İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

1 Nöroşirürji Bölümü, Sinirbilim Bölümü, Uppsala Üniversitesi,75124Uppsala, İsveç;

dfsgustafsson@gmail.com

2 Klinik Sinirbilim Bölümü, Rehabilitasyon Tıbbı, Uppsala Üniversitesi, 75124 Uppsala, İsveç;

andrea.klang@akademiska.se

3 Klinik Sinirbilim Bölümü, Karolinska Enstitüsü, 17177 Stockholm, İsveç; sebastian.thams@ki.se 4 Nörobilim Bölümü, Karolinska Enstitüsü,17177 Stockholm, İsveç *Yazışma: elham.rostami@neuro.u.se

Soyut: Travmatik beyin hasarı, mevcut farmakolojik tedavisi olmayan dünyada önde gelen mortalite ve morbidite nedenlerinden biridir. BDNF'nin nöral onarım ve rejenerasyondaki rolü iyi bilinmektedir ve TBI araştırmalarının da odak noktası olmuştur. Burada, yaralanmayı takiben BDNF ekspresyonunu değerlendiren deneysel hayvan modellerinin yanı sıra TBI'da BDNF polimorfizminin rolü de dahil olmak üzere insanlarda klinik çalışmaları gözden geçiriyoruz. Deney düzeneklerinde büyük bir heterojenlik vardır ve bu nedenle BDNF ifadesinde farklı bölgesel ve zamansal değişikliklerle sonuçlar. Birkaç çalışma, yaralanmayı takiben BDNF ekspresyonunu etkilemek için farklı müdahaleleri de değerlendirdi. Klinik çalışmalar, sonuçta BDNF polimorfizminin önemini vurgular ve yaralanmayı takiben BDNF polimorfizminin koruyucu rolüne işaret eder. Mevcut maddelerle BDNF yolunu etkileme olasılığını göz önünde bulundurarak, TBI'da BDNF polimorfizminin altında yatan mekanizmayı anlamak ve olası bir farmakolojik tedavi geliştirmek için iPSC'nin yanı sıra transgenik fareleri kullanan gelecekteki çalışmaları tartışıyoruz.

Anahtar Kelimeler: BDNF; nörotrofinler; nörotrofik faktörler; travmatik beyin hasarı; nörorejenerasyon; nöroproteksiyon; beyin; nöronlar

Cistanche çok iyi bir nöroprotektif etkiye sahiptir.

1. Giriş

Travmatikbeyinyaralanma (TBH) dünya çapında önde gelen ölüm nedenidir ve 35 yaşın altındaki genç erişkinlerde ölüm oranı, kanser ve kalp hastalığının toplamından 3,5 kat daha fazladır [1]. TBI, saatler, aylar ve hatta yıllar içinde ilerleyebilen ikincil olayları tetikleyen ilk birincil yaralanma ile dinamik bir durumdur. Bu olaylar iskemi, enerji yetersizliği ve iltihaplanma gibi zararlı olabilir veya artan ifade gibi faydalı olabilir.nörotrofinlerve nöronal hayatta kalma ve plastisiteyi destekleyen büyüme faktörleri.

nörotrofinler, özelliklebeyin kaynaklınörotrofik faktörün (BDNF), nöronal hayatta kalma, aksonal filizlenme ve sinaptogenez gibi TBI'yi takiben onarıcı süreçlerde meydana gelen hücresel olaylarda önemli bir rol oynadığı tespit edilmiştir [2]. BDNF'nin önemli rolü nedeniyle, etkisi deneysel TBI modellerinde ve insan çalışmalarında geniş çapta araştırılmıştır [3]. BDNF polimorfizminin TBI sonrası sonucu etkilediği de gösterilmiştir, ancak altta yatan mekanizma tam olarak anlaşılmamıştır. Bu makalede inceleyeceğimiz gibi, yaralanma sonrası zaman, anatomik lokalizasyon ve sonuç ile ilgili olarak BDNF ekspresyonunu inceleyen deneysel modellerin sonuçlarında da bir tutarsızlık vardır. Bu derlemede, gelecekteki çalışmaları yönlendirmek için temel bilgi boşluklarını belirlemek için BDNF'yi araştıran deneysel TBI ve BDNF polimorfizminin etkisini araştıran insan araştırmalarındaki bulguları ele almayı amaçlıyoruz.

1.1. Beyin Türevli Nörotrofik Faktör (BDNF)

BDNF en bolnörotrofiniçindebeyin[4,5], erişkinlik boyunca periferik ve merkezi nöronların hayatta kalması, farklılaşması, sinaptik plastisitesi ve aksonal büyümesinde önemli bir rol oynar [2,4,6]. BDNF, etkisine yüksek afiniteli tirozin kinaz reseptörü (TrkB) aracılığıyla aracılık eder [7]. Omurilik yaralanması ve TBI'yı takiben yaralanma bölgesinde TrkB mRNA'nın artmış bir ekspresyonu tespit edilmiştir [8,9]. BDNF ayrıca tümör nekroz faktör reseptörü (TNFR) ailesinin bir üyesi olan pan-nörotropin reseptörü p75NTR'ye de bağlanır [10]. p75NTR reseptörünün hem Trk aracılı nöronal sağkalımı kolaylaştırıcı olarak hem de apoptozun başlatılması yoluyla nöronal hücre ölümünün düzenleyicisi olarak ikili bir rolü olduğu öne sürülmüştür. Buna göre, BDNF analoglarını kullanan tedavilerin dezavantajlarından biri, apoptoza aracılık eden p75NTR reseptörlerini de etkilemeleridir. Bu nedenle, bir TrkB seçici ilaç veya p75NTR inhibitörü daha faydalı olacaktır.

1.2 BDNF Val66met Polimorfizmi

rs6265'teki BDNF tek nükleotid polimorfizmi (SNP), BDNF'nin aktiviteye bağlı sekresyonunda eksikliklere neden olan bir yanlış anlamlı mutasyon olan Val66Met (196G/A) üretir [11]. Val66Met mutasyonu, ABD'deki nüfusun yaklaşık yüzde 30'unda meydana gelir (met taşıyıcıları/met plus). BDNF molekülü, çevrildiğinde üç önemli alan içerir: hepsi farklı reseptörler üzerinde hareket eden sinyal peptidi, prodomain ve fonksiyonel BDNF molekülü. Olgun BDNF, TrkB reseptörlerine bağlanır ve uzun süreli güçlenmeyi (LTP), hücre hayatta kalmasını ve dendrit oluşumunu destekler; proBDNF ise p75NTR'ye bağlanır ve uzun süreli depresyonu (LTD), apoptozu aktive eder ve dendritik karmaşıklığı azaltır. Bu ikili mekanizma, antagonist olarak çalışır ve nöroplastisiteyi düzenler. Val66Met mutasyonu somada metBDNF birikmesine neden olurken, valBDNF dendritlerdeki noktalı keseciklerde birikir. Nöronlar, met taşıyıcılarında bozulmuş plastisite ile sonuçlanan aktiviteye yanıt olarak metBDNF salgılayamazlar.

cistanche otu

2. İnsan Çalışmalarında BDNF Polimorfizmi

İnsanlarda en çok çalışılan BDNF polimorfizmi rs6265'tir (Val66Met), normal bilişsel işlev, psikiyatrik, nörodejeneratif ve nöroinflamatuar hastalık üzerindeki etkileri ve travmatikbeyinyaralanma [11–15]. rs71244 [18,19], rs1519480, rs7124442 [20] ve rs1153659 [21] gibi ek SNP'lerin travmatik travma sonrası sonucu etkilediği tanımlanmış olmasına rağmen, TBI'da da durum böyle olmuştur [16,17].beyinincinme. BDNF'nin SNP rs6265'i valinin metionin ile yer değiştirmesine neden olur ve metioninin heterozigot veya homozigot taşıyıcılarının prevalansı Amerika Birleşik Devletleri nüfusunun yaklaşık yüzde 30'udur [22], ancak küresel olarak değişir [23]. Çoğu çalışma homozigot valin taşıyıcıları (Met-) ile heterozigot ve homozigot metionin taşıyıcıları (Met plus) karşılaştırır. Az sayıda çalışma, heterozigot met plus'ı homozigot met plus'tan ayıran üç gruba sahiptir [17,24,25].

Sağlıklı bireyler arasında (ortalama yaş 36), met-alel taşıyıcıları, Met-[11] ile karşılaştırıldığında, fonksiyonel MRG (fMRI) ile değerlendirilen anormal hipokampal aktivitenin yanı sıra, bir n-back çalışma belleği testi ile ölçülen daha kötü epizodik belleğe sahipti. ]. Sağlıklı bireylerle (ortalama yaş 30 yıl) yapılan başka bir çalışmada da benzer sonuçlar gösterilmiştir, ayrıca epizodik bellek ve hipokampusun aktivitesi test sırasında fMRI ile ölçülmüştür [26]. Met-taşıyıcılar, hipokampal bölgelerin yüzde 25 daha az aktivasyonuna ve "yeni" ve "eski" bilgileri tanımada daha düşük performansa sahipti. İlginç bir şekilde, bir taşıyıcı olmanın yaşlanma sırasında bilişsel faydaları olabileceğine dair göstergeler var. İskoç Zihinsel Araştırma 1947, genetik analiz ve uzun süreli takibi içermiştir ve met-taşıyıcıların daha büyük bir yaşta (ortalama yaş 79) [15] sözel olmayan akıl yürütme becerilerini daha iyi koruduklarını göstermiştir; yaşlanma sırasında karşılanandan daha iyi işlev görür. Yararları, TBI olmayan bireyler arasında Alzheimer hastalığı geliştirme riskinde de gösterilmiştir, burada Val-homozigotları için risk daha ileri yaşlardayken, genç deneklerde ise tam tersi [14]. Bu, daha büyük yaşta bilişsel işlevin korunması üzerinde olumlu bir etkiye sahip olan met plus teorisi ile tutarlıdır.

2.1. Hafif ve Orta TBI Sonrası BDNF Polimorfizmi ve Sonucu

BDNFval66met polimorfizminin hafif TBI (mTBI) sonrası erken bilişsel sonuç üzerindeki etkisi iki farklı çalışmada değerlendirilmiş ve taşıyıcılar için daha kötü bir sonuç gösterilmiştir. mTBI'den sonraki bir subakut takipte (bir ay), hem Met plus kontroller hem de Met plus TBI grubu hem basit reaksiyon süresinde (SRTRT - basit reaksiyon süresi) hem de bilgi işleme hızında (Gordon Sürekli ile ölçülen) daha yavaş reaksiyon süresine sahipti. İşleme Testi—CPT) Met hastaları ve kontrollerle karşılaştırıldığında [17]. Bu, katılımcıların beş bilişsel alanda test edildiği başka bir çalışmayla ilişkilidir: dikkat, bellek, dil, görsel-uzaysal ve yürütücü işlevler, iyileşmeden hemen sonra ve altı aylık takipte [27]. Genel olarak, Met- iki zaman noktası arasında önemli bir fark olmaksızın daha iyi bir nörobilişsel performansa sahipti. Bununla birlikte, taşıyıcılar, bilişsel işlevin bazı alanlarında bir bozulma olduğunu gösteren, altı ayda hafıza testinde önemli ölçüde daha kötü performans gösterdi.

Bununla birlikte, kronik fazda (ortalama 4,5 yıl) mTBI sonrası askeri gazilerin takibinde, hafıza ve yürütücü işlevi değerlendirirken, TBI'li Met plus grubu, karşılık gelen kontrol grubundan daha iyi sonuçlar alırken, Met- tam tersini yaptı. sonuç [28]. Bu, Met artı SNP'nin varlığının bilişsel işlevin daha düşük bir temel çizgisiyle sonuçlandığını ancak TBI sonrası koruyucu bir biliş kalitesi sunduğunu gösterebilir.

için risknörodejenerasyonTBI farklı çalışmalarda tartışılıp değerlendirildikten sonra [29]. Şiddetli TBI için daha yüksek bir risk ile ilişkilendirilmiştir.nörodejenerasyonancak son on yılda bu bağlantı hafif TBI için de önerilmiştir [30,31]. Demansın erken belirtilerini bulmak için, birkaç BDNF SNP ile ilişkili olarak, kontrollere kıyasla mTBI öyküsü olan bireylerde Hipokampus hacmi MRI ile değerlendirildi. Rs1153659 minör aleli, kontrollere kıyasla mTBI'den sonra daha yüksek hipokampal hacim azalması riski ile korele idi, ancak rs6265 için bir fark yoktu [21].

Futbolcularda altı ay boyunca başlıkların difüzyon tensör görüntüleme (DTI) ile değerlendirilen remiyelinizasyon üzerindeki etkisini araştıran bir çalışmada, taşıyıcıların Val homozigot oyuncularına kıyasla önemli ölçüde daha az remiyelinizasyona sahip olduğu gösterilmiştir [32]. Bu, futbolcularda tekrarlayan mTBI'yi takiben kötü fonksiyonel sonucun altında yatan patofizyolojinin bir kısmını açıklayabilir. Larson-Depuis ve arkadaşlarının belirttiği gibi bir cinsiyet farkı olabilir. sarsıntı öyküsü olan kadın sporcuların, Val-homozigotlara kıyasla met-taşıyıcı olmaları durumunda daha iyi koku alma fonksiyonuna sahip oldukları bir çalışmadır [25]. Olfaktör fonksiyon, bir sarsıntıdan sonra yapısal ve fonksiyonel hasarın potansiyel bir göstergesi olarak önerildi.beyinyenilenebildiği ve BDNF'ye duyarlı olduğu bilinmektedir.

TBI sonrası bilişsel sonuç çok faktörlüdür. Yaş ve cinsiyet sonucu [18,19,33] ve hastalığın şiddeti ve tipini etkiler.beyinyaralanma bilişi etkileyecektir. Ek olarak, psikiyatrik faktörlerin bilişsel işlev için sonuçları olabilir. Travma sonrası stres bozukluğu (TSSB), TBI'nın olası bir sonucu olarak giderek daha fazla tartışılmaktadır [34] ve bunun karşılığında bilişsel işlev üzerinde bir etkisi olabilir. Bir çalışma, Met artı mTBI'li hastalarda TSSB prevalansının arttığını bildirmektedir [24]. Bilişle etkileşime girebilen bir başka psikiyatrik faktör de depresyondur ve bu da TBI'nın bir sonucu olabilir [35]. Met plus öğrencileri, mTBI öyküsü olan Met-öğrencilerine kıyasla, kendi bildirdikleri mTBI'den sonra daha yüksek depresif semptom insidansı bildirdiler [36,37]. Fark kız öğrenciler arasında daha belirgindi.

Depresif ve anksiyete ile ilişkili semptomlarla ilgili cinsiyet farkı, mTBI'den bir ve altı hafta sonra bir grup hastada bu semptomları izleyen bir çalışmada ayrıca ele alınmıştır [36]. Bu çalışma, farklı bir BDNF polimorfizmini değerlendirir ve val66met'ten farklı bir polimorfizm olan t-alleli olan erkeklerin altı hafta sonra depresyon için daha yüksek bir risk taşıdığını, ancak kadınlarda durumun böyle olmadığını bulmuştur. Hafif ila orta derecede TBI öyküsü olan ve depresyon tanısı konan hastalar, en iyi yanıt verenlerin val-homozigotlar olduğu BDNF rs6265'e bağlı olarak Citalopram'a farklı yanıt verdi [38].

cistanche faydaları

2.2. Şiddetli TBI'da BDNF Polimorfizmi ve Sonucu

BDNFval66met polimorfizminin şiddetli TBI sonrası erken iyileşme üzerindeki etkilerini araştıran sadece bir çalışma tespit edilebilir [39]. Bagnato et al. Rancho Bilişsel İşlev Ölçeği Düzeylerini kullanarak şiddetli TBI'yi takiben vejetatif durumda 53 hastanın bilişsel işlevini değerlendirdi. Test yaralanmadan 1-, 3-, 6- ve 12-aylarda yapıldı ve Met- ile karşılaştırıldığında met-taşıyıcılar arasında herhangi bir fark tespit edilemedi.

Şiddetli, penetran tedaviyi takiben uzun vadeli sonuçlar üzerine birkaç çalışma vardır.beyinBDNF polimorfizmi ile bilişsel sonucun korelasyonunun incelendiği Amerikan Vietnam gazilerinde yaralanma [16,20,40]. Bu çalışmaların takibi TB I'den 40 yıl sonradır. Bunlardan ikisi BDNF polimorfizminin prefrontal kortekste (PFC) penetran TBI'lı gazilerde IQ ve yürütücü işlev üzerindeki etkisini inceledi. Her ikisi de, TBI'lı taşıyıcılarda, karşılanmayan taşıyıcılara kıyasla korunmuş bilişsel işlev buldu [16,40]. Üçüncü çalışmada, PFC tercih edilmeden tüm penetran yaralanmalar dahil edildi [20]. Bu çalışmada, SNP rs6265 için gruplar arasında anlamlı bir fark bulunmadı, ancak diğer iki BDNF SNP'nin IQ, rs1519480 ve rs7124442 üzerinde anlamlı bir etkisi oldu. Bu, yaralanma sonrası BDNF polimorfizminin koruyucu bir etkisinin olduğunu ve farklı anatomik bölgelerle sinerjistik bir etki olabileceğini gösterebilir.

Üç çalışma, şiddetli TBI sonrası küresel sonucu ve mortaliteyi değerlendirmek için yaşa göre ayarlanmış "risk" BDNF SNP'lerine (rs6265 ve rs 7124442) [18,19,33] dayalı bir gen risk skoru kullanmıştır. İki çalışma, genç popülasyonda TBI sonrası ilk yıl (8-365 gün) sırasında daha düşük mortalite gösterdi (<45 and=""><48 y)="" with="" the="" low="" gene="" risk="" score="" (ie="" met-="" and="" rs7124442="" t-homozygote),="" whilst="" the="" older="" population="" with="" low="" gene="" risk="" score="" had="" higher="" mortality="" [18,33].="" the="" third="" study="" had="" similar="" results="" where="" lower="" age="" had="" a="" higher="" rate="" of="" survival="" at="" six="" months="" with="" a="" low="" gene="" risk="" score,="" though="" these="" results="" were="" to="" some="" extent="" influenced="" by="" levels="" of="" csf="" cortisol="" as="" well="">

2.3. TBI sonrası BOS ve Plazmada BDNF Düzeyleri

BDNF düzeylerinin plazma ve/veya BOS'ta ölçüldüğü üç çalışma tanımlanabilir. Simon et al. 120 erkekte (Glasgow Koma Skalası (GCS) 3-8) şiddetli TBI'nın ardından hastaneye geldikten ortalama 6.4 saat sonra yoğun bakım ünitesine kabul sırasında plazmadaki BDNF seviyelerini analiz etti. BDNF plazma seviyeleri ile kısa vadeli ölümcül sonuçlar (YBÜ mortalitesi ve YBÜ taburculuğu) arasında veya izolebeyinyaralanmaya karşı çoklu travma [41]. Travma sonrası 2. ve 24. saatlerde BOS ve plazmada ciddi TBI BDNF düzeyleri olan 12 çocukta, taburculuk sırasında Glasgow Sonuç Ölçeği (GOS) ile bir korelasyon yoktu [42], ancak kafadan sonra keskin bir BDNF zirvesi vardı. tüm konularda yaralanma. Şiddetli TBI'lı 315 hastayı içeren başka bir çalışma, yaralanmadan sonraki ilk haftadaki BOS'taki kortizol seviyeleri ile ilişkili olarak BOS'taki BDNF seviyeleri ile 6-ay mortalitesi arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir [19]. Benzer şekilde, yaralanmadan sonraki ilk hafta günlük olarak alınan yüksek BOS seviyeleri BDNF, artan mortalite ile ilişkilendirilirken (yaralanmadan 8-365 gün sonra), akut mortalite (0-7 gün) düşük serum ile ilişkilendirildi. BDNF seviyeleri [33].

BDNF val66met polimorfizminin etkisine ilişkin çalışmalar, sonuç ölçümü, zamanlaması vebeyinincinme. Genel olarak, çalışmalar küçüktür ve çoğu çalışma popülasyonu 200 kişiden küçüktür. Sonuç olarak, ileriye dönük çalışmalar azdır ve sonuçlar heterojendir. Kafkas popülasyonunda met/met prevalansı düşüktür ve bu nedenle çoğu çalışma analiz için met-heterozigot ve met-homozigotu birlikte gruplandırır.

çöl cistanche faydaları: önlemekbeyinincinme

3. Deneysel TBI

Bu bölümde, travmatik travma sonrası BDNF ifadesi hakkındaki mevcut bilgileri özetliyoruz.beyinfarklı hayvan modellerinde yaralanma (TBI) ve yeni TBI tedavi seçenekleri ile BDNF ifadesi arasındaki korelasyon ve bunların davranışsal sonuçlar üzerindeki etkileri. TBI sonrası BDNF ekspresyonunu sahteyle karşılaştırmalı olarak değerlendiren bölümde, BDNF analizinin yerini veya zamanını açıkça belirtmeyen ve sahte hayvanlardan gelen verileri rapor etmeyen çalışmaları hariç tutmayı seçtik.

3.1. Deneysel Hayvan Modelleri

TBI'dan sonra BDNF ekspresyonunu incelemek için ondan fazla farklı travma modeli kullanılmıştır (Şekil 1) ve en çok seçilen yöntem kontrollü kortikal etki (CCI), ardından sıvı perküsyon yaralanması (FPI) ve ağırlık düşüşü modelleridir. Farklı travma modellerinin BDNF ekspresyonunu farklı şekilde etkileyip etkilemediğini özel olarak analiz eden hiçbir çalışma yoktur. Seçilen model, örneğin künt kuvvet veya penetran yaralanma gibi hangi travma tipinin taklit edilmek istendiği ile belirlendi. Farklı travma türlerinin BDNF ifadesi üzerindeki etkisine ilişkin sonuçlar çıkarmaya çalıştık ancak gözden geçirilen materyalde çelişkili sonuçlar vardı. Örnek olarak Çolak ve ark. kontrollü bir kortikal darbe modeli kullanırken Wang ve ark. bir sıvı perküsyon modeli kullanmış ve her ikisi de travmanın, yaralanmanın aynı tarafındaki kortikal dokuda yaralanmadan sonraki ilk gün (DPI) BDNF mRNA ekspresyonunu arttırdığını bulmuştur [43,44]. Öte yandan Boone ve ark. ayrıca bir sıvı perküsyon modeli kullanmış ve 20 saat sonra ipsilateral hipokampusta BDNF mRNA ekspresyonunun azaldığını, ancak yaralanmadan 4, 8, 16 ve 24 saat sonra ekspresyonu önemli ölçüde etkilemediğini bulmuştur [45]. Özetle, kesin sonuçlar çıkarmak için farklı modellerin BDNF ifadesi üzerindeki etkisini özel olarak analiz eden bir çalışmaya ihtiyaç vardır.

Şekil 1. İncelenen çalışmalarda travma modelleri.

3.2. BDNF Analizinin Anatomik Bölgeleri

İncelenen materyalde, analiz edilen anatomik bölgeler büyük ölçüde değişmiştir. Yayınlanan verilerdeki eğilimleri karşılaştırmak ve incelemek için anatomik bölgeler birlikte gruplandırılmıştır (Şekil 2). Farklı bölgeleri analiz eden çalışmalar, örneğin hem ipsilateral hem de kontralateral hipokampus (HC), analiz edilen her bölge için ayrı ayrı sayıldı. BDNF ekspresyonu en çok 36'da ipsilateral hipokampus ve ipsilateral kortekste analiz edildi.

ve sırasıyla 31 çalışma. 7 çalışmada, biyokimyasal inceleme için ipsilateral ve kontralateral hipokampi birleştirildi ve "bilateral HC" olarak etiketlendi.

Şekil 2. İncelenen materyalde anatomik bölgeler analiz edilmektedir.

3.3. BDNF İfadesinin Değerlendirilmesi

BDNF'nin hem mRNA hem de protein ekspresyonu değerlendirildi. mRNA analizi için en yaygın yöntem in situ hibridizasyon ve kantitatif gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (qPCR) idi. BDNF protein miktar tayini için Western blot ve enzime bağlı immünosorbent tahlili (ELISA) yaygın olarak kullanıldı (Tablo A2). İncelenen materyalin çoğunda, BDNF protein ekspresyonu olgun, pro veya preBDNF olarak açıkça belirtilmemiştir. Aksi belirtilmediği zaman, çalışmanın toplam BDNF protein ekspresyonuna atıfta bulunduğunu varsaydık. Ayrıca, aksi belirtilmedikçe, çalışmalar sıçan veya fare dokularını inceledi.

3.3.1. hipokampus

İpsilateral hipokampustaki BDNF mRNA ekspresyonu 16 farklı zaman noktasında incelendi ve ipsilateral hipokampustaki BDNF protein ekspresyonu 23-zaman noktalarında (2 h- 56 d) incelendi (Şekil 3a). Çalışmalardan üçü, yaralanmadan sonraki ilk 1 ila 6 saat içinde BNDF mRNA ekspresyonunun arttığını [44,46,47], bir tanesi ise hem TBI hem de sham gruplarında travmadan 20 saat sonra mRNA ekspresyonunun azaldığını bildirdi [45]. Sonraki tüm zaman noktalarında, aynı taraf hipokampusta BDNF mRNA ekspresyonunun sahteye kıyasla azaldığı veya etkilenmediği bildirildi (Şekil 3a) [9,47-52]. İlginç bir şekilde, BDNF protein ekspresyonu travmadan sonraki ilk gün ekspresyonda belirgin bir artış göstermedi ve sonraki haftalarda ekspresyonda azalma veya değişme göstermedi (Şekil 3b). Bir çalışma, travmadan sonraki saatlerde ekspresyonun önemli ölçüde etkilenmediğini bildirdi ancak yaralanmadan 26 saat sonra artmış protein ekspresyonu buldu [46]. İpsilateral hipokampustaki BDNF protein ekspresyonunun, yaralanmadan 5 saat sonra travmadan ve ayrıca 1, 7, 11, 15, 21, 26 ve 37 DPI'dan önemli ölçüde etkilenmediği defalarca rapor edilmiştir. Bununla birlikte, birkaç çalışma 4, 7, 8, 10, 13, 14 ve 28 DPI'da protein ekspresyonunun azaldığını bildirmiştir [53-69]. Her bir tarihe ait ifade verileri genellikle tarih başına tek bir çalışmadan ve neredeyse yalnızca CCI veya FPI travmasından elde edilmiştir. Mevcut verilerden travma grupları arasında net bir fark yoktu.

Şekil 3. İçinde bulunulan zaman noktası sayısına genel bakışbeyin kaynaklı nörotrofikfaktör (BDNF) ekspresyonu incelenen materyalde incelendi ve TBI'nın sahte yaralanmalı hayvanlara kıyasla BDNF ekspresyonunu önemli ölçüde arttırıp artırmadığı, azalttığı veya önemli ölçüde değiştirmediği belirlendi. (a) İpsilateral hipokampusta BDNF mRNA ifadesi. (b) ipsilateral hipokampusta BDNF protein ekspresyonu. (c) Kontralateral hipokampusta BDNF mRNA ekspresyonu. (d) Kontralateral hipokampusta BDNF protein ekspresyonu. (e) ipsilateral kortekste BDNF mRNA ekspresyonu (f) ipsilateral kortekste BDNF protein ekspresyonu.

Yaralanmanın kontralateralindeki hipokampus, 1 saat ila 56 gün arasında değişen BDNF mRNA ifadesi için altı zaman noktasında ve BDNF protein ifadesi için üç zaman noktasında analiz edildi. Rostami et al. BDNF mRNA ekspresyonunun kontralateral hipokampusta travmadan 1, 3 ve 14 gün sonra arttığını, ancak yaralanmadan 56 gün sonra ölçülen kronik fazda artmadığını bildirmiştir [9]. Travmadan sonraki ilk gün, Yang ve ark. yaralanmadan 1, 3 ve 5 saat sonra artan bir BDNF mRNA ifadesi bildirdi. İki çalışma, BDNF protein ekspresyonunun 7, 21 [58] ve 26 DPI [68] zaman noktalarında travmadan önemli ölçüde etkilenmediğini bulmuştur.

3.3.2. korteks

İpsilateral korteks, ipsilateral hipokampus ile benzer bir ifade modeli sergiler. Yaralanmadan sonraki ilk gün boyunca, BDNF mRNA ekspresyonu yalnızca artmış olarak rapor edilmiştir [47,70]. Kobori et al. yaralanmadan 2, 6 ve 24 saat sonra rt-PCR kullanarak BDNF mRNA ekspresyonunda artış bildirdiler, ancak 3. ve 14. günlerde önemli bir değişiklik olmadı [71]. Şekil 3e–f'de görüldüğü gibi, ipsilateral BDNF mRNA'daki ilk artışa BDNF protein ekspresyonunda belirleyici bir artış eşlik etmedi. Aksine, dört çalışma, BDNF protein ekspresyonunun ilk günde azaldığını ve 4, 7, 8, 25, 28, 30 ve 35 DPI zaman noktalarında travma tarafından azaldığını veya önemli ölçüde değişmediğini bildirdi [57,69,72– 87]. İstisnalar Çekiç ve ark. CCI'nin 24 saat ve 7 gün sonra olgun BDNF proteininde bir artışa neden olduğunu bulan [88], ayrıca Nagatomo-Combs ve ark. Travmadan sonra daha uzun zaman noktalarında rhesus maymunlarında BDNF proteini eksprese eden hücrelerin sayısını analiz eden ve yaralanmadan 1, 6 ve 12 ay sonra artan sayıda BDNF eksprese eden hücre bulmuştur [89].

Bir kez daha, karşı taraf o kadar iyi incelenmemiştir. Korne et al. yaralanmadan 21 gün sonra kontralateral parietal lobda kortikal mRNA ekspresyonunu incelediler ve TBI grubundaki tüm BDNF ekzonlarında sham'a kıyasla bir azalma bildirdiler [90], Yang ve ark. sahte yaralanmalı hayvanlara kıyasla lateral kortikal darbe yaralanmasından 1, 3 ve 5 saat sonra özellikle kontralateral neokortekste BDNF mRNA'da anlamlı bir değişiklik bulamamışlardır [47].

Özetlemek gerekirse, birkaç çalışma, yaralanmadan sonraki ilk 1-2 gün içinde ipsilateral hipokampus ve kortekste BDNF mRNA ekspresyonunun arttığını ve yaralanmadan sonraki 1-14 günlerde kontralateral hipokampusta BDNF mRNA ekspresyonunun arttığını bulmuştur. BDNF mRNA'daki bu artışa ne kortekste ne de hipokampide BDNF proteininde belirgin bir artış eşlik etmez, ancak veriler kesin sonuçlar çıkarmak için yetersiz kalır.

cistanche sapları

3.4. Davranış Testleri

BDNF ekspresyonu ve TBI arasındaki korelasyonu inceleyen birkaç çalışma, Şekil 4'te görüldüğü gibi, fonksiyonel sonuçları değerlendirmek için davranış testleri gerçekleştirdi. İncelenen materyalde, en yaygın fonksiyonel değerlendirme yöntemleri şunlardı:NörolojikMotor, duyusal, refleks ve denge testlerinin bir bileşimini içeren Önem Skoru (NSS) ile uzamsal belleği değerlendiren Morris Su Labirenti (MWM). Yeni nesne tanıma, uzaysal olmayan nesne tanımayı inceleme, rotarod, denge ve koordinasyonu değerlendirme, Açık alan testi, lokomotor davranışı ve kaygıyı değerlendirme, Yükseltilmiş Artı Labirent, kaygı düzeylerini değerlendirme ve son olarak dengeyi inceleyen Işınla yürüme testi kullanılmıştır. incelenen çalışmaların 5'inden fazlası. "Diğer" olarak adlandırılan grup, sakaroz tüketim testi, salınım testi ve tonik-klonik nöbet skoru gibi sadece bir çalışmada kullanılan testleri içerir. Davranış testleri ile ilgili daha yakın bir açıklama sonraki bölümde ve Tablo A1'de verilecektir.

Şekil 4. İncelenen materyalde davranış testleri analiz edildi.

3.5. TBI tedavisi

Toplam 73 çalışma, BDNF üzerindeki etkilerini incelemek için çeşitli müdahaleler kullandı.

Şekil 5'te görüldüğü gibi TBI sonrası ekspresyon ve fonksiyonel sonuç. En yaygın olarak araştırılan, egzersiz ve diyetin etkisiydi, bunu kök hücre ve gonado kortikoid tedavisi izledi. Travmatik hastalarda mevcut tüm tedavileri gözden geçirmekbeyinyaralanma bu derlemenin kapsamı dışındadır ve egzersiz, diyet ve kök hücre tedavisinin yanı sıra BDNF-reseptör aktivasyonunu takiben hücre içi yolları etkileyen müdahaleleri incelemeye odaklandık.

3.5.1. Egzersiz yapmak

Travmatikte tedavi edici bir yöntem olarak egzersizbeyinyaralanma 14 çalışmada incelenmiştir. Egzersizin tam olarak ne olduğu çalışmalar arasında farklılık gösteriyordu, ancak en yaygın kullanılan yöntem koşu tekerleğiydi. Bazı araştırmalar gönüllü ve istemsiz egzersiz arasında farklılık gösteriyordu ve bazı makaleler tam olarak ne tür bir egzersizin yapıldığını tam olarak tanımlamadı. Bu 14 çalışmadan 11'i, travma öncesi veya sonrası egzersizin, egzersiz yapılmayan hayvanlara kıyasla ipsilateral ve kontralateral hipokampusun yanı sıra ipsilateral kortekste serebral BDNF protein ekspresyonunu arttırdığını bulmuştur [58,59,62– 64,66-69,71,78,91-93]. İki çalışma, sıvı perküsyon yaralanmasından sonra egzersize maruz kalan sıçanlarda BDNF ekspresyonunun yaralanmadan sonra sırasıyla 7 veya 11 gün sonra önemli ölçüde değişmediğini bulmuştur [63,78]. Son olarak, Wu ve ark. bir plazma membran fosfolipid olan dokosaheksaenoik asit ile zenginleştirilmiş bir diyetle birlikte egzersizin, zenginleştirilmiş diyet içermeyen hayvanlara ve aktif olmayan hayvanlara kıyasla BDNF protein ekspresyonunu arttırdığını buldu. Çalