Quercetin, Demir Oksit Nanopartiküllerin Neden Olduğu Nörotoksisiteyi Azaltır Bölüm 1

Lütfen iletişime geçinoscar.xiao@wecistanche.comdaha fazla bilgi için

Arka fon

Nanomalzeme terimi, nano ölçekte (1-100 nm) bir, iki veya üç dış boyutlu malzemeye atıfta bulunurken, nanoparçacık (NP) terimi, nano ölçekteki üç dış boyutun tümüne sahip malzemeleri ifade eder [1]. NP'lerin en önemli özellikleri, yüksek yüzey/kütle oranı, katalitik aktivite, elektriksel ve termal iletkenlik, yüksek çözünürlük ve vücut dokularında hareketliliktir [2]. Biyotıp NP'lerinin iki genel kategorisi vardır. (I) Organik NP'ler esas olarak organik moleküllerden oluşur. Lipozomlar, emülsiyonlar, dendrimerler ve diğer polimerler büyük bir organik NP grubunu oluşturur.(II)Demir, nikel, kobalt, altın, silika ve elektrik, manyetik, optik ile demir oksitler gibi bir metal çekirdekten oluşan inorganik NP'ler, ve floresan özellikleri [3]. Demir oksit nanoparçacıkları (IONP'ler), teknolojik ilerlemelerde öne çıkan bir manyetik nanoparçacıklar (MNP'ler) sınıfıdır [4,5]. IONP'ler genellikle yapılır) çekirdek ve/veya manyetit(FeO) veya maghemit (y-Fe, O3) ve kitosan, dekstran, polietilen glikol(PEG) ve polivinil alkol(PVA)[6-8] gibi koruyucu kaplama. IONP'ler, onları tıbbi uygulamalar için uygun biyomalzemeler yapan benzersiz özelliklere sahiptir. Örneğin, Ferro veya ferromanyetik davranışları, uyuşturucu kaçakçılığına ve hedef dokuya uyuşturucu yönlendirmesine olanak tanır. Manyetik hedefli taşıyıcılar(MTC)[9] olarak adlandırılmaları için harici bir manyetik alan altında belirli bir dokuda lokalize olabilirler. Ayrıca, manyetik rezonans görüntülemede (MRI) IONP'lerin uygulanması, yüksek kontrastlı tıbbi görüntüler oluşturmak için güçlü bir araçtır ve hastalık teşhisi potansiyelini arttırır [6,10].

