme ve kardiyak fonksiyon bozukluğu, yaşam kalitelerini ve 5-yıl sağkalımını ciddi şekilde etkiler. İskemik miyokarda kan akışının erken restorasyonu, miyokard enfarktüsü boyutunu sınırlamayı amaçlayan yaygın bir tedavi stratejisidir. Bununla birlikte, reperfüzyon ek hücre ölümüne neden olabilir ve birçok durumda paradoksal olarak enfarktüs boyutunu artırabilir, bu durum miyokardiyal iskemi-reperfüzyon (MIR) hasarı olarak adlandırılır. MIR, sitokinlerde ve kemokinlerde hızlı bir artış ve enfarktüslü bölgeyi çevreleyen hassas bölgeye lökosit akışı ile karakterizedir. Bu inflamatuar yanıt sadece kardiyomiyosit ile sonuçlanmaz.apoptozakut faz sırasında değil, aynı zamanda kardiyak fonksiyonu daha da tehlikeye atan olumsuz bir miyokardiyal yeniden şekillenme ile sonuçlanır. Bu nedenle iskemi-reperfüzyon (I/R) ile indüklenen miyokard inflamasyonunun sınırlandırılması sadece akut ölüm oranını düşürmekle kalmaz, aynı zamanda uzun süreli sağkalımı ve yaşam kalitesini de iyileştirebilir [1]. Çin bitkisel tıbbı, özellikle kombine bitki formülasyonları, geleneksel Çin tıbbında MI tedavisi için yüzlerce yıldır yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu derlemenin amacı, ekstrakte edilmiş bileşiklerin, tek otların veya bitkisel formülasyonların MIR hasarına dahil olduğu bilinen çeşitli faktörler ve yollar üzerindeki mekanik etkilerini deneysel olarak ele alan son çalışmaları vurgulamaktır.

2. Miyokardiyal İskemi-Reperfüzyon Hasarı

2.1. Oksidatif stres.

Reaktif oksijen türleri (ROS), çevresel faktörlere hücresel ve doku adaptasyonunda hem fizyolojik hem de patolojik bir role sahiptir. Normalde hücrelerde düşük seviyelerde oksijen radikalleri ve oksidanlar bulunur ve hücresel homeostaz, mitoz, farklılaşma ve sinyalleşmenin sürdürülmesinde önemlidir [2]. Ancak MIR sırasında ROS oluşumu belirgin şekilde artar ve hücresel hasar meydana gelir (Şekil 1). Memeli hücreleri, süperoksit dismutaz (SOD), katalaz (CAT) ve glutatyon peroksidaz (GPx) gibi endojen serbest radikal süpürücü enzimleri eksprese etse de, MIR sırasında bu antioksidatif savunmalar yetersizdir [3, 4]. MIR hasarı sırasındaki oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon, eksitotoksisite, lipid peroksidasyonu ve inflamasyonu teşvik ettiği için bir kısır döngüye katkıda bulunur [5-7].

2.2. Steril Enflamasyon.

İskemi ve reperfüzyon steril inflamasyona neden olur. Bununla birlikte, MIR'nin sonuçları, istilacı mikroorganizmalara yönelik bir konakçı immün yanıtının aktivasyonu ile birçok fenotipik paralelliği paylaşır [8]. Bu steril enflamasyon, temel olarak, ücretli benzeri reseptörler (TLR'ler) ile iskemik ve reperfüze miyokardda üretilen apoptotik hücre enkazı, fibrinojen, yüksek mobilite grubu kutusu (HMGB) 1 ve ısı şoku proteinleri gibi endojen ligandları arasındaki etkileşimler tarafından tetiklenir ( HSP'ler) [9]. İmmün hücre ve kardiyomiyosit TLR'sinin ve diğer sinyal yollarının aktivasyonu, I/R bölgesinde kısır bir inflamatuar yanıt döngüsüne neden olur ve önemli kardiyomiyositlere neden olur.apoptoz(Şekil 1). Akut I/R periyodunu takiben, kardiyak fonksiyon, ters miyokardiyal yeniden şekillenme nedeniyle daha fazla tehlikeye girer [10]. Akut faz sırasındaki inflamasyonun büyüklüğü, takip eden miyokardiyal yeniden şekillenme fazı sırasında kardiyak fonksiyonun ne ölçüde tehlikeye girdiğini belirler. MIR'nin steril inflamasyon fazı sırasında, TLR'ler kapsamlı deneysel kanıtlarla gösterildiği gibi zararlı roller oynar [11]. Bugüne kadar memelilerde 11 TLR (TLR1–TLR11) tanımlanmıştır. MIR sırasında TLR4 ekspresyonunun hem başarısız miyokardda hem de infiltre makrofajlarda önemli ölçüde arttığı ve dolayısıyla TLR4'ün inflamasyon ve kalp hasarının merkezi bir aracısı olduğu düşünülmelidir. TLR4, MIR dahil olmak üzere çeşitli steril doku hasarı modellerinde inflamasyon ve organ hasarının bir aracısı olarak tanımlanmıştır ve TLR4'ün çözünür bir inhibitörü, vahşi tip hücrelerde kontraktil disfonksiyonu önleyebilmiştir [12]. Geçici bir sol ön inen (LAD) arter tıkanıklık modeli kullanan Oyama ve ark. İlk olarak, fonksiyonel TLR4 sinyalizasyonundan yoksun 2 farklı fare suşunda miyokard enfarktüsü boyutunda azalma gözlemlendi ve buna, etkilenen miyokardda azalmış nötrofil infiltrasyonu eşlik etti [13]. Kardiyomiyositlerde ve diğer birçok hücre tipinde eksprese edilen TLR2, MIR sırasında kardiyak disfonksiyonun patogenezine de katkıda bulunur [14, 15]. TLR2, TLR4 ve TLR5'in aktivasyonu, inflamatuar sitokinlerin, kemokinlerin ve hücre yüzeyi adezyon moleküllerinin miyokardiyal seviyesini arttırır [16]. TLR4 ve TLR2'nin MIR'deki bilinen rolü göz önüne alındığında, TLR4 ve TLR2 sinyallemesinin inhibisyonu, MI hastalarında morbidite ve mortaliteyi azaltmak için umut verici bir yaklaşımdır. MIR sırasında üretilen çeşitli TLR ligandları vardır. Örneğin, ısı şoku proteinleri (HSP'ler), hücre içi protein katlanmasını destekleyen bir moleküler şaperon sınıfıdır. Hücre travmasından sonra hücre dışı boşluğa salınabilirler ve kan dolaşımı yoluyla komşu hücreler veya uzak hücrelerle etkileşime girebilirler [17]. Hücre dışı HSP60 ile indüklenenapoptozTLR'lerin aktivasyonu yoluyla [18]. Başka bir örnek, hasarlı hücreler tarafından salgılanan hasarla ilişkili moleküler patern (DAMP) proteini olan HMGB1'dir [19]. TLR'lere ve ileri glikasyon son ürünleri (RAGE) için reseptöre bağlanarak erken MIR'de önemli bir rol oynar, proinflamatuar yolakların aktivasyonu ve miyokard hasarının artmasıyla sonuçlanır [20]. Aslında, nötrofil aracılı doku hasarı için bir ön koşul, HSP60 ve HMGB1 gibi MIR sırasında hasarlı doku tarafından üretilen çeşitli proinflamatuar uyaranların "hazırlayıcı" etkisidir [21]. Tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-) ve IL-1 gibi TLR ile aktive olan hücreler tarafından salınan sitokinler, nötrofil polarizasyonunu ve makrofaj yapışma molekülü gibi hücre yüzeyi glikoproteinlerinin yukarı regülasyonunu sağlayabilir-1 (Mac{{ 17}}) [22]; Periferik nötrofillerde Mac- 1 upregülasyonu MIR'de çok erken bir olaydır [23].

anti-apoptozetkisicistancheçöl çiçeğiAyıkla

2.3. Apoptoz ve Mitokondriyal Fonksiyon.

MIR, aşağıdakiler de dahil olmak üzere hücre ölüm programlarının aktivasyonuna yol açar:apoptoz, otofajiye bağlı hücre ölümü ve nekroz [24].apoptozkaspaz-3 ve kaspaz-9 dahil olmak üzere orkestrasyonlu bir kaspaz sinyalleşme kaskadı içerir; bu, hücrenin ve çekirdeğinin büzülmesiyle karakterize, plazma membran bütünlüğü, süreçte geç [25]. Apoptotik faktörler Bcl-2 ve Bax arasındaki dengenin, iskemi sırasında kardiyomiyositlerde değiştiği bulunmuştur [26]. Otofaji, hücreler dış besinleri alamadığında besin açlığı ve büyüme faktörü yoksunluğu ile uyarılır. Otofaji, hücrenin enerji homeostazını ve hayatta kalmasını sağlamak için ATP'deki düşüşlerle de aktive edilir. Otofaji, öncelikle akut iskemi sırasında enerji üretimini sürdürmeye hizmet edebilir, ancak kronik reperfüzyon iskemisi sırasında hasarlı organelleri temizlemeye geçebilir [27]. AMPK, JNK ve NF-𝜅B yolları gibi çoklu hücre sinyal yollarının MIR ile indüklenen kardiyomiyositte yer aldığı gösterilmiştir.apoptoz(Şekil 1). AMPK, enerji üreten ve tüketen yolların düzenlenmesini düzenler; aktivasyonunun kalbi iskemik hasara karşı koruduğu gösterilmiştir [28, 29]. Aktive JNK sinyali, özellikle mitokondride, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon ve hücre ölümü ile ilişkilidir [30]; reaktif oksijen ve nitrojen türlerinin aracılık ettiği hücre ölümünde anahtar bir modülasyon olayıdır [31]. JNK, TNF-𝛼 ile uyarılan ROS üretimi ve sitokrom c aracılı hücre ölümü için de gereklidir; Bcl-2 aile üyeleri, bu mitokondriyal apoptotik makinenin temel bileşenleridir. Çalışmalar, JNK mitokondriyal translokasyonun veya JNK inhibisyonunun bloke edilmesinin ROS üretimini ve mitokondriyal disfonksiyonu önlediğini ve I/R'nin neden olduğu kardiyomiyosit ölümü için etkili bir tedavi olabileceğini öne sürmüştür [32-35]. Nükleer faktör kappa B (NF-B) ayrıca iskemi ve reperfüzyon sırasında apoptozu modüle eder [36]. TLR sinyal yolu, NF-𝜅B'nin çekirdeğe translokasyonuna ve dolayısıyla proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonunun yukarı regülasyonuna yol açar. Ancak, TLR/NF-B ve PI3K/Akt sinyal yolları arasındaki karışma ve karışma modülasyonunun miyokardı I/R hasarından koruyabilme olasılığı vardır [37]. Çeşitli patolojik koşullar altında kardiyak hücre hasarında önemli bir işlevi olan mitokondriye bağımlı intrinsik apoptoz yolu içinde [38], mitokondriyal geçirgenlik geçiş gözenek (MPTP) açılması çok önemli bir rol oynar [39]. MPTP'nin açılması olayı, hücre içi Ca2 plus, oksidatif radikaller, ATP seviyeleri ve Bcl-2 familyası proteinlerinin seviyeleri gibi çeşitli faktörlerden etkilenir [40]

Ekinakozit içindecistancheartırmakbağışıklıksistem

2.4. Kemik İliği Kök Hücre Göçü.

Kemik iliği mezenkimal kök hücreleri (BMSC'ler), anjiyojenik faktörler salgılayan multipotent hücrelerdir. Yaralı dokular, BMSC'lerin ticaretini, yapışmasını ve sızmasını kolaylaştırmak için CXCR4 gibi spesifik reseptörleri ve/veya stromal hücre kaynaklı faktör-1 (SDF-1) içeren ligandlarını eksprese eder. MIR sırasında, BMSC'ler tercihen iskemik dokuya çekilir ve orada tutulur [41, 42]. Hipoksik mikro ortamın bir sonucu olarak, bu BMSC'ler yüksek seviyelerde vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) üretir, bu da damar yoğunluğunda bir artışa yol açar ve miyokardiyal rejenerasyon ve yeniden şekillenmeyi kolaylaştırır [43, 44] (Şekil 1). 2.5. Damarlanma. Anjiyogenez, kılcal damarların filizlenmesi, köprülenmesi, invajinasyonu ve/veya genişlemesi anlamına gelir. MI onarımının geç evresinde, iskemik miyokarda kan akışının artması, ya gerçek anjiyogenezden ya da önceden var olan koroner kollaterallerin alınmasından kaynaklanabilir [45]. VEGF, endotelyal hücreye özgü bir anjiyojenik faktördür ve ayrıca endotel hücrelerinin proliferasyonunu, göçünü ve proteolitik aktivitesini uyaran anjiyogenezin kritik bir düzenleyicisidir [46]. İskemi veya koroner arter tıkanıklığı miyokardiyal VEGF ekspresyonunu indükler, bu da doku kan akışının anjiyogenez ile indüklenen restorasyonuna ve daha fazla doku hasarının önlenmesine yol açar (Şekil 1). Ek olarak VEGF, fizyolojik ve tümör anjiyogenezi sırasında güçlü bir hayatta kalma faktörüdür ve endotel hücrelerinde anti-apoptotik proteinlerin ekspresyonunu indüklediği gösterilmiştir [47, 48].

2.5. Diğer Faktörler.

ATP'ye duyarlı potasyum (KATP) kanal alt birimlerinin ve ATPaz'ın aktivasyonu ve kalsiyum (Ca2 artı )4 Kanıta Dayalı Tamamlayıcı ve Alternatif Tıp aşırı yüklenmesi de MIR'de rol oynar (Şekil 1). İskemi-reperfüzyon, normal fizyolojik koşullar altında açılmayan bazı iyon kanallarını aktive edebilir. Böyle bir kanal, aktivasyonu potasyum iyonu akışını, hiperpolarizasyonu ve aksiyon potansiyeli repolarizasyonunu kolaylaştıran KATP kanalıdır. Aksiyon potansiyeli süresinin kısalması, toplam sodyum ve kalsiyum akışını azaltır, bu da hücre içi kalsiyumun (Ca2 plus) aşırı yüklenmesini hafifletir, bu da miyokardiyal kasılma gücünü zayıflatır ve miyokardiyal oksijen tüketimini azaltır. Bu nedenle KATP kanallarının açılması kalbin MIR hasarına karşı korunmasında aktif rol oynar.

Kronik böbrek hastalığı ve kanseri önlemek içincistanche