Cistanche Araştırması: Kronik Böbrek Hastalığında Alkalin Fosfatazın Farmakolojik Epigenetik Modülatörleri Bölüm 1
Mar 12, 2022
İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Mathias Haarhausa,b,c, Dean Gilhamd, Ewelina Kulikowskid, Magnusson'a göreb, ve Kamyar Kalantar-Zadehe,f,g
İncelemenin amacı
İçindekronik böbrek hastalığı, çeşitli metabolik düzenleyici mekanizmaların bozulması erken yaşlanmaya neden olur, hızlanırkalp-damar hastalığı, ve ölümlülük. Tek hedefli müdahaleler, kronik böbrek hastalığının prognozunu iyileştirmede defalarca başarısız olmuştur. hastalar.epigenetikmüdahaleler aynı anda birkaç patojenetik süreci modüle etme potansiyeline sahiptir.Alkalin fosfatazkardiyovasküler hastalık ve tüm nedenlere bağlı ölümlerin güçlü bir öngörücüsüdür ve kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili patojenik süreçlerde rol oynar.kronik böbrek hastalığı.
Son bulgular
Deneysel çalışmalarda,epigenetikmodülasyonualkalifosfatazilemikroRNA'larveya bromodomain ve ekstra terminal (BET) protein inhibisyonu, kardiyovasküler hastalık ve diğer kronik metabolik hastalıkların tedavisi için umut verici sonuçlar göstermiştir. BET inhibitörüapabetaloneşu anda, kronik böbrek hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere yüksek riskli kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda faz III klinik çalışmasında kardiyovasküler risk azalması açısından değerlendirilmektedir. (ClinicalTrials.gov Tanımlayıcı: NCT02586155). Faz II çalışmaları şunu göstermektedir:alkalifosfataz- potansiyelinin düşürülmesiapabetaloneiyileştirilmiş kardiyovasküler ve renal sonuçlarla ilişkiliydi.
Özet
Alkalin fosfatazkardiyovasküler hastalık ve mortalitenin bir göstergesidir.kronik böbrek hastalığı. epigenetikmodülasyonualkalin fosfatazkronik böbrek hastalığında çeşitli patogenetik süreçleri etkileme ve böylece iyileştirme potansiyeline sahiptir.kardiyovaskülersonuçlar.
Anahtar Kelimeler:
böbrek fonksiyonu, alkalin fosfataz, apabetalone, kronik böbrek hastalığı, epigenetik, mikroRNA, damar kireçlenmesi.
giriiş
Kronik böbrek hastalığı (kronik böbrek hastalığı), aralarında mineral dengesi, asit-baz dengesi, beslenme dengesi ve enerji dengesi gibi birçok önemli fizyolojik düzenleyici mekanizmanın dengesizliği durumudur ve hızlanmış kardiyovasküler hastalık (kardiyovasküler hastalık) ve mortalite ile sonuçlanır. . Ayrıca kronik böbrek hastalığı ayrıca kronik inflamasyon ile ilişkilidir ve erken yaşlanma için bir modele benzer [1,2]. Kronik böbrek hastalığında, bağışıklık ve inflamasyon, oksidatif stres, endotel disfonksiyonu,damar kireçlenmesi, ve pıhtılaşma [3]. farmakolojikepigenetikmodülasyon, hastalıkla ilgili birkaç süreci aynı anda hedefleme avantajına sahiptir. Farklı patojenik uyaranlara yanıt olarak yukarı regüle edilen çoklu doku ve organlardaki ekspresyonu nedeniyle,alkalin fosfataz (alkalifosfataz, EC 3.1.3.1) için uygun bir hedef olabilirepigenetikmodülasyon (Şekil 1).
ŞEKİL 1.Alkalin fosfatazher yerde ifade edilir; bununla birlikte, katkısıalkalin fosfatazFarklı dokulardan dolaşımaalkalin fosfatazaktivite değişebilir. Sağlıklı koşullar altında, doku spesifik olmayan izozimin karaciğer ve kemik izoformlarıalkalin fosfataztoplam dolaşımdaki miktarın yaklaşık yüzde 50'sini oluştururalkalin fosfatazaktivite. Bağırsakalkalin fosfatazdolaşımdaki yüzde 10'a kadar içerebiliralkalin fosfatazkan grubu B veya 0 olan kişilerde aktivite, ancak kan grubu A olan kişilerde yüzde 3'ten az.alkalin fosfatazörneğin kardiyovasküler hastalık veya ölüm gibi hastalıkla ilgili sonuçları tahmin eder, ancakalkalin fosfatazSpesifik dokulardan elde edilen toplam dolaşıma katkıda bulunur.alkalifosfatazpatolojik koşullarda aktivite büyük ölçüde belirsiz kalır. Macrovector ve Brgfx-Freepik.com tarafından tasarlanmıştır.
cistancheYapabilmekböbrek hastalığını tedavi etgeliştirmekböbrek fonksiyonu
ANAHTAR NOKTALARI
dolaşanalkalifosfatazgenel popülasyonda ve kronik böbrek hastalığında kardiyovasküler hastalık ve tüm nedenlere bağlı ölümler için sağlam bir risk belirtecidir.
Alkalin fosfatazher yerde bulunur ve kronik böbrek hastalığında kardiyovasküler komplikasyonlarla bağlantılı çeşitli patofizyolojik süreçlerde yer alır, örneğin,damar kireçlenmesi, kronik inflamasyon, oksidatif stres ve fibroz.
BET inhibitörleri vemikroRNA'larvardırepigenetikkronik hastalıklarda yukarı regüle edilen birkaç farklı patojenik mekanizmayı aynı anda hedefleme potansiyeline sahip modülatörler.
Romanepigenetikmodülatörapabetaloneindüksiyonu ile ilişkili patogenetik süreçleri hedefler.alkalifosfatazve kronik böbrek hastalığı olan hastalar da dahil olmak üzere yüksek riskli hastalarda kardiyovasküler prognozu iyileştirir Dolaşımı düşürürkenalkalifosfatazaktivite.
cistanchegeliştirebilirböbrek fonksiyonlarıve kaçınınkronik böbrek hastalığı.
ALKALİN FOSFATAZSAĞLIK VE HASTALIKTA
Alkalin fosfatazfosfat gruplarının biyokimyasal bileşiklerden hidrolitik olarak çıkarılmasını katalize eden her yerde eksprese edilen bir enzimdir [4]. İnsanlarda dört farklı izozim bilinmektedir. Dokuya özgü olmayan izozim (TN-alkalifosfataz) kemik, karaciğer, böbrekler, beyin, kardiyovasküler sistem ve lökositler gibi farklı organlarda eksprese edilirken dokuya özgü izozimler bağırsakta eksprese edilir (I-alkalin fosfataz), plasenta ve testis (germ hücresialkalifosfataz) [5]. Sağlıklı bireylerin çoğunda, dolaşımdaki toplamalkalifosfataz aktivite, TN-'nin kemiğe özgü izoformlarının yaklaşık yüzde 50'sinden oluşur.alkalifosfataz(B-alkalifosfataz) ve eşit oranda karaciğere özgü TN-alkalifosfatazizoformlar. Ancak kan grubu B ve 0 olan hastalarda I-alkalin fosfatazdolaşımdaki yüzde 10'a kadar katkıda bulunabiliralkalifosfatazaktivite. A kan grubuna sahip bireylerde, I-alkalifosfataztoplamın yüzde 3'ünden daha az katkıda bulunuralkalifosfatazaktivite, kan grubu A kırmızı hücreleri I-'yi bağladığındanalkali fosfatazdolaşımda.alkalifosfatazhücre zarlarının dış tabakasına bağlı bir ektoenzimdir. Çözünebilir bir homodimer olarak dolaşıma salınır ve dolaşımdaki nöraminidaz tarafından desiyalilasyondan sonra hepatik asialoglikoprotein reseptörleri aracılığıyla dolaşımdan temizlenir [6-8].
ŞEKİL 2. Defosforilasyonu birbirine bağlayan mekanizmaların özetialkalin fosfataznormal ve patofizyolojik süreçlere LPS, lipopolisakkaritler; MMP, metalloproteinaz; OPN, osteopontin; Pi, fosfat; PL, piridoksal; PLP, piridoksal fosfat; PPi, pirofosfat.
TN-alkalifosfatazbiyomineralizasyon, inflamasyon, oksidatif stres, endotel disfonksiyonu, fibrozis ve hücresel hipertrofinin düzenlenmesinde rol oynar [9 ,10–12]. TN-alkalin fosfatazhücre dışı matrisin bileşiklerini oldukça spesifik olmayan bir şekilde defosforile eder. Bilinen biyolojik işlevlerialkalifosfatazkalsifikasyon inhibitörlerinin inaktivasyonunu, purinerjik sinyalleşmede nükleotidlerin fosforilasyonunu, matris metalloproteinazların (MMP'ler) aktivasyonunu ve vitamin B6 metabolizmasının lokal regülasyonunu içerir (Şekil 2). BEN-alkalifosfatazbağırsak mikrobiyomunun düzenlenmesine, besin alımına ve sistemik bağışıklık tepkisine katkıda bulunur [5].
ŞEKİL 3. Kromatin, ökaryotik kromozomların paketlenmesi ve stabilitesi için kritik olan kompakt bir yapı oluşturan DNA ve proteinlerden oluşur. Birincil protein bileşenleri, DNA'nın bir nükleozom oluşturmak üzere etrafına sarıldığı histonlardır.epigenetikAltta yatan DNA dizisini etkilemeyen kromatinde kovalent modifikasyonları içerir. Kromatinde kovalent modifikasyonlar hem kromatin yapısını hem de genleri açıp kapatan transkripsiyon komplekslerinin alımını etkiler. Bu dinamiklerepigenetikmodifikasyonlar, translasyon sonrası modifikasyonların eklenmesi (yazılması) ve çıkarılması (silinmesi) ve ardından gen ekspresyonunu ve nihai fenotipik yanıtı belirleyen “okuma” ile gerçekleştirilir.
Alkalin fosfatazinsanlar dahil birçok türde bulunur ve karaciğer hastalığı veya kemik döngüsü için rutin olarak bir belirteç olarak uygulanır; bununla birlikte, yakın zamana kadar biyolojik önemi tam olarak anlaşılamamıştır. C-reaktif proteinin (CRP) bir inflamatuar modülatörden şimdi yeni bir kardiyovasküler hastalık belirtecine dönüşmesinin ardındaki evrimsel bilime benzer şekilde, son 20 yılda,alkalifosfataz, biyolojik homeostazda yeni keşfedilen rollerle birlikte ortaya çıkmaktadır [9 ]. Ortaya çıkan kanıtlar, dolaşımdakialkalifosfatazolumsuz kardiyovasküler sonuçların ve tüm nedenlere bağlı mortalitenin güçlü bir öngördürücüsüdür [9 ]. Kardiyovasküler risk için yeni bir kardiyovasküler risk belirteci ve potansiyel terapötik hedef olmasına rağmen, serumu düşürmeyi amaçlayan klinik aşamalı tedaviler yoktur.alkalifosfatazbugüne kadar mevcuttur.
Alkalin fosfatazve biyomineralizasyon
Biyomineralizasyon, kalsifikasyon promotörleri ve inhibitörlerinin karmaşık etkileşimi ile düzenlenir. Kronik böbrek hastalığında, bu etkileşimin bozulması yaygındır ve medial arter kalsifikasyonu veya aterosklerotik plakların kalsifikasyonu gibi geniş yumuşak doku kalsifikasyonuna neden olabilir.alkalifosfatazkalıtsal bir hastalık olan hipofosfatazinin gösterdiği gibi kemik mineralizasyonu için gereklidir.alkalifosfatazTN- kodlayan genalkalifosfataz[13]. Ek olarak,alkalifosfatazpatolojik yumuşak doku kalsifikasyonunda merkezi bir rol oynar [14,15].alkalifosfatazmineralizasyon yetkin hücrelerden türetilen matris veziküllerde aktif olarak geliştirilir. Bu veziküller, matris mineralizasyonu için nidi işlevi görür. Süreç, kemik ve dentin gibi fizyolojik olarak mineralize olan dokularda ve patolojik yumuşak doku kalsifikasyonunda benzerdir.alkalifosfatazpirofosfat ve fosfoprotein osteopontin gibi mineralizasyon inhibitörlerinin defosforilasyonu ve daha prokalsifik hücre dışı bir ortam oluşturan inorganik fosfat üretimi yoluyla matris mineralizasyonunun yayılmasını teşvik eder [16-18]. Ekstrasellüler matrikste ek fosfoproteinlerin düzenlenmesinde bir rolü olduğu tahmin edilebilir. Matrix Gla proteini (MGP), en önemli fizyolojik mineralizasyon inhibitörlerinden biridir [19]. Aktivitesi, K vitaminine bağımlı karboksilasyona ek olarak translasyon sonrası fosforilasyon ile belirlenir [20,21]. Farmakolojik K vitamini antagonistleri tarafından MGP inhibisyonunun kronik böbrek hastalığında medial arter kalsifikasyonu ve kalsifik üremik arteriolopatinin yayılmasına etkisi iyi bilinmektedir [22,23]. MGP'nin fosforile edilmemiş formunun dolaşımdaki daha düşük seviyeleri aşağıdakilerle ilişkilidir:damar kireçlenmesive karboksilasyon durumundan bağımsız olarak diyaliz hastalarında mortalite [24]. Bununla birlikte, MGP defosforilasyonunun mekanizmaları henüz bilinmemektedir ve bunun için bir rolalkalifosfataz Bu süreçte sadece varsayımda bulunulabilir.
Alkali fosfataz ve fibroz
Konjestif kalp yetmezliğinin bir özelliği olan fibrozis ve kardiyovasküler fibro kalsifikasyonda alkalin fosfataz için yeni bir mekanizma önerilmiştir [25]. Kardiyak miyositlerde alkalin fosfatazın yukarı regülasyonu, metaloproteinaz 2 ve 9'un fosforilasyonu yoluyla artan fibrozise yol açar [26]. Gerçekten de, miyokard hipertrofisi ve konjestif kalp yetmezliği olan kronik böbrek hastalarında dolaşımdaki alkalin fosfataz aktivitelerinde artış gözlenmiştir [27-29]. Ayrıca, bronkoalveolar lavajdaki alkalin fosfataz, akciğerdeki fibrotik süreçlere alkalin fosfataz bağlayan pulmoner fibrozisin bir belirteci olarak tanımlanmıştır [30].
Alkali fosfataz ve inflamasyon
Alkalin fosfatazı inflamasyona bağlayan çeşitli mekanizmalar vardır. Dolaşımdaki alkalin fosfataz, dolaşımdaki CRP ile iyi koreledir ve alkalin fosfataz, hepatik akut faz reaksiyonunun bir bileşeni olarak öne sürülmüştür [31]. Ayrıca, dolaşımdaki I-alkalin fosfataz, inflamatuar koşullarda artar [32]. Bununla birlikte, CRP ve inflamatuar sitokinlerin, osteoblastlardaki alkalin fosfataz aktivitesi üzerinde inhibitör bir etkisi vardır [33,34], çünkü dolaşımdaki CRP, geniş bir diyaliz hasta kohortunda [35], B-alkalin fosfataz ile değil, sadece toplam alkalin fosfataz ile ilişkilendirilmiştir. inflamasyon sırasında artan dolaşımdaki alkalin fosfataz aktivitesi için iskelet dışı bir kaynak. Enflamasyonun kemikteki alkalin fosfataz üzerindeki etkisinin aksine, enflamasyon aracıları vasküler düz kas hücrelerinde (VSMC'ler) ve mezenkimal kök hücrelerde alkalen fosfataz aktivitesini artırabilir [36,37], bu da enflamasyonun karşıt etkilerinin klinik bulgusu ile uyumludur. kronik böbrek hastalığında kemiğe karşı vasküler mineralizasyon üzerine [38]. Alkalin fosfataz, proinflamatuar hücre dışı adenozin trifosfatın anti-inflamatuar adenosine enzimatik dönüşümüne katkıda bulunarak purinerjik sinyalleme yoluyla hücresel inflamatuar yanıtı modüle eder [39]. Alkalin fosfataz ayrıca vasküler duvardaki inflamatuar hücreler tarafından da eksprese edilir ve inflamasyon ile vasküler kalsifikasyon arasında bir bağlantıya aracılık edebilir, genellikle aterosklerotik plakta ve tip 2 diabetes mellitus ve kronik böbrek hastalığı gibi metabolik sendrom hastalıklarında görülür [40-43] ].
Sepsis kaynaklı inflamasyon, akut böbrek hasarına ve morbidite ve mortaliteye yol açan böbrek fonksiyon kaybına neden olabilir [44]. Serum alkalin fosfataz enfeksiyonla ilişkili mortaliteyi öngörür [45] ve kronik böbrek hastalığı evre 5D hastalarında bakteriyemi için klinik bir tahmin modelinin bir bileşeni olarak önerilmiştir [46]. Dolaşımdaki alkalin fosfataz, endotoksinleri ve diğer yüksek oranda fosforile edilmiş proinflamatuar bileşikleri inaktive etme potansiyeline sahiptir [31,32]. Bağırsak alkalin fosfataz, inflamatuar özelliklerini ve Toll benzeri reseptörlerle etkileşimini azaltmak için lipopolisakkariti (LPS) detoksifiye eder ve bağırsak mikrobiyotasına yanıt olarak zebra balığı iltihabını önler [47]. Gerçekten de Resolvin E1-indüklenen intestinal alkalin fosfataz, LPS detoksifikasyonu yoluyla inflamasyonun çözülmesini destekler [48]. Bu kavram klinik deneylerde sorgulanmaktadır. Örneğin, akut böbrek hasarı ve sepsisi olan hastalarda, rekombinant alkalin fosfataz enjeksiyonu, sepsisten kaynaklanan zararlı ve hastalıklı eylemlerin hafifletilmesinde alkalin fosfatazın fizyolojik rolünü destekleyerek tüm nedenlere bağlı mortalitede bir azalmayı desteklemiştir [49]. Bu nedenle, CRP'ye benzer şekilde, bu tür patolojik koşullar altında artan alkalin fosfataz seviyeleri için biyolojik olarak makul bir rol vardır ve bu da uyumsuz sonuçlara yol açabilir. I-alkalin fosfataz, kardiyovasküler hastalık veya diyabetik nefropati gibi diyabetes mellitus tip 1'in inflamasyona bağlı komplikasyonlarına karşı da koruyucu bir etki gösterebilir [50].
Alkalin fosfataz ve oksidatif stres Artmış oksidatif stres, olumsuz kardiyovasküler sonuçlarla ilişkilidir [51]. Oksidatif stres, kalsifiye vasküler hücrelerde alkalin fosfataz ve kalsifikasyonu indükler [52]. Artmış oksidatif stres de osteoporoz ile ilişkilidir [53] çünkü osteoblastlarda mineralizasyon inhibe edilmiştir [52]. Egzersiz tedavisi ile kronik böbrek hastalığı olan hastalarda kardiyovasküler oksidatif stresin azaltılması, dolaşımdaki alkalin fosfatazın azalması ile ilişkilidir [54]. Bununla birlikte, oksidatif stresli hastalarda artan serum alkalin fosfataz aktivitesinin kaynağı henüz belirlenmemiştir.
Alkalin fosfataz ve hipertansiyon Alkalin fosfataz, hipertansiyon ve damar tonusunun düzenlenmesine katkıda bulunur. İzole perfüze böbreklerde ve in vivo deney hayvanlarında alkalin fosfatazın inhibisyonu, norepinefrine hipertansif kan basıncı (BP) yanıtını azaltmıştır [55]. Etki, kısmen alkalin fosfatazın purinerjik sinyalleşmedeki rolü ve artan adenosin üretimi ile açıklanmaktadır. Dolaşımdaki alkalin fosfataz aktivitesi, endotelyal disfonksiyonun göstergesi olan asetilkolin'e verilen maksimum vazodilatör yanıtla ters orantılıdır [56]. Alkalin fosfatazı BP kontrolüne bağlayan ek bir mekanizma, muhtemelen vasküler kalsifikasyon [58] ile açıklanabilen arteriyel sertlik ile ilişkidir [57]. Alkalin fosfatazın kapasite arterlerinin artan fibrotik dönüşümüne katkısı da tahmin edilebilir [59].
Alkali fosfataz ve bilişsel bozukluk
Dolaşımdaki alkalin fosfataz, bozulmuş biliş ile ilişkilidir [60-62]. Bilişsel bozulma, yaşlanma ve kronik böbrek hastalığında ciddi bir komplikasyondur. Altta yatan anormallikler, nörodejeneratif süreçleri ve bozulmuş mikro dolaşımı içerir. Alzheimer hastalığında, beyindeki ve dolaşımdaki alkalin fosfataz, bilişsel işlev ile ters orantılıdır ve tau'nun defosforilasyonu, varsayılan bir patomekanizma olarak öne sürülmüştür [63]. Artan dolaşımdaki alkalin fosfataz, aynı zamanda, vasküler kognitif bozukluğun bir özelliği olan serebral küçük damar hastalığı ile ilişkilidir [64]. alkalin fosfataz, gama-amino butirat ve diğer nörotransmitterlerin düzenlenmesine katkıda bulunur [65]. Bilişi gelişmiş kronik böbrek hastalarında paratiroidektomi sonrası dolaşımdaki alkalin fosfatazın azalması ilişkisi, bilişsel bozuklukta alkalin fosfatazın düşürülmesi için olası bir terapötik etkiyi düşündürür [66].
Kronik böbrek hastalığında alkali fosfataz
Kronik böbrek hastalığında, dolaşımdaki alkalin fosfataz, kemik oluşumu ile olan ilişkisinden dolayı kemik döngüsünün tahmini için paratiroid hormonu ile birlikte yaygın olarak kullanılır [10,67]. Karaciğer hastalığının yokluğunda, toplam alkalin fosfatazdaki varyasyonlar tipik olarak B-alkalin fosfatazdan kaynaklanır ve aşırı yüksek ve düşük kemik döngüsünü tanımlayabilir [68]. Ayrıca, dolaşımdaki alkalin fosfataz, diyaliz hastalarında meydana gelen kırıklar için kemik mineral yoğunluğundan daha iyi bir tahmin edicidir [69]. Dolaşımdaki alkalin fosfataz da kronik böbrek hastalığında mortalite ve kardiyovasküler komplikasyonların güçlü ve bağımsız bir göstergesidir [9 ]. Kronik olmayan böbrek hastalığı popülasyonlarında, alkalin fosfataz ve inflamasyon arasındaki ilişki mortalitenin öngörüsüdür [35]. Buna karşılık, ilerlemiş kronik böbrek hastalığı olan hastalarda dolaşımdaki B-alkalin fosfataz seviyeleri, toplam alkalin fosfatazdan daha güçlü bir mortalite öngördürücüsüdür [70]. Bunun nedeni, diyalize giren kronik böbrek hastalığı olan hastalarda ortaya çıkan yaygın vasküler kalsifikasyon ile ilişkisi olabilir [71]. Yukarıda tartışılan tüm patomekanizmalar kronik böbrek hastalığında [3] yukarı doğru düzenlendiğinden, alkalin fosfatazın artan kronik böbrek hastalığına bağlı mortaliteye, kardiyovasküler komplikasyonlara ve bozulmuş bilişe katkısı muhtemelen çok faktörlüdür.
Alkalin fosfataz L GEN EKSPRESYONUNUN DÜZENLENMESİ
İnsan TN-alkalin fosfataz, kromozom 1'in kısa kolunda bulunan alkalin fosfataz L geni (erişim numarası, NM_000478) tarafından kodlanır, 1p36.12 [72-74]. Alkalin fosfataz L geni 50 kb'yi aşar ve 12 ekzon içerir. İlk ekson, farklı promotörlere yanıt veren ve her biri aynı polipeptidi kodlayan, ancak farklı 50 -çevrilmemiş bölgeler [75]. TN-alkalin fosfatazın ifadesi her yerde bulunur; bununla birlikte, ekson 1'in iki varyantının transkripsiyonu, hücreye özgü ve dokuya özgü ifade ile sonuçlanır. Bu transkriptlerden biri, ekson 1A'yı içeren inaktif osteoblastlar 'kemik alkalin fosfataz L transkript' olarak adlandırılırken, ekson 1B, karaciğer ve böbrek dokularında aktif olan ayrı bir promotör tarafından çalıştırılır [75,76].
Alkalin fosfataz L ekspresyonunun düzenlenmesi en iyi osteoblast benzeri hücrelerde incelenmiştir. Osteoblast soyundan hücreler tarafından kemik oluşumu ve örneğin biyomineralizasyon gibi fonksiyonel eylemler, hormonlar, büyüme faktörleri, sitokinler, Kanatsız ilişkili entegrasyon bölgesi (WNT) ligandları ve kemik morfogenetik proteinleri gibi çoklu gelişim sinyallerini içerir. Ek olarak, birkaç transkripsiyon faktörü, örneğin kollajen tip I, kemiğe özgü alkalin fosfataz ve osteokalsin gibi biyomineralizasyon için çok önemli proteinleri eksprese eden çeşitli osteoblasta özgü genlerin ekspresyonunu düzenler [77]. Kemik esansiyel transkripsiyon faktörü runt ile ilişkili transkripsiyon faktörü 2 (Runx2), osteoblast farklılaşması için ana düzenleyici olarak tanımlanmıştır [78]. Runx2-bağlama dizisine sahip bir çinko parmak içeren transkripsiyon faktörü olan Osterix (Osx; Sp7 geni), osteoblast farklılaşması ve kemik mineralizasyonu için de gereklidir. Osx, Runx2-eksik farelerde ifade edilmez, oysa Runx2'nin ifadesi Osx eksikliği olan farelerde etkilenmez [79], bu da Osx'in Runx2'nin aşağısında osteoblast farklılaşmasını düzenlediğini gösterir [80].
Osteoblast farklılaşmasında rol oynayan diğer anahtar transkripsiyon faktörleri, homeobox geni Msx2 ve distalsiz homeobox (Dlx) ailesinin üyeleridir. Msx2, doğrudan promotörüne bağlanarak alkalin fosfataz L ekspresyonunu bastırırken, Dlx5, Msx2'nin [81] eylemine müdahale ederek alkalin fosfataz L ekspresyonunu aktive eder. Dlx3, osteojenik farklılaşma sırasında Runx2 aktivasyonunun bir başka güçlü düzenleyicisidir [82]. Dlx2'nin aşırı ekspresyonunun osteojenik indüksiyon üzerine RUNX2, DLX5 ve MSX2 ekspresyonu üzerinde hiçbir etkisinin olmadığı, ancak alkalin fosfataz L ve osteokalsin ekspresyonunu uyardığı da gösterilmiştir [83]. Bu nedenle, Dlx2, osteoblastogenezi teşvik etmek için alkalin fosfataz L'yi doğrudan yukarı regüle edebilir.
TıklamakBuradaBölüm 2 için