Daha fazla bilgi için lütfen buraya tıklayın

Ayrıca, IONP'ler tümör sıcaklığını yükselterek (hipertermi) kanser hücrelerini radyasyona ve kemoterapiye daha duyarlı hale getirebilir. Ayrıca, IONP'lerin kan-beyin bariyerini (BBB) ​​geçme yeteneği, nörolojik bozukluklarda ilaçları beyne taşımak için ayrıcalıklı bir özelliktir [6-8]. Şu anda, klinikte ve klinik deneylerden geçen diğerlerinde kullanım için (ferumoxide(Feridex IV), ferumoxytol (Lumirem) ve ferumoxytol(Feraheme) dahil) FDA onaylı çok sayıda SPION bileşiği ve ayrıca çok sayıda uygulanabilir IONP bulunmaktadır. , devam etmektedir. Yukarıda bahsedilen avantajlara rağmen, in vitro ve in vivo çalışmalar, serbest demir birikimi, ROS üretimi ve protein agregasyonu nedeniyle IONP'lerin olası nörotoksisitesine ilişkin kanıtlar sağlamıştır [11-14]. Bununla birlikte, konsantrasyon, boyut ve yüzey kaplaması gibi NPS'nin fizikokimyasal özelliklerinin değiştirilmesi, işlevlerini ve sitotoksisite özelliklerini optimize edebilir [14]. Ayrıca, quercetin(QC) takviyesi gibi doğal antioksidanların eş zamanlı kullanımı, IONP'lere bağlı beyin oksidatif hasarlarını gidermek için yararlı bir yol olabilir[15]. QC(3,3',4',5,7-pentahidroksi flavon), C15H10O7'nin kimyasal formülü ile flavonoid sınıfına ve flavonol alt sınıfına aittir[16]. QC, birçok meyve, tohum, sebze ve kuruyemişte önemli bir bileşendir. QC'nin faydalı etkileri, kanser ve nörodejeneratif hastalıklar gibi birçok bozuklukta araştırılmıştır [17, 18]. QC, birden fazla moleküler yolak yoluyla nörodejeneratif hastalığı erteleyebilir veya önleyebilir [16, 19]. QC, reaktif oksijen ve/veya nitrojen türlerine (ROS/RNS) bağlanarak ve enzimatik/enzimatik olmayan antioksidanların ekspresyonu ve aktivitesi üzerindeki etkisiyle oksidatif stres durumunu modüle eder[15, 20]. QC ayrıca stabil demir-QC kompleksleri oluşturarak Fenton reaksiyonunu önler, böylece dolaylı olarak ROS/RNS'yi ortadan kaldırır [18]. Ayrıca, aşırı demir yükleme koşullarında QC, demir homeostazını düzenleyebilir [21]. QC, düşük çözünürlüğü, kararsızlığı ve düşük biyoyararlanımı nedeniyle BBB'yi iyi geçemez[20]. IONP'lerin kullanımı bu sınırlamaların üstesinden gelmek için etkili bir çözümdür [22]. Bu nedenle, QC'yi IONP'lerle birleştirmek, demir toksisitesini nötralize etmek ve QC biyoyararlanımını artırmak için karşılıklı olarak faydalı bir çözümdür. QC'nin IONP'lerin neden olduğu nörotoksisiteye karşı faydalı etkileri tam olarak tanımlanmamıştır. Bu derlemede, QC'nin aşırı demir yüklenmesinin neden olduğu toksisiteye karşı etkili olabileceğine dair kanıtlar sunuyoruz. Bu aşırı demir yükü, IONP metabolizmasından veya diğer kaynaklardan kaynaklanabilir. Bununla birlikte, QC muhtemelen çeşitli kaynaklardan kaynaklanan fazla demiri nötralize etmek için eşit aktivitelere sahiptir.

Cistanche Alzheimer hastalığını önleyebilir

Demir metabolizması ve homeostaz

Vücudumuzdaki demir, oksijen taşınması ve mitokondriyal fonksiyon gibi birçok temel süreç için gerekli bir mineraldir. Demir de bir kofaktör olarak DNA replikasyonu, RNA transkripsiyonu, protein translasyonu ve miyelin sentezi dahil olmak üzere enzimatik reaksiyonlara katılır [23,24]. İnsan vücudu, genellikle günlük diyet tüketimi ile telafi edilen fizyolojik ve patolojik koşullar altında günde yüzde 0.1'e kadar kaybolabilen yaklaşık 3-4 g demir içerir [25]. Hem demir eksikliği hem de aşırı demir yüklenmesi, fetal dönemden yetişkinliğe kadar beynin gelişimini ve işlevini etkileyebilir [26-28]. Günlük diyette demirin iki formu vardır: kırmızı et ve deniz ürünlerinde bulunan emilebilir demir iyonlu (Fe2) heme demir ve bitki bazlı gıdalarda bulunan demir iyonlu hem olmayan demir (Fe3 plus ) [29,30] ]. Demir emilimi, vücut demir seviyeleri ve çoklu demir düzenleyici ajanlar aracılığıyla kontrol edilebilir [27]. Duodenal sitokrom B(Dcytb), bağırsak emici hücrelerin, enterositlerin apikal membranlarında Fe3 plus'ı Fe2 plus'a kaydıran, askorbat bağımlı bir plazma transmembran ferriredüktazdır [31]. Demir hücreye metal taşıyıcılar yoluyla girer [32]. İki değerlikli metal taşıyıcı 1(DMT1) ve hem taşıyıcı protein 1 (HCP1), sırasıyla ana hem olmayan ve hem demir taşıyıcılarıdır. Fe2 plus ve heme'yi bağırsak lümeninden enterositlere transfer edebilirler [29,30,32]. HCP1 tercihen yüksek afiniteli zorunlu folat taşıyıcısıdır [33]. Bir sonraki adımda, hem oksijenaz-1(HO-1) tarafından parçalanan hem olmayan ve hem demirden kaynaklanan Fe2 artı, geçici bir hücre içi demir havuzu olan kararsız demir havuzuna (LIP) girer[23]. Bu Fe2 plus'ın çoğu hücreden enterositlerin bazolateral membranındaki demir ihracatçısı ferroportin tarafından salınır [34]. Fazlası, ferritin adı verilen sitozolik demir depolama proteinine aktarılır. Bağırsak ferritin, Fe2 plus'ı Fe3 plus'a yeniden oksitleyen H alt biriminin ferroksidaz aktivitesi nedeniyle demir emiliminde etkili bir faktördür [23,35,36]. Fe3 artı, ferroportin tarafından demir ihracatında yer alan ferroksidazlar (yani, zara bağlı multibakır hephaestin ve çözünür ve/zara bağlı multibakır seruloplazmin) tarafından sağlanır [37, 38]. Demir oksidasyonu, apo-transferrin (Apo-Tf) olarak adlandırılan plazma demirsiz transferrin tarafından demir transferi için gereklidir. Ferritin ve transferrin gibi demir depolayan proteinler tarafından Fe3 plus'ın yakalanması ve tutulması Fe3 plus reaktivitesini ve serbest radikal oluşumunu baskılar[39]. Apo-Tf, holo-transferrin (Holo-Tf) oluşturmak için plazmanın normal alkali pH'ında(7.4) iki ferrik iyona bağlanır. Bu demir yüklü glikoprotein, bir plazma demir havuzu olarak kemik iliği, karaciğer ve beyin gibi hedef dokulara demir sağlar [25,40, 41](Şekil 1). Hepatositler ve makrofajlar sırasıyla demir depolama ve demir geri dönüşümünden sorumludur [42]. Fizyolojik koşullar altında, yaklaşık olarak bütün

Ekstrasellüler demir hedef hücreye transferrine bağlı olarak girer. Bununla birlikte, aşırı demir yüklenmesine bağlı transferrin doygunluğu, demirin transferrine bağlanmasını önler ve transferrine bağlı olmayan demir (NTBI) alımına yol açar [43]. Holo-Tf çoğu hücrenin yüzeyindeki transferrin reseptörüne (TfR) bağlanır[44]. Holo-Tf-TfR kompleksi, klatrin aracılı endositoz (CME) olarak adlandırılan endositoz döngüsünde, adaptör protein 2(AP2) ile birlikte klatrin kaplı veziküller yoluyla hücreye içselleştirilir[45,46]. Endositik veziküller, klatrin kaplamalarını kaybederler ve ardından endozom zarıyla birleşirler[45, 47]. Geç endozomun asidik pH'ında(5.5-6.0) Fe artı bir transferrin-TR kompleksinden salınırken, transferrin TfR'ye bağlı kalır ve Apo-Tf'ye yeniden dönüştürülür. Ayrıca, 6-prostatın transmembran epitelyal antijeni gibi endo-somal ferriredüktaz (Adım) çözünmeyen Fe3 artı çözünür Fe2 artı endozomal lümenden sitozole taşınan DMT1.Apo-Tf'yi TfR'ye indirger. hücre yüzeyine geri dönüştürülür ve 7.4 pH'ta reseptörden ayrılır [38,47-50]. Burada TfR, bir sonraki Holo-Tf'yi bağlamaya ve geri dönüşümü başlatmaya hazırdır [51]. Sitosolik demir birkaç yolla karşı karşıyadır: (I) metalloproteinler içine gömülerek biyolojik fonksiyonlara katılım, (I) mitokondriyal enerji transdüksiyonuna katılım, (II) ferritin formunda depolama [48,52]. Ayrıca, ferritinin lizozomal degradasyonu, patofizyolojik durumlarla (örn. aşırı demir yüklenmesi) ilişkili ve reaktif bir serbest radikal oluşumunda yer alan hemosiderin adlı bir demir depolama kompleksinin oluşumuna yol açar [30,48].

Demir homeostazı, hepsidin hormonu ve demir düzenleyici proteinler (IRP1 ve IRP2)/demire yanıt veren element (IRE) sinyal yolu [42] gibi birçok faktör tarafından sağlanır. Karaciğer tarafından üretilen hepsidin, önemli bir sistematik düzenleyicidir. Demir bol olduğunda hepsidin enterosit ferroportine bağlanır ve demirin hücre dışına atılmasını engeller [35,42]. Hücresel düzeyde, IRP/IRE sinyal yolu, vücudun demir konsantrasyonlarına bağlı olarak demir homeostazını düzenler. Demir eksikliğinde, IRP, mRNA'larının translasyonunu bastırmak için ferroportin ve ferritin transkriptlerinin 5'-çevrilmemiş bölgesinde (5'UTR) IRE motifine bağlanır. Oysa 3′-UTR kapalı ve DMT1 transkriptlerinde IRP'lerin IRE motifine bağlanması, çeviriyi geliştirmek için mRNA'larını stabilize eder. Bu süreçler, metabolik süreçlerde kullanım için plazma demirinin azalmasına ve hücresel demirin artmasına neden olur [50]. Aksine, demir bol olduğunda, IRP hem ferroportin hem de ferritin transkriptlerinin 5'UTR'sindeki IRE motifine bağlanamaz ve bunların mRNA'larının translasyonunu artırır ve ayrıca IRP, TfR'nin 3'-UTR'sinde IRE motifine bağlanamaz. ve DMT1 transkriptleri ve translasyonu baskılamak için mRNA'ları destabilize eder [53].

Beyindeki demir

Nörodejeneratif hastalıklar ve anormal demir metabolizması arasındaki anlamlı ilişki nedeniyle, CNS'deki demirin kaderinin doğru bir tanımı gereklidir [48]. CNS'deki demir, hücre bölünmesi, enerji üretimi, aksonların miyelinizasyonu, dendritik dallanma ve dopamin ve serotonin gibi nörotransmiterlerin sentezi dahil olmak üzere birçok normal nöral fonksiyonda önemli bir rol oynar [24,53-55]. Demir, dopamin sentezinde yer alan tirozin hidroksilaz ve serotonin sentezinde yer alan triptofan hidroksilaz için bir kofaktördür [54]. Dopamin, beyinde hipokampusun belirli bölgelerine, muhtemelen CAI bölgesine salınabilen bir tür katekolamindir ve uzun süreli güçlenmeyi (LTP) artırır[56]. Demir eksikliği, glial hücreler yani oligodendrositlerin miyelinleşmesiyle oluşan miyelin sentezinin azalmasıyla ilişkilidir ve bunu hafıza bozukluğu gibi sonuçlar takip eder [57]. Demir beyin hücrelerine kan-beyin bariyeri (BBB) ​​ve kan-BOS bariyeri (BCB) tarafından taşınır. Demirin çoğu BBB'yi geçerek beyin interstisyel sıvısına (ISF) girer ve bir miktar demir koroid pleksus içinde BCB'yi geçerek beyin omurilik sıvısına (BOS) girer [58]. Holo-Tf-TfR yolu, beyne giden demirin iyi bilinen yollarından biridir [59]. Yukarıda bahsedilen diğer hücre tipleri gibi, dolaşımdaki Holo-Tf, BBB'nin kılcal endotel hücrelerinin ve BCB'nin koroid pleksus epitel hücrelerinin zarı üzerindeki TfR'ye bağlanır. Bu bağlanma, CME işlemi boyunca Holo-Tf-TfR kompleksi ile birlikte hücre zarı tomurcuklanmasına neden oldu. Demirin indirgenmiş formu, ondan ayrıldıktan sonra beyin kılcal damarından ferroportin ile ISF ve BOS'a doğru ihracat yapabilir. Fe2 plus'ın ferroksidazların aracılık ettiği Fe3'e yeniden oksitlenmesinden sonra, Fe3 plus transferrine bağlanır ve reseptör aracılı endositoz yoluyla nöral hücreler (örn., oligo-dendrositler, astrositler, mikroglia ve nöronlar) tarafından alınır [23,24,58, 60-62]. Bununla birlikte, bir miktar demir, Fe3 plus'ın ferri-redüktaz [63] ile Fe2 plus'a indirgenmesinden sonra muhtemelen DMT1 [59] tarafından NTBI şeklinde alınabilir (Şekil 2). Nöronlar tarafından demir alımı, transferrine bağlı demir ve NTBI'yi içerir. Demir eksikliğinde nöronlarda TfR'nin yukarı regülasyonu, bu reseptör yoluyla geniş transferrine bağlı demir alımını düşündürür [64]. Nöronlar ve diğer hücre tipleri muhtemelen NTBI'yi DMT1 yoluyla alır. Ancak, NTBI alımının mekanizması tam olarak açıklığa kavuşturulmamıştır [65]. Nöronlardaki demir ihracatçısı, hücre zarının her yerinde eksprese edilen ferroportin ile aynıdır. Demir depolayan bir protein olarak ferritin de bazı nöronlarda [64] (örn. dopaminerjik nöronlar)[66] bulunmuştur. Demir ayrıca akson ucundan salınan nöronların sinaptik boşluğunda da bulunur [24]. Sistemik dolaşıma demir geri dönüşümü için çeşitli mekanizmalar vardır. Örneğin, Holo-Tf'nin BBB'nin abluminal membranında TfR'ye bağlanması ve araknoid granülasyon aracılı taşıma, demiri beyinden dolaşıma vermek için bir mekanizma olarak önerilmiştir [67]. Patolojik veya yaşlanma koşullarının neden olduğu fazla demir de sistemik dolaşıma geri döner. Moos ve arkadaşları, 5Fe ve 12I ile radyo-etiketli transferrinin lateral ventriküllere enjeksiyonu ile, subaraknoidden tetiklenen ve BCB yoluyla taşınan kan plazmasına demirin yeniden emiliminin ana yolunu önerdiler [68]. Ayrıca, inflamatuvar koşullar altında serebral apoptotik/nekrotik hücrelerin fagositoz yoluyla temizlenmesi, fagositler tarafından beyinden kan plazmasına demir akışına katkıda bulunur [64]. Bununla birlikte, sistemik dolaşıma demir ihracatının kesin mekanizması belirsizdir ve daha fazla çalışma gerektirir.

Aşırı demir yüklenmesine bağlı nörotoksisite

Demir, elektron verici ve alıcı aktiviteye sahip geçiş metallerine ait kimyasal bir elementtir [69]. Demir, sinirsel işlevde çok önemli bir bileşen olmasına rağmen, fazlalığı protein agregasyonuna ve oksidatif strese yol açabilir. En yıkıcı etkisi nöronal hücre ölümüdür [14, 70]. Bu nedenle, demir homeostazının doğru düzenlenmesi gereklidir [69]. Demir birikimi esas olarak normal yaşlanmada olur, ancak sigara içme, yüksek vücut kitle indeksi (BMI)[70], kalıtsal aşırı demir yükleme bozuklukları (örn. hemokromatoz)[71], transfüzyona bağlı demir dahil olmak üzere yaşa bağlı/bağımsız birçok faktör progresyonu ile ilişkilidir. anemi türlerinde aşırı yüklenme [72] ve nörodejeneratif hastalıklar [73]. Ayrıca IONP'lerin hastalıkların (örn. nörodejeneratif hastalık) tanı ve tedavisinde kullanılması demir birikimine neden olabilir[14, 15]. Fazla demir, kısaca RONS olarak adlandırılan ROS/RNS'yi aşırı üreterek dokuya zarar veren reaksiyonlarda kritik bir oyuncudur [74, 75]. Bu durum, nitrozatif ve/veya oksidatif stres olarak adlandırılan antioksidanlar ve prooksidanlar arasında bir dengesizliğe yol açar [74]. Aşırı demir yükü ile nitrozatif stres arasındaki ilişkiye rağmen yeterince tanımlanmamıştır. Bu nedenle, bu çalışmada aşırı demir yükü ile oksidatif stres arasındaki ilişkiye odaklandık. Beyin, sürekli oksijen ve demir tüketimi, oksidasyona karşı yüksek hassasiyete sahip yüksek oranda çoklu doymamış yağ asitleri (PUFA'lar) ve diğer dokulara kıyasla daha zayıf bir antioksidan savunması nedeniyle ROS'a duyarlı bir organdır [76]. Fizyolojik koşullar altında ROS, hücresel metabolizmaların bir sonucu olarak üretilir. Fe2 plus yoluyla oksijen(O) redüksiyonu, diğer reaktif türlerin öncüsü olan Fe3 ve süperoksit anyonu (O,.) üretir (2Fe2 artı artı 2O,→2Fe artı artı 2O,). Süperoksit dismutaz (SOD)enzim O.'yi hidrojen peroksite(H2O)ve O2(2O2…- artı 2H artı →H, O2 artı O2)'ye dönüştürür. H, O2, glutatyon peroksidaz(GPX) ve katalaz (CAT)(2H, O,→2H, O artı O) gibi antioksidan enzimler aracılığıyla suya (H2O) dönüştürülür. Bu reaksiyonlar dikkatli bir şekilde kontrol edilir ve hücre sinyal sisteminin bir parçası olarak kabul edilir [77, 78]. Bununla birlikte, H, O2, serbest demir gibi redoks-aktif biyo metallerin varlığında yıkıcı Fenton reaksiyonuna girer. Fenton reaksiyonu sırasında, bir elektron donörü olarak Fe2 plus,

H,O için elektronlar, indirgenme dolayısıyla Fe3, hidroksit(HO-) ve oldukça zararlı hidroksil radikali (OH') üretilir (HO, artı Fe2 artı →Fe3 artı artı OH- artı OH'). demirde O.- ile indirgeme- Öte yandan Fe3 artı r kükürt proteinleri, Fenton reaksiyonu için Fe2 artıyı yeniler (Fe3 artı artı O.- → Fe2 artı artı O,)[77,78]. Buna göre reaksiyon, gerekli demir iyonları(O·- artı H, O,→OH" artı O2 artı OH-)[23] olan Haber-Weiss reaksiyonuna atıfta bulunmuştur. Demir aşırı yükü ve ROS karşılıklı olarak birbirini güçlendirir ve nükleik asitlere zarar verir. , lipidler, proteinler ve mitokondri gibi hücresel bölmeler [24] Fenton reaksiyonundan kaynaklanan ROS, DNA bazlarının oksidasyonuna yol açabilir.Bu lezyonlar, baz eksizyon onarımı (BER) adı verilen baskın bir DNA onarımı mekanizması ile onarılır. aşırı demir yüklenmesi koşullarında, demir, nei benzeri DNA glikosilaz (NEIL1) ve NEIL2 dahil olmak üzere iki BER enzimine doğrudan bağlanır ve böylece enzimatik aktivitelerini inhibe eder [79] Lipid peroksidasyonu, demirin yanı sıra oksidatif stres altında gerçekleşir.Lipid peroksidasyonu sırasında , ROS doğrudan 4-Hidroksinonenal (4-HNE) ve Malondialdehit(MDA) gibi toksik aldehitler üretmek için membran PUFA'ları ile reaksiyona girer.Demir bu süreç için bir hızlandırıcıdır.Ayrıca, ROS, membran proteinlerine saldırarak değişiklik membranın mimarisinde, geçirgenliğinde, sertliğinde ve bütünlüğünde [76]. Lipid peroksidasyon ürünleri, karbonilasyon yoluyla yanlış katlanmış proteinler üretebilir. Ubikuitin-proteazom sistemi yanlış katlanmış proteinleri parçalayamaz, bu nedenle protein agregasyonu ve nörodejenerasyon meydana gelebilir [14]. Mitokondriyal membran, yüksek düzeyde PUFA'lar nedeniyle hasara eğilimlidir [80]. Aşırı demir kaynaklı ROS, bu organelden demiri serbest bırakan mitokondriyal membran geçirgenliğini arttırır. Ayrıca, fazla demir, demir ve kalsiyumun işbirliğini etkiler, böylece sinaptik plastisite, mitokondriyal fonksiyon ve akson büyümesi gibi bilişsel işlevlerle ilgili aşağı yönlü sinyal yolları yok edilebilir.

Fazla demir sadece mitokondriyal disfonksiyona yol açmaz, aynı zamanda bu organelden sitozole doğru kalsiyum ve sitokrom C salınımına ve sonunda hücre ölümüne neden olur [14,81]. Dopamin kaynaklı nörotoksisite de demire bağımlı nörodejenerasyonun başka bir mekanizması olarak rapor edilmiştir. Bu bağlamda dopaminin aşırı oksidasyonundan kaynaklanan metabolitler (örneğin reaktif kinonlar) nöronal ölüme neden olur. Bu süreç, aşırı demir ve oksidatif stres tarafından hızlandırılır [82]. Fizyolojik koşullarda, nöronlar oksidasyon ürünlerini çeşitli mekanizmalarla uzaklaştırır. Örneğin, glutatyon (GSH), oksidasyon ürünlerine bağlanarak ve onları nöronlardan uzaklaştırarak hücre içi oksidan seviyelerini dengeleyen güçlü bir antioksidandır [76, 82]. Bununla birlikte, patolojik koşullarda, aşırı demir yükü, TfR'nin aşırı ekspresyonuna ve oksidatif stresin yeniden indüklenmesine yol açan GSH seviyesini azaltır. Yüksek bir TfR seviyesi, aşırı demir yüklenmesini ve oksidatif stresi şiddetlendiren hücreye daha fazla demir akışına yol açar[14]. Bu nedenle, OH gibi birincil oksidasyon ürünleri, toksik aldehitler gibi ikincil oksidasyon ürünleri ve protein agregasyonu ile birlikte aşırı demir yüklenmesi nöronal hücre ölümünü indükleyebilir [76]. Ferroptoz, Alzheimer hastalığı (AH), Parkinson hastalığı (PD) ve inme gibi dejeneratif ve dejeneratif olmayan hastalıklarla ilişkili demire bağımlı bir hücre ölümüdür [81]. Ferroptoz, programlanmış ve programlanmamış hücre ölümü türlerinden farklıdır. Oksidatif stres ve lipid peroksidasyonunun nihai sonucudur(Şekil 3). Ferroptoz sırasında GSH düzeyindeki azalma ve GPX aktivitesi Fe2 varlığında lipid peroksidasyonuna yol açar[83]. Ferroptoz, demir şelasyonu ve anti-lipid peroksidasyon aktivitesinde yer alan antioksidanlar tarafından önlenir [81]. Sağlıklı yaşlılarda serebral korteks, hipokampus, serebellum, amigdala ve bazal ganglionlar dahil olmak üzere beynin çeşitli bölgelerinde yüksek konsantrasyonlarda demir gözlenmiştir ve bu alanlar büyük olasılıkla nörodejeneratif hastalıklarla ilişkilidir. Nörodejenerasyonu olan hastaların beyinlerindeki demir konsantrasyonu, sağlıklı yaşlanmadakinden belirgin şekilde daha yüksektir [24]. Yaşlanmadaki aşırı demir yüklenmesine, inflamatuar durumlar, artan BBB geçirgenliği ve demir homeostazındaki bozukluk dahil olmak üzere çeşitli patolojik yollar neden olabilir. Ayrıca, nöroglia ve nöronlardaki aşırı demir yükü, nöroinflamasyonu şiddetlendirerek nöronal apoptoza yol açar [24]. Demir birikimi, normal beyin yaşlanması ve AD[84], PD[85] ve inme [86] gibi nörolojik hastalıklar arasında anlamlı bir ilişki vardır (Şekil 4).

Bu makale Bardestani ve ark. J Nanobiotechnol (2021) 19:327 https://doi.org/10.1186/s12951-021-01059-0