Bölüm 1 Deniz Doğal Ürünleri: Bağırsak-Beyin Ekseninin Nöroproteksiyona Yönelik Modülasyonunda Umut Veren Adaylar

İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Soyut

Son on yıllarda, birkaçsinir koruyucunöronal disfonksiyonlarla mücadelede ajanlar sağlanmıştır; bununla birlikte, nörodejeneratif hastalıkların tamamen ortadan kaldırılmasına yönelik etkili bir tedavi bulunamamıştır. Patofizyolojik açıdan bakıldığında, artan çalışmalar sağlık/hastalık bağlamında bağırsak ve beyin olarak adlandırılan bağırsak-beyin ekseni arasında çift yönlü bir ilişki olduğunu göstermektedir. Bağırsak-beyin eksenini ortaya çıkarmak, nörodejeneratif hastalıkların önlenmesi, yönetimi ve tedavisinde yeni umutlar sağlamıştır. Buna göre, bağırsak-beyin eksenini düzenlemede yeni alternatif tedavilerin tanıtılması, nörodejeneratif hastalıklarla mücadelede yolu açmak için ortaya çıkan bir kavram gibi görünmektedir. Büyüyen çalışmalar, bağırsak-beyin düzensiz aracıların nöroproteksiyona yönelik eşzamanlı olarak hedeflenmesinde umutlu adaylar olarak deniz kaynaklı doğal ürünler geliştirdi. Deniz doğal ürünleri, karotenoidler (örneğin, fukoksantin ve astaksantin), fitosteroller (örneğin, fukosterol), polisakaritler (örneğin, fukoidan, kitosan, aljinat ve laminarin), makro eylemler (örneğin, prolaktin A), diterpenler (örneğin, lobarazol) , ekskavolid B ve crassumol E) ve seskiterpenlerin (örn. kontrol) bağırsak-beyin eksenini modüle etmede umut verici adaylar olduğu gösterilmiştir. Yukarıda bahsedilen doğal deniz ürünleri, bağırsak-beyin ekseninin çift yönlü düzenlenmesine yönelik inflamatuar, apoptotik ve oksidatif stres aracılarının potansiyel düzenleyicileridir. deniz doğal ürünlerinin nöroproteksiyona yönelik modülatör rolünün yanı sıra.

Anahtar Kelimeler: denizel doğal ürünler;bağırsak-beyin ekseni; nöroproteksiyon; sinyal yolu; terapötik hedef; farmakoloji

Sajad Fakhri 1, Akram Yarmohammadi, Mostafa Yarmohammadi, Mohammad Hosein Farzaei ve Javier Echeverria

1Farmasötik Bilimler Araştırma Merkezi, Sağlık Enstitüsü, Kermanshah Tıp Bilimleri Üniversitesi, Kermanshah 6734667149, İran; sajad.fakhri@kums.ac.ir

2Öğrenci Araştırma Komitesi, Eczacılık Fakültesi, Kermanshah Tıp Bilimleri Üniversitesi, Kermanshah 6714415153, İran

3Tıbbi Teknoloji Araştırma Merkezi, Sağlık Teknolojisi Enstitüsü, Kermanshah Tıp Bilimleri Üniversitesi, Kermanshah 6734667149, İran

4Departamento de Ciencias del Ambiente, Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile, Santiago 9170022, Şili

1. Giriş

İşlenmiş gıdaların, et ve buğdayın tüketildiği modern yaşam tarzı, gastrointestinal sistemin (GIT) normal florasını değiştirmiştir [1]. Son çalışmalar, Parkinson hastalığı (PD), Alzheimer hastalığı (AH), multipl skleroz (MS), amyotrofik lateral skleroz (ALS), otizm spektrum bozuklukları gibi bağırsak florası ile merkezi sinir sistemi (CNS) bozuklukları arasındaki ilişkiyi ortaya çıkarma fikrini tetikliyor. (ASD) ve anksiyete ve depresyon gibi duygudurum bozuklukları [2]. Artan kanıtlar, bağırsak-beyin ekseni olarak adlandırılan GIT ve CNS'nin çift yönlü iletişimini kanıtlamıştır. Bağırsak-beyin insan fizyolojisinin düzenlenmesi, vücutta bulunan milyarlarca bakteriden etkilenebilir. GIT, bu floranın çoğunu barındıran ana yerdir ve bu sakinlere bağırsak mikrobiyal (GM) denir [3]. Bağırsak homeostazı, antibiyotik maruziyeti, diyet ve enfeksiyonlar dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından tehlikeye atılabilir ve GM bileşimindeki bu değişiklik, bağırsak-beyin ile ilişkili hastalıkların patogenezinde yer alır [4]. Bağırsak-beyin ekseni, bağırsak ve beynin çift yönlü ilişkisini sürdürdüğü ve sağlık ve hastalıklarda birbirleriyle iletişim kurabildiği ana karmaşık anatomik yoldur. Çalışmalar, GM'nin beyin gelişimi, ruh hali ve bağışıklık fonksiyonu üzerindeki etkisini göstermiştir [3]. GM, vücudun hemostazını ve bağışıklığını iyileştirmek için bağırsak epiteliyle iletişim kurar. GM'nin beyin gelişimi üzerindeki rolüne dair en güçlü kanıt, mikropsuz (GF) fareler üzerinde yapılan çalışmalardan elde edilmiştir [2]. Bu bağlamda, bağırsak bakterilerinin düzensiz bileşimi, bağırsak-beyin bozukluklarının patogenezinde çok önemli bir rol oynar [5]. Bu, GM'deki bozukluğun nörolojik belirtileri etkileyebileceği ve bunun tersi yoluyla iki yönlü bir ilişki gösterir [2]. Başka bir deyişle, bir bağırsak-beyin ekseni kavramının öne sürülmesiyle, bu iletişimin GM'nin CNS'yi etkilediği ve CNS'nin GM'yi etkilediği iki yönlü olarak hareket ettiğine dair artan bir inanç var. Büyüyen çalışmalar, GM'nin ilişkili reseptörlerin ve sinyal aracılarının düzenlenmesi yoluyla merkezi sinir sisteminin gelişimini, işlevlerini ve bozukluklarını etkilediğini göstermektedir [6]. Nöroimmün ve nöroendokrin sistemler, bağırsak-beyin ekseninin iki kritik bileşimidir [7]. Önemli düzensiz yolakların aracılık ettiği ayrıntılı mikrobiyota işlevlerini ortaya çıkarmak, bağırsak-beyin ekseninin nöronal sonuçları nasıl etkileyebileceğine dair bulgumuz için esastır [8]. Ayrıca, bağırsak geçirgenliğinin ve bağırsak bütünlüğünün düzensizliği, bağırsak bakterilerinden türetilen metabolitleri ve ilgili sinyal yollarını, farklı nörolojik hastalıkların ilerlemesine/gelişmesine doğru etkiler [9]. Böylece, GM, sinir sisteminin ve bağırsak-beyin sinyalinin normal işlevini geri kazanmaya yardımcı olur. Bağırsak-beyin çift yönlü ilişkisinin arkasında birkaç moleküler mekanizma vardır. GM'nin CNS üzerindeki etkisine ilişkin moleküler görüşlerin ortaya çıkarılmasıyla ilgili olarak, bağırsak mikrobiyotasının, nöromodülatör özelliklere sahip çoklu metabolitler/nörotransmiterler üreterek CNS ile iletişim kurduğu gösterilmiştir. Bunlardan inflamasyon, apoptoz ve oksidatif stresin yanı sıra ilişkili sinyal yolları/aracılar, bağırsak ve beyin arasındaki çift yönlü ilişkiyi kolaylaştırmada kritik roller oynar. Buna göre gama-aminobütirik asit (GABA), glutamin, 5-hidroksitriptamin (5-HT), histamin, glial hücre fonksiyonu, sinaptik budama, kan-beyin bariyeri fonksiyonu (BBB) ​​ve miyelinasyon önemli oyunculardır. [6,10]. Bağırsak-beyin ekseni göz önüne alındığında, toksik ajanların bağırsaktan beyne göçü, fosfoinositid 3-kinaz (PI3K)/protein kinaz B (Akt)/memeli rapamisin hedefi (mTOR) yolu yoluyla astrosit aktivasyonunu tetikleyebilir [11] . Bunun yerine, patolojik koşullar sırasında, yukarıda bahsedilen yollar/aracılar, birçok yıkıcı nörolojik duruma dahil olma eğilimindedir.

Nörodejenerasyonun arkasında oksidatif stres, nöroinflamasyon, apoptoz, kalsiyum iyonlarının dengesizliği, mitokondri arızası, aksonlar yoluyla sinyal taşınmasının bozulması, DNA hasarı ve RNA işlemedeki anormallikler gibi çeşitli patofizyolojik mekanizmalar da vardır [12,13]. Buna göre, bu faktörlerin modülasyonu, nöronal ilişkili bozuklukların önlenmesi/tedavisinde yolu açmaktadır. Bu bozuklukların ardında yatan kesin mekanizma ve etiyoloji hakkında bilgi sahibi olmadan, mitokondri arızası, protein yanlış katlanması ve yetersiz klirens gibi onları başa çıkmayı karmaşık hale getiren bazı tekrarlayan özelliklere sahiptirler. Nörodejeneratif hastalıkların karmaşık patolojik yolları, çeşitli farmakolojik özelliklere sahip doğal moleküllerin kullanılması ihtiyacını sağlar [14]. Yeryüzünü kaplayan bitkilerin yüzde 70'ine ve çeşitli organizmaların yaşamasına sahip olan deniz ortamı, doğal ürünler için en önemli kaynaktır. Zengin biyolojik ve genetik çeşitlilik, okyanusların zorlu çevre koşullarına borçludur. Doğal tıbbın sentetik üzerindeki tercihlerinden biri, daha iyi toleransıdır. Ayrıca deniz doğal ürünlerinin antioksidan, immünomodülatör ve antiinflamatuar özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir [15].

Karotenoidler, polisakkaritler, fitosteroller, terpenoidler, makro eylemler ve alkaloidler gibi deniz doğal ürünleri, bağırsak-beyin ekseninin özelliklerini modüle etmede potansiyel antioksidan ve temizleyici özellikler uygular. Son raporlar, bu inflamatuar/apoptotik/oksidatif stres yolları aracılığıyla GM ve nörodejeneratif hastalıkların [2,11,16] ilişkisini göstermiştir. Bildiğimiz kadarıyla, bu, bağırsak-beyin eksenini nöroproteksiyona doğru modüle etmede deniz kaynaklı doğal ürünlerin potansiyelini vurgulayan ilk derlemedir. Bu çalışmada, deniz kaynaklı doğal ürünlerin nörodejeneratif hastalıklar açısından bağırsak-beyin eksenindeki potansiyel rolleri gözden geçirilmiştir. Ek olarak, fizyolojik ve patolojik koşullarda bağırsak mikrobiyal bileşimi ile CNS arasındaki ilişki tarif edilmiştir. Ayrıca, nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde ve yönetiminde deniz kaynaklı doğal ürünlerin kullanılmasının geçerli gerekçesi gözden geçirilmiştir. Doğal deniz ürünleri, bağırsak-beyin ekseninin nöroproteksiyona yönelik modülasyonunda alternatif adaylar olarak sunulabilir.

2. Hastalıklarda Bağırsak Mikrobiyomu ve Bağırsak-Beyin Ekseni

İnsan fizyolojisinin düzenlenmesi, vücutta bulunan milyarlarca bakteriden etkilenebilir. Her gram kolon içeriğinde 1011 bakteri olduğu tahmin edilmektedir [17,18]. Bu ekosistemin tek sakinleri onlar değildir ve virüsler, protozoa, arkeler ve mantarlar da mevcuttur [19]; ancak, mikrobiyota GIT'in kralı gibi görünüyor. GIT, bu floranın çoğunu barındıran ana yerdir ve bu sakinlere GM denir. Dört ana ve iki küçük GM grubu sırasıyla Verrucomicrobia, Fusobacteria ile birlikte Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria, Actinobacteria'dır [20].

GIT ve beyin arasındaki etkileşimler hakkındaki erken araştırmalar, sindirim ve tokluk üzerine odaklanmıştı [21]. Bağırsak homeostazisi, bu bakterilerin birbirleriyle ve bağırsağın epitel tabakası ile etkileşimleri ile korunur ve bu homeostaz, konak bağışıklığının iyileşmesine yol açar [22,23]. GM'nin bileşimi pek çok faktörden etkilenir ve barındırılan doğa bu sakinler üzerinde önemli bir rol oynar. Diğer faktörler arasında genetik, yaş, fiziksel aktivite, çevresel faktörler, enfeksiyon, antibiyotiklere maruz kalma [24], mukus salgısının neden olduğu stresi değiştirme [25] ve beslenme [5,26] yer alır. Son yıllarda, beslenme ve gıdalar, GD'yi modüle etmeye yönelik özel bir ilgi kazanmıştır.

GM'nin varlığının sağlık ve hastalık durumlarında çifte rolü vardır, bağışıklık işlevselliğini iyileştirir ve bağırsak-beyin ekseni olarak adlandırılan nörodejenerasyon [22,23] dahil hastalıkların ilerlemesini/bastırılmasını sağlar. Bağırsak-beyin ekseni, bağırsaktaki ana karmaşık anatomik yoldur ve beyin, sağlık ve hastalıklarda iki yönlü ilişkisini sürdürür ve birbirleriyle iletişim kurabilir [27]. GM ve CNS arasındaki ilişkinin karmaşıklığı ilgili çalışmalarda sergilendi. Bununla birlikte, çift yönlü bağırsak-beyin ilişkisinin kesin mekanizması bilinmemektedir. Çalışmalar, GF farelerinin spesifik patojen içermeyen (SPF) ve GF-geleneksel farelere kıyasla sağlıklı bir bağırsak yolu geliştiremediğini gösterdi ve GM'nin enterik sinir sisteminin (ENS) gelişiminde önemli bir işlevi olduğu bu hipotezi doğruladı [ 6,28], CNS ve hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) ekseni [29] doğum sonrası yaşamın erken evrelerinde.

Bu hatta, SPF farelerinde antibiyotikler kullanılarak GM'nin faydalı bir şekilde değiştirilmesi, hipokampusta hayatta kalma yanlısı beyin kaynaklı nörotrofik faktörün (BDNF) yükselmesine ve amigdalada ekspresyonun azalmasına neden oldu [30]. Bağırsak-beyin ekseni, CNS (beyin), ENS ve sindirim sisteminden oluşur [24]. Bağırsakların içsel innervasyonu, peristalsis, sekresyon ve absorpsiyon gibi bağırsak fonksiyonlarını modüle eden myenterik ve submukozal ağlar olmak üzere iki ağ dahil ENS nöronlarının karmaşık ağı tarafından sağlanır [31]. Peristalsis, hormon/asit sekresyonu, bikarbonat ve mukus üretiminde rol oynar [24]. Vagus siniri, reflekslerin ve zihin/ruh halinin değişmesine ve beyin sinyallerinin bağırsağın fizyolojisi ve fonksiyonunun modülasyonu için bağırsağa gitmesine neden olmak için viseral sinyalleri CNS'ye iletmek için ana yerdir [6,27].

Otonom sinir sistemi (ANS), nöronal ve nörohormonal sinyalleşme ile birlikte solunum, kalp atışı, sindirim, peristalsis, safra salgısı, geçirgenlik, karbonhidrat seviyesi, mukoza durumu, mukozal sıvıların homeostazı ve ozmolalite gibi birçok fizyolojik fonksiyonu kontrol eder, mukus üretimi ve mukozal immün fonksiyonlar [27,32]. ANS sinapsları, mikrobiyotanın birbirleriyle iletişim araçları olarak mikrobiyal metabolitleri algılayan yerlerdir [33]. ANS, fizyolojisinde değişikliklere yol açan CNS yoluyla bağırsağa doğrudan sinyal gönderir. Bağışıklık yanıtlarının aktivasyonunda bağırsak epitelinin rolü, ANS tarafından hem doğrudan hem de dolaylı yollarla modüle edilebilir. Doğrudan yollarla, bağırsak bağışıklık hücrelerinin mikroplara tepkisini modüle eder ve dolaylı yollarla mikropları modüle eder [34].

Mikrobiyota-bağırsak-beyin (MGB) ekseni, mikrobiyota ve beyin arasında iki yönlü bir ilişki kurar [27], bu sayede bağırsak mikrobiyalinin bileşimi gibi işlevlerinden birinde meydana gelen herhangi bir bozukluk diğerini etkiler [2]. Bağırsak-beyin karışmasındaki herhangi bir bozulma, bilişsel ve sinirsel hastalıkların ilerlemesine neden olabilir [35,36]. MGB ekseni, endokrin (HPA ekseni), bağışıklık sistemi (sitokinler ve kemokinlerin aracılık ettiği), ANS ve ENS dahil olmak üzere büyük bir fizyolojik ağ kompleksinin bir bileşenidir. Bağırsak mikrobiyotası, triptofanın metabolizmasından üretilen metabolitlerle HPA ekseni ve vagus siniri üzerindeki etkisini gösterir [24]. Bu hatta, birkaç mikrobiyal molekül, MGB ile ilişkili sinyalleşme ve iletişimde yer alır [37,38]. Clostridium sporogenes dekarboksilazların, triptofanı, nöronlar tarafından salınan serotonin ve dopamine neden olan bir nörotransmitter olan triptamin'e dönüştürebildiği ortaya konmuştur [39]. Ayrıca GABA gibi önemli inhibitör nörotransmitterlerden biri de Lactobacillus spp. ve Bififidobacteria spp. glutamattan [40]. Bakteriyel olarak türetilen bileşiklerle birlikte bu sinyal yollarına katılan hücreler, enteroendokrin hücreler (EEC'ler), enterokromaffin hücreleri (ECC'ler) ve mukozal immün hücrelerdir. Uyarılmış EEC hücreleri, peptit YY, nöropeptit Y (NPY) ve ENS'yi etkileyen P maddesi gibi nöropeptitlerin üretimine yol açar [41]. GM'nin CNS üzerindeki etkilerinin kesin moleküler yönlerini sağlamak için, GM'nin, nöromodülatör özelliklere sahip çoklu nörotransmiterler/metabolitler üreterek CNS ile yönlü olarak iletişim kurduğu gösterilmiştir. Aracılar/yollar arasında glutamin, histamin, sinaptik budama, glial hücre fonksiyonu, kan-beyin bariyeri BBB fonksiyonu ve miyelinasyon önemli oyunculardır [6,10]. Yukarıda belirtilen iletişim yöntemlerine ek olarak, mikrobiyota GABA [42], 5-HT, norepinefrin ve dopamin [43] gibi nöroaktif aracıları doğrudan sentezleyebilir. Bağırsak-beyin ekseni göz önüne alındığında, toksik ajanların bağırsaktan beyne göçü, PI3K/Akt/mTOR yolunun aktivasyonu yoluyla astrositlerde hücre göçünü tetikleyebilir [11]. Sonuç olarak, yukarıda bahsedilen aracılar, apoptoz, iltihaplanma, oksidatif stresin yanı sıra hücre göçü ve homeostaza doğru çoğalma ve hatta farklı organların patolojik durumları dahil olmak üzere çeşitli vücut prosedürlerinde kritik rollere sahiptir.

Büyüme reseptörleri, G protein-bağlı reseptörler (GPCR'ler), reseptör tirozin kinazlar (RTK'ler) ve sitokinler gibi yukarı akış faktörleri, Janus kinaz (JAK)/sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörünün (STAT) zayıflamasında kritik bir rol oynar. Ayrıca Akt, glikojen sentaz kinaz 3'ü (GSK-3) çeşitli bozukluklarda, özellikle de nörodejeneratif hastalıklarda kritik rollerle fosforile eder. Akt ayrıca apoptotik yolları (örneğin, Bax/Bcl-2, kaspazlar), enflamatuar aracıları (Ils, COX, NF-κB) ve oksidatif faktörleri (örneğin, SOD, ROS, Nrf2, HO-1) etkiler. , CAT) hastalıklarla/nörodejeneratif bozukluklarla mücadelede [44]. Bu doğrultuda probiyotiklerle tedavi, serumdaki malondialdehit (MDA), parçalanmış kaspaz-3 ve Bax'i azaltırken Bcl-2 ve p-Akt'yi artırarak depresif benzeri davranışları azalttı [8].

Sağlandığı gibi, yukarıda belirtilen GM, özellikle nörodejeneratif hastalıklarda, biyolojik aktivitelere ve sağlık yararlarına yönelik doğal bileşiklerin metabolize edilmesinde önemli bir rol oynar. Bu hatta, aktif olarak üretilen bileşikler, nörodejenerasyonda yer alan sinyal aracılarını zayıflatabilir. Bununla birlikte, bu metabolitlerin bazıları bağırsak bariyerini geçer ve kan dolaşımı yoluyla KBB'ye ulaşır [38,45].

3. Nörodejeneratif Hastalıkta Bağırsak-Beyin Ekseni

Günümüzde, nörodejeneratif hastalıklar küresel kaygılar olarak kabul edilmiştir ve birçok çalışma, ilişkili bozuklukların yükünü azaltmak için bu araştırma alanına odaklanmıştır [46]. PD ve AD gibi nöral hastalıklar, popülasyonun sırasıyla yüzde 1 ve yüzde 8'inin CNS ve periferik sinir sistemi (PNS) bozulmalarından muzdarip olduğu bir grup bozukluktan oluşur [47]. Son çalışmalar, değiştirilmiş normal GM'nin PD, AD, ALS ve depresyon gibi nörodejeneratif hastalıklarda çok önemli bir rolü olduğunu göstermiştir; ancak, kesin mekanizma

bu fenomenin altında yatanın daha fazla incelenmesi gerekir [48]. Yakın tarihli bir çalışma, mikrobiyota dysbiosis (yani, GM'nin değişmesi) ve AD patolojisi [49] arasındaki ilişkiyi doğruladı, gram-negatif türlerin sayısında azalma ve bağırsak geçirgenliğinde artış da kaydedildi [48]. AD'de, antibiyotik alarak GM biyoçeşitliliğinin azalması, GM'nin AD patolojisindeki rolünü doğrulayan nöroinflamatuar ve amiloidoz değişiklikleriyle sonuçlandı [50]. AD'nin patogenezine en önemli katkılardan biri mikrobiyota çeşitliliğidir. Örneğin, hijyen koşullarının yüksek olduğu gelişmiş ülkelerde, daha düşük GM çeşitliliğinin AD insidansı ile ilişkili olduğu görülmüştür [16]. AD sırasında, GM'de Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis, Eggerthella lenta, Odoribacter splanchnicus, Butyrivibrio hungatei, Butyrivibrio proteoclasticus, Eubacterium eligens, Eubacterium hallii, Eudumfidium, ve Bibacterium spmini, Bibacterium sp. Faecalibacterium prausnitzii. Bu, artan serebral amiloid (A)/nöroinflamasyon birikimine, bakteriyel lipopolisakkaritlerin (LPS) artmasına ve ayrıca yüksek interlökin (IL)-1 beta, 3 (NLRP3) içeren NLR ailesi pirin alanı ve kemokin (CXC) yol açar. motif) ligand 2 (CXCL2). Toll benzeri reseptörler (TLR'ler), nükleer faktör κB (NF-κB), IL-1 , IL-18, A ve kaspaz-1'ın düzensiz seviyeleri de çift yönlü düzensizlikten kaynaklanır. AD'de bağırsak-beyin ekseni [51–54].

İnsan mikrobiyotasının rolü, son yirmi yılda hem fizyolojik hem de patolojik durumlarda ileri teknoloji tarafından daha fazla araştırılmaktadır. Araştırmalarda GF hayvan modellerinin güncel yöntemleri, antibiyotik destekli mikrobiyota manipülasyonu ve fekal mikrobiyal transplantasyon kullanılmıştır [12]. Örneğin, yaşlı hastalarda AD prevalansında GM'nin rolünü bulmaya yönelik bir araştırmada, AD hastalarının dışkı örneklerini sağlıklı yaşlılarla karşılaştırdılar. Bütirat üreten bakterilerin daha düşük prevalansının ve daha yüksek bakteri takson bolluğunun AD'nin öngörücüleri olarak kullanılabileceğini bulmuşlardır [51]. Firmicutes, Bacteroidetes ve Proteobacteria gibi bazı bakteri türleri, IL- 17A ve IL-22 sitokinleri dahil olmak üzere üretilen amiloidler yoluyla kronik inflamatuar hastalıkların patogenezinde rol oynar [55]. Bilişsel yeteneklerde anahtar role sahip olan B12 vitamininin üretiminde GM'nin rolü, önemini vurgulayan bir başka örnektir [56]. Yaşlı hastalarda AD prevalansında GM'nin rolünü bulmak için yapılan bir araştırmada, araştırmacılar AD hastalarının dışkı örneklerini sağlıklı yaşlılarla karşılaştırdılar. Daha yüksek bakteri takson bolluğu ile daha düşük bütirat üreten bakteri sayısının AD'nin öngörücüleri olarak kullanılabileceğini bulmuşlardır [51].

GM'yi eski haline getirmenin önündeki ana engellerden biri yaş ve ilişkili hastalıklardır. Hastanın yaşı arttıkça restorasyon daha tavizsiz olacaktır. PD'li hastalarda, GM'de değişiklik ve H. pylori ile enfeksiyon fark edilmiştir [2]. PD'de GM, Enterobacteriaceae, Prevotellaceae, Verrucomicrobiaceae, Lactobacillus, Porphyromonas, Parabacteroides, Mucispirillum ve Bacteroides fragilis'in düzensiz seviyeleri TLR4, IL-1 , IL-2, IL{ oranının yükselmesine neden olur. {4}}, IL-6, IL-13, IL-18, tümör nekroz faktörü- (TNF- ) ve interferon (IFN)- [3]. PD metagenomu, LPS biyosentezinde yer alan daha fazla gen seviyesi ve mikrobiyal metabolitler tarafından daha yüksek inflamasyon potansiyeli gösteren tip 3 bakteri salgılama sistemlerini içerir [57]. Bu çalışmalar, PD'de sunulan periferik MSS inflamasyonunda dolaşımdaki inflamatuar ürünlerin rolünü güçlendirmektedir [50]. Toksik alfa-sinüklein (-Syn) agregatları, PD substantia nigra pars compacta nöronlarının belirteci olarak iyi bilinen Lewy cisimciklerinin ayırt edici özelliğidir [58]. Bir çalışmada, -Syn birikiminin ilk bölgesinin bağırsağın submukozal tabakası olduğu gösterilmiştir [59]. PD hastalarının dışkı örnekleri üzerinde yapılan bir analizde, aynı yaştaki kontrol grubuna kıyasla daha yüksek miktarlarda Enterobacteriaceae ve daha düşük Prevotellaceae sayıları belirgindi. Artan Enterobacteriaceae seviyeleri ve tükenmiş Prevotellaceae miktarları, duruş ve yürüme engelleri ile bir korelasyon gösterdi. Prevotellaceae'nin etkisi, sağlıklı bir ortam yaratmak için yan ürünler olarak kısa zincirli yağ asitleri (SCFA'lar), tiamin ve folat üretme yeteneğinden kaynaklanmaktadır [60].

Probiyotikler, yeterli miktarda sindirildiğinde tüketici sağlığı üzerinde yararlı etkileri olan canlı mikroorganizmalar olarak tanımlanmaktadır. Anksiyete ve depresyon da dahil olmak üzere diğer CNS rahatsızlıkları üzerindeki etkileri değiştirerek tıbbi ve klinik alanlarda kullanımları artmıştır [61,62]. GM proliferasyonu üzerindeki etkileri kanıtlanmıştır [24]. Anksiyete/depresyonu olan hastalarda Bififidobacterium, Alistipes, Prevotella, Parabacteroides, Lachnospiraceae, Anaerostipes, Oscillibacter, Faecalibacterium, Ruminococcus, Clostridium, Mega monas, Streptococcus, Klebsiella ve Phascolarctobacterium dopaminin (DOPAC) azalmasına doğru değişiyor {DOPAC), 3}}HT, BDNF ekspresyonu ve dolaşımdaki IL-10 plazma stres hormonunu arttırır [63,64]. Ek olarak, düzensiz GABA, dopamin, 5-HT ve IL-10 seviyelerinin de bağırsak-beyin ekseni ile ilişkili anksiyete/depresyonda gösterilmiştir [63–65]. Anksiyete ve irritabl bağırsak sendromu (IBS) gibi strese bağlı zihinsel bozukluklar yüksek oranda ilişkilidir. Bu korelasyon, bağırsak-beyin ekseni çalışmaları fikrini tetikledi. IBS'den mustarip hastaların yüzde 50'sinden fazlasında anksiyete ve depresyon komorbiditeleri vardır [66]. Sudo ve arkadaşları tarafından yürütülen bir çalışmada, yaşamın erken dönemlerinde bozulmamış GM kompozisyonunun yetişkinlik stres yönetimi üzerinde büyük bir etkisi olduğu gösterilmiştir [29]. Daha sonraki araştırmalar, bu maddenin kortikal ve hipokampal beyin kaynaklı nörotrofik faktör [29,67], hipokampal 5-HT reseptör 1A büyüklüğü [67], striatal monoamin devri [68] ve gen ekspresyonu gibi nörokimyasal bileşikleri etkileyeceğini gösterdi. GM'nin CNS fenotipi üzerindeki güçlü etkisini vurgulayan sinaptik plastisite [68]. Ayrıca, GM'nin diğer etkileri anksiyete [67,68] ve depresyon [69], ağrı yanıtı [70], beslenme, tat alma ve metabolizma alanlarıdır [71].

AD, PD, anksiyete/depresyon ağrısı ve yaşlanmaya ek olarak, genellikle değiştirilmiş GM ile ilişkili başka nörolojik bozulmalar (örneğin, ALS) vardır ve bu faktörlerin karşılıklı ilişkilerini düşündüren bağırsak florasının biyolojik çeşitliliğinin azalması. Nöroimmün aktivasyon, bütirat üreten türlerin seviyelerinin arttırılmasıyla sağlanabilir [48]. Ayrıca ALS hastalarının dışkı örneklerinde kontrol grubuna kıyasla daha yüksek inflamatuar Ruminococcaceae, Enterobacteria ve Escherichia coli seviyeleri tespit edilmiştir [72]. Klinik öncesi sonuçlar, artan bağırsak geçirgenliği, hasarlı sıkı bağlantı yapısı ve ALS'nin hayvan modellerinde antimikrobiyal savunmadan sorumlu bir hücre tipi olan anormal Paneth hücrelerinin sayısının arttığını gösterdi. Ayrıca, GM, bütirat üreten Butyrivibrio fibrisolvenlerde bir azalma dahil olmak üzere, mikrobiyal türlerin göreceli bolluğunun değiştiğini gösterdi [73]. Klinik kanıtlar ayrıca Bacterioidetes'te anlamlı bir artışı ve sonuç olarak, ALS hastalarının GM'sinde yararlı Anaerostipes, Lachnospiraceae ve Oscilobacter'de bir azalmanın yanı sıra Firmicutes'in Bacteroidetes seviyesine düşmesini doğruladı. ALS hastalarında yukarıda bahsedilen fonksiyonel değişikliklerin düzensiz nitrik oksit (NO), GABA, LPS, AMPA/N-metil-D-aspartat (NMDA) seviyeleri ve oksidatif yolaklarla ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır [74-76].

Bağırsak ve beyin arasındaki iletişim, bazı bakteriyel ürünler tarafından nörolojik belirtilere doğru aracılık eder. MS hastalığında, Farrokhi ve çalışma arkadaşları tarafından yapılan bir çalışma, Bacteroides spp metaboliti olarak lipid 654'ün serum seviyesinin düştüğünü gösterdi. Kontrol grubuyla karşılaştırıldığında [77]. Başka bir çalışmada, Clostridium perfringens toksinleri B ve D'nin [78], bulanık görme ve motor fonksiyon bozukluğu [56] dahil olmak üzere MS benzeri semptomlara neden olabileceği gösterildi. MS hastalarında toksinlerin neden olduğu görme kusurları, bariyer damarlarda oluşan kusurların ve vasküler reseptörlere bağlanmanın neden olduğu retina iltihabına bağlıdır [79]. MS'li hastalar Acinetobacteria, Bacteroidetes, Desulfovibrionaceae, Firmicutes, Proteobacteria, Verrucomicrobia ve ilişkili cins seviyelerindeki değişiklikleri yaşarlar [77,80]. Bu, düzensiz GABA, azalan 5-HT ve dopamin seviyeleri, artan IFN-, monosit kemoatraktan protein (MCP-1), makrofaj inflamatuar protein (MIP)-1, MIP ile uyumludur. MS hastalarında -1 ve IL-6 [77,80–82].

GM ile yadsınamaz bir bağlantıya sahip olan başka bir nörolojik bozukluk olarak, ASD, Bififidobacteraceae, Veillonellaceae, Lactobacillaceae, Bifidobacterium, Megasphaera, Mitsuokella, Rumnicoccus, Lachnoclostridium, Clostridium, Sutterella, Desulfovibrio, Lactellabacterium dahil olmak üzere bağırsak bakterilerinde çeşitli değişikliklere sahiptir. 83]. Bu değişiklikler, sinyal aracılarında mTOR, TNF-, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 upregülasyonu da dahil olmak üzere patofizyolojik değişikliklerle birliktedir. ASD'de IL-10, transforme edici büyüme faktörü-beta (TGF- ) ve 5-HT'nin düzenlenmesi [11,81,84-87].

Mekanistik bakış açısından, bağırsak-beyin ilişkisinin arkasında oksidatif stres ve inflamasyonun daha önemli roller oynadığı görülüyor. Oksidatif stres, nörodejeneratif hastalıklarda gözlenen mitokondriyal disfonksiyonda rol oynayan önemli faktörlerden biridir. Üretilen reaktif oksijen türleri (ROS) ile antioksidan savunma cephaneliği arasındaki dengesizliğin bir sonucudur. ROS molekülleri için biyolojik hedefler, onların yıkımına ve bozulmasına yol açan lipidler, proteinler ve nükleik asitlerdir [88]. Mikrobiyotanın konak hücrelerle iletişiminin, mitokondriyal aktivitelerle birleştirilerek yapılabileceği görülmüştür. Potansiyel olarak, mikrobiyota-bağırsak-beyin ekseninin CNS oksidatif stresi ile etkileşimleri mevcut olabilir. Bu hatta, artan miktarlarda ROS, CNS'nin iltihaplanmasına yol açan mikrobiyota disbiyozu ile ilişkilidir. Öte yandan, beyin lezyonlarının neden olduğu CNS'nin arızalanması, GM bileşiminde değişikliklere yol açabilir. Oksidatif stres-mitokondri-mikrobiyota ve nörodejeneratif hastalıklar arasındaki ilişki, bağırsak-beyin ekseninin önemini vurgulamaktadır [18]. Stresin yemek sonrası gastrointestinal motilite üzerinde bir etkisi olduğu ve köpeklerde mide boşalmasında geçici bir azalmaya neden olduğu gösterilmiştir [25]. Stres, etkisini stres aracıları yoluyla uygular, bağırsak geçirgenliğinin değişmesi yoluyla lokal bağışıklık aktivitesine neden olur [89] ve mikrop bileşiminde değişikliklere neden olabilir [90].

Birkaç çalışma, GM'nin CNS ve bağışıklık sistemi üzerindeki etkisini de göstermiştir. Bununla birlikte, normal floranın bağırsak lümeninin dışına nüfuz etmesi ve bunun sonucunda artan nöroaktif metabolit seviyeleri olan sızdıran bağırsak sendromu (LGS), beyinde beyincik ve hipokampus disfonksiyonu dahil olmak üzere bir nöroinflamatuar yanıta neden olur [91,92]. LGS'nin çoklu CNS bozukluğu olan hastalarda [93] yaygın olduğu ve kana sızan metabolitlerin CNS'yi bozduğu kanıtlanmıştır [94]. Kronik hafif inflamasyon, sitokinlerin kana salınmasına neden olur ve bağışıklık sistemini etkiler. Mikrobiyotanın neden olduğu iltihaplanmaya LPS ve peptidoglikanlar gibi moleküller aracılık eder. LPS'nin tanınması, monositlerin, makrofajların ve beyin mikroglialarının zengin olduğu TLR4 tarafından yapılır [24]. Çalışmalar, depresif IBS hastalarında TLR4 aracılı inflamatuar yanıtların varlığını göstermiştir [95,96]. Proinflamatuar ve antiinflamatuar kemokinlerin kan seviyeleri, beyin fonksiyonları üzerinde doğrudan etkisi olan mikrobiyota ve probiyotikler tarafından dolaylı olarak modüle edilebilir [24]. E. coli'nin GF farelerine verilmesiyle, makrofaj aktivasyonu ve yağ dokusunda infiltrasyon, yüksek seviyelerde proinflamatuar sitokin ve IFN ekspresyonuna yol açtı [97].

Başka bir mekanik bakış açısından, GM'nin TLR2 ve TLR4 gibi patern tanıma reseptörlerini (PRR'ler) bağlayarak ve uyararak CNS ve ENS'nin evrimini, aktivitelerini ve anormalliklerini değiştirdiği gösterilmiştir [6,98]. GM topluluğunun dengesizliği, bağırsak bütünlüğünün bozulması ve geçirgenlik, farklı nörolojik hastalıkların ortaya çıkmasına neden olan mezenterik lenfoid dokularda artan mikrobiyal ürünler ve mikroplarla ilişkili moleküler paternler (MAMP'ler) seviyelerine yol açar [2,9]. GF hayvanlarının geleneksel kontrol fareleri ile karşılaştırılması, GF modellerinde hormon sinyali, BDNF ekspresyonu, nörotransmisyon ve amino asit metabolizmasının bozulduğunu doğruladı [99]. Antibiyotik alımına bağlı olarak mikrobiyota bileşimindeki değişiklikler, ENS'nin bütünlüğünü ve aktivitelerini, nörokimyayı etkiler ve in vivo olarak enterik glial hücrelerde bulunan ganglionların sayısını azaltır [100].

GM'nin yaşam boyunca nispeten sabit bileşimi, hastalıklar, antibiyotiklere maruz kalma ve diyet veya yaşam tarzının değiştirilmesi gibi bir dizi durumda tehlikeye girecektir [2]. Kişinin karşılaştığı durumun ciddiyetine bağlı olarak flora hızlı veya gecikmeli olarak eski normal florasına döner. Ancak bazı durumlarda asla geri dönmez ve kronik bir soruna dönüşür.

Hep birlikte, GM ve nörodejeneratif hastalıklar çift yönlü bir ilişki içindedir ve yukarıda bahsedilen sistemlerin her birinin modüle edilmesi diğerini etkileyebilir. Tablo 1, bazı nörodejeneratif hastalıklar ve ilgili patofizyolojik sonuçlar sırasında GM'deki değişiklikleri göstermektedir.

4. Deniz Türevli Doğal Ürünler ve İlişkili Kaynaklar

Dünya gezegeninin yüzde 70'ini kaplayarak ve çok çeşitli organizmaları depolayarak, deniz ortamı olağanüstü bir doğal ürün kaynağı olmuştur [88]. Deniz aktif bileşenlerinin ilişkili genetik çeşitliliği ve biyolojik aktiviteleri, okyanusların zorlu çevre koşullarına, yüksek basınç koşullarında, soğuk havalarda, karanlık alanlarda yaşama ve stresli koşullara adaptasyona borçludur [101]. Deniz kaynaklı doğal ürünlerin moleküler ağırlığı 100 ila 1000 Da arasında değişir ve bireysel bir taksonomik sınıflandırmaya özgüdür [102]. Diğer mikroorganizmalarla rekabet eden GIT mikroorganizmalarının hayatta kalması, üretilen veya harici olarak uygulanan deniz kaynaklı doğal ürünlere büyük ölçüde bağlıdır. Çekiciliğe, yenilenmeye ve hatta diğer rakipleri öldürmeye katılırlar. Hem ökaryotik hem de prokaryotik mikroorganizmalar ikincil metabolitler üretebilir. Örneğin, Bacillus spp., Pseudomonas spp., ökaryotik mantarlar (örn., Penicillium spp., Aspergillus spp.), filamentli aktinomiçesler (örn., Streptomyces spp.) ve karasal bitkilerin ikincil metabolitler veya bağlantılı metabolitler ürettiği gösterilmiştir.

Son zamanlarda, biyolojik olarak aktif olan yeni ikincil metabolitleri keşfederek, farmasötik ve zirai kimya endüstrilerinin hedeflerinden biri, bunları büyük ölçekte üretmektir. Sekonder metabolitlerin yapılarının çeşitliliğine bağlı olarak, çeşitli hastalık aralıklarına karşı kullanılmaları için büyük bir potansiyele sahiptirler [103]. Deniz doğal kaynaklarının özelliklerinden biri, sürekli bir biyoaktif molekül kaynağı olarak hareket edebilmeleridir [88]. Deniz kaynaklı doğal ürünlerin iki ana kaynağı deniz organizmaları ve mantarlardır [104]. Araştırmalar, bu metabolitlerin üretiminin rastgele bir fenomen olmadığını ve ekolojik niş ile ilgili olduğunu göstermiştir [105]. Bu gerçeğe göre, deniz doğal ürünleri üzerinde çalışan kimyagerler, benzersiz metabolik ve genetik yollar aracılığıyla bu metabolitleri [104] üreten yeni türleri keşfetmeye çalışıyorlar [88]. Bu nedenle, deniz organizmaları ve mantarları çok fazla ilgi gördü [106].

Şimdiye kadar, deniz mantarları tarafından üretilen 100'den fazla metabolit bulunabilmiştir [106]. Birçok deniz kaynaklı doğal ürünün, geniş bir biyoaktivite yelpazesi ortaya çıkardığı bulunmuştur ve bu nedenle, yeni ilaçların veya ilaç öncülerinin üretimi için üretken bir kaynak olmaya devam etmektedir. Yeni ve aşırı habitatların keşfinin yeni makro ve mikroorganizmaların keşfini ilerleteceğine ve dolayısıyla yeni denizle ilişkili doğal ürünlerin tespitine ve izolasyonuna yol açabileceğine inanıyoruz [107]. Deniz kaynaklı doğal ürünlerin mikroorganizma kaynağından Eubacteria, Actinobacteria, Cyanobacteria ve diğer bakteriler dahil olmak üzere başlıcalarıdır. Ayrıca, Archaebacteria, Euglenoids (Euglenozoa, Euglenoidea, Protozoa), Dinoflflagellates, (Dinozoa, Dinoflagellatea, Protozoa), Siliatlar (Protozoa, Ciliophora), Chrysophytes (Phaeophyta, Chrysophytes, Diatoms, Chromista), Phaeophyta, Eustigmatophyceae, Chromista), Raphidophytes (Chromista, Raphidophyta), Prymnesiophytes (Prymnesiophyta, Chromista), Cryptophytes (Chromista, Cryptophyceae, Cryptophyta), Prasinophytes veya çimen yeşili pullu algler (Plantae, Prasinophyta), Green Microphytae (Plantae, Prasinophytae) , Kırmızı mikroalgler (Rhodophyta, Plantae) ve Mantarlar (Eumycota) [108]. Spesifik olarak, deniz mantarları hala hafife alınmaktadır, ancak dağılımları ve ekolojik rolleri genellikle kıt olmasına rağmen, yeni ikincil metabolitler için zengin kaynaklardır. Deniz mantarları, bilinen antikanser ile biyolojik olarak aktif moleküllerin kaynaklarıdır.sinir koruyucu, anti-anjiyogenez, antibiyotik,antiviral, antioksidan veantienflamatuvarfaaliyetler [109].

5. Hastalıklara Karşı Deniz Kaynaklı Doğal Ürünler: Bağırsak-Beyin Ekseni Yaklaşımları

Sağlandığı gibi, deniz kaynaklı doğal ürünler çeşitli kaynaklardan, özellikle bakteri, mantar, mikroalglerden ekstrakte edilebilir. Deniz yosununun ortak adı olan algler, endüstrilerde yaygın olarak kullanılan deniz bazlı bileşiklerin ana kaynaklarından biridir [110]. Bu en önemli deniz metabolitlerinden bazıları karotenoidler, polisakkaritler, fitosteroller, terpenoidler, fenolik bileşikler ve alkaloidlerdir [111]. Antioksidatif, anti-inflamatuar ve immün düzenleyici özelliklerine dayanarak, yukarıda bahsedilen bileşikler diyabet, obezite, beyin travması, iskemik inme ve diğer nörodejeneratif hastalıkları olan hastaların tedavisinde tatmin edici sonuçlar göstermiştir [112]. Nörodejeneratif hastalıklar, beynin belirli bölgelerindeki bazı nöronların kaybıyla sonuçlanan iskemik inmeler ve beyin yaralanmaları gibi fizyolojik ve patolojik değişikliklerin sonucudur [113]. Bu bozuklukların ardında yatan kesin mekanizma ve etiyoloji hakkında bilgi olmadan, hepsinin oksidatif stres, nöroinflamasyon, mitokondri arızası, protein yanlış katlanması ve yetersiz klirens gibi özellikleri vardır ve bu da onları başa çıkmayı karmaşık hale getirir [114]. Doğal tıbbın sentetik üzerindeki tercihlerinden biri, daha iyi toleransıdır. Deniz doğal ürünlerinin antioksidan, immünomodülatör ve antiinflamatuar özelliklere sahip olduğu gösterilmiştir [115]. Nörodejeneratif hastalıkların karmaşık patolojik yolları, çeşitli farmakolojik özelliklere sahip deniz doğal moleküllerinin kullanılması ihtiyacını sağlar [116].

5.1. Karotenoidler: Fukoksantin, Astaksantin ve Likopen

Deniz kaynaklı bileşikler olarak karotenoidler, bitkilerde, alglerde, mantarlarda ve fotosentetik bakterilerde yağda çözünen pigmentlerdir. Bu pigmentler bitkilerde, sebzelerde ve meyvelerde parlak sarı, kırmızı ve turuncu renkler üretir. Antioksidan etkileri olan 600'den fazla farklı karotenoid türü vardır [117]. Fotosentez ile ilişkileri iki sınıfa ayrılır, bir grup doğrudan fotosenteze katılır ve diğer grup organizmayı fotooksidasyondan korur [118]. Deniz mikroorganizmaları tarafından üretilen başlıca karotenoidler arasında astaksantin, fukoksantin, likopen, saliniksantin, saproksantin, zeaksantin, sifonaksantin, kantaksantin, -kriptoksantin, diadinoksantin, dinoksantin, ekinenon, lutein, zeaksantin ve violaksantin bulunur.

Deniz yosunlarından elde edilen bileşikler potansiyel antioksidatif özelliklere sahiptir. Ksantonlar, dibenzo- -piron [119]'dan türetilen bir trisiklik simetrik yapı içeren deniz doğal ürünleridir. Yaklaşık 200 ksanton molekülü, bitki, liken, bakteri ve mantar kaynağı olarak kabul edilmiştir [120]. Biyolojik aktiviteleri, çeşitli antioksidatif [121], antiproliferatif [122], antimikrobiyal [123], antitümöral aktiviteleri [124] içerir ve bu çeşitlilik, çoklu moleküler hedeflerle etkileşimlerinden kaynaklanır [125].

En önemli ksantonlardan biri, umut verici etkileri olan fukoksantindir. Fukoksantin, in vitro ve in vivo anti-inflamatuar etkiler uygulayarak çeşitli biyolojik aktivitelere ve sağlık yararlarına sahip bir karotenoiddir [126,127]. Fukoksantin'in hücre döngüsünü baskıladığı ve kanserle mücadelede apoptozu indüklediği de gösterilmiştir [128]. Fukoksantin'in hepatoprotektif, kardiyoprotektif ve anti-diyabetik etkilerinin yanı sıra metabolik sendrom üzerindeki etkisi [129], eş zamanlı çalışmalarda da belirtilmiştir [130]. Fucoxanthin, Sargassum siliquastrum'un (kahverengi algler) bir ürünüdür ve DNA'yı oksidasyondan korur [16]. Fukoksantin kaynağı olan kahverengi algler, glial hücrelerde antioksidan ve anti-inflamatuar etkiler göstermiştir [131]. Bununla birlikte, Sargassum siliquastrum, Hijikia fusiformis, Undaria pinnatifid, Laminaria japonica, Alaria crassifolia ve Cladosiphon okamuranus dahil olmak üzere diğer bazı kahverengi algler fukoksantin için deniz kaynaklarıdır [117]. Araştırma sonuçları, CNS hastalıklarında alg metabolitlerinin, özellikle fukoksantin kullanılmasını önermektedir [132,133]. Fukoksantin, A 1-42 monomerleri ile birlikte inkübe edildiğinde A 1-42 fibril ve A 1-42 oligomerlerinin oluşumunu tüketti ve A agregasyonunun inhibe edici etkisini gösterdi [134]. Ayrıca fukoksantin, artan glutatyon (GSH) ve süperoksit dismutaz (SOD) seviyelerinin eşlik ettiği H2O2 yoluyla DNA'nın hasar görmesini önler [135]. Aynı zamanda nükleer faktör eritroid 2-ilgili faktör 2 (Nrf2)/heme oksijenaz (HO)-1 yolu aracılığıyla LPS ile aktive olan BV-2 mikroglia'yı korur ve cAMP yoluyla hücrenin hayatta kalmasını destekler. bağımlı protein kinaz (PKA)/cAMP yanıt elemanı bağlama (CREB) yolu ve artan BDNF sekresyonu [136]. Fucoxanthin ayrıca TNF-, IL-6, IL-1 ve prostaglandin (PG)E2 gibi proinflamatuar mediatörlerin azaltılması yoluyla A 42- ile indüklenen BV2 hücrelerini inflamasyondan korur. İndüklenebilir nitrik oksit sentaz (iNOS) ve siklooksijenaz-2 (COX-2) ekspresyonu ve mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) yolunun fosforilasyonu fukoksantin etkisi altında azaltıldı [135]. iNOS ve COX-2 ekspresyonunun azalması ve TNF-, IL-6, PGE2 ve NO gibi inflamatuar faktörlerin salgılanması, Akt/NF-κB ve MAPKs/uyarıcı proteinin inhibisyonunda yer alır{{49 }} (AP-1) yolakları, LPS ile aktive olan BV-2 mikroglia'da, fukoksantin [135]'in koruyucu aktivitesi olarak gözlendi. AD'nin patolojik süreçlerine en önemli katkılardan biri A'nın birikmesidir [137,138].

A'nın oligomerleri, nörotoksisiteleri ile ünlüdür ve AD'nin nörodejenerasyonunda yer alan anahtar bileşiklerden biridir. Antioksidatif ve anti-apoptotik özellikleri ile fukoksantin'in SH-SY5Y hücrelerinde A oligomerlerine karşı koruyucu bir rol oynayabileceği de gösterilmiştir. Koruyucu bir mekanizma olarak PI3K/Akt kaskadı, A'nın oligomerleri tarafından bozulacak ve hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz (ERK) yolu tarafından yönetilen yıkıcı reaksiyonlar dizisi aktive edilecektir. GSK-3 ve mitojenle aktive olan protein kinazın (MEK) birlikte inhibisyonunun, A'nın yıkıcı etkilerini durdurabileceği de gösterilmiştir. Dolayısıyla, PI3K/Akt ve ERK yolaklarının A oligomer ile uyarılan nörotoksisiteye katkıda bulunabileceği sonucuna varılabilir. A'nın PI3K/Akt ve ERK yolakları üzerindeki etkileri, fukoksantin kullanılarak durdurulabilir. Ayrıca, iki PI3K inhibitör ajanı, LY294002 ve wortmannin, kullanıldığında fukoksantinin etkilerini durdurabilir. Bu sonuç, fukoksantin'in nöroprotektif etkilerini uyguladığı mekanizmanın, ERK yolunun durdurulmasıyla aynı anda PI3K/Akt kaskadı aktivasyonu olabileceğini öne sürdü. Fukoksantin tarafından Akt aktivasyonu, oksidatif stresin azaltılmasıyla ilgili olarak NF-κB'yi de modüle edebilir [139]. Ayrıca, hayatta kalma yanlısı bir PI3K/Akt yolunu aktive ederek ve proapoptotik ERK yolunu baskılayarak ve H2O2 ile uyarılan apoptozu önleyerek SH-SY5Y hücrelerinde apoptozu ve oksidatif stresi azalttı [140].

Skopolamin [141] ve A oligomer [141] farelerde bilişsel bozukluklara katkıda bulunabilir. Fukoksantin, asetilkolinesteraz (AChE) aktivitesini inhibe ederek, kolin asetiltransferaz (ChAT) aktivitesini düzenleyerek ve BDNF ekspresyonunu artırarak bu rahatsızlıklarda koruyucu bir role sahiptir. Nrf2/ARE ve Nrf2-otofaji yolaklarına bağlı nöroprotektif mekanizma, fukoksantin aracılı travmatik beyin hasarının iyileştirilmesinde rol oynar [142]. Fucoxanthin ayrıca, PI3K/Akt/CREB/peroksizom proliferatörü ile aktive olan reseptör gama koaktivatörü ve Nrf2/ARE yollarını kullanarak insan inflamasyonu ile ilgili hastalıklara karşı umut verici sonuçlar göstermiştir [127,130]. Sun ve arkadaşları tarafından yakın zamanda yapılan bir çalışmada, fukoksantin, Lactobacillus/Lactococcus, Bifidobacterium ve bazı butirat üreten bakterileri artırırken, inflamasyonla ilişkili Lachnospiraceae ve Erysipelotrichaceae'yi inhibe etmiştir [143]. Guo et al. Firmicutes/Bacteroidetes oranını ve Akkermansia'nın bolluğunu modüle etmede fukoksantin'in kritik rolünü gösterdi, bu nedenle, hayırlı bir mikrobiyota hedefli fonksiyonel gıda olabilir [144]. Ayrıca bağırsak Escherichia coli ve lactobacilli ile patojenik bakterilerin büyümesinin inhibisyonuna yönelik umut verici bir etkileşim göstermiştir [145]. Böylece, fukoksantin GM'yi geliştirir ve nöronal inflamatuar/oksidatif/apoptotik yolları modüle eder, böylece bağırsak-beyin eksenini nöroprotektif tepkilere doğru zayıflatır.

Deniz mantarları tarafından üretilen en bilinen karotenoidler, ticari olarak temin edilebilen astaksantin ve -karotendir [117], ilki en güçlü antioksidana sahip bir ksantofil karotenoiddir [146]. Astaksantin ekstraksiyonu, lipofilik doğası nedeniyle solventler, asitler, mikrodalga bağlantılı ve enzim destekli yöntemlerle yapılır [147]. Phaffifia rhodozyma adlı kırmızı bir basidiomycetous mayasında, sitoplazmik membrandan astaksantin ekstrakte edilmiştir [88]. Astaksantin sentezleme kabiliyetine sahip kardinal mikroorganizmalar, mikroalg Chlorella zofifingiensis, Chlorococcum spp., kırmızı maya Phaffifia rhodozyma ve deniz Agrobacterium aurantiacum'dur [148]. Sonuç olarak algler, mayalar ve kabuklular yan ürün olarak astaksantin üretir. Beynin oksidatif strese karşı daha yüksek duyarlılığı, aşırı metabolizmasından, katekolamin nörotransmitterleri gibi zaten okside olmuş moleküllerin ve hücre zarının yapısında bulunan çoklu doymamış yağ asitlerinin varlığından kaynaklanmaktadır. Daha fazla araştırma, diğer biyolojik aktiviteleri ortaya çıkardı ve bu bileşikten sağlık yararları elde edilebilir [149,150]. Astaksantinin antikanser [151], anti-obezite/trigliserit/kolesterol, kardiyoprotektif, [152,153], hepatoprotektif [154] ve anti-diyabetik [155] etkileri de bildirilmiştir [149].

Okumaya devam edin....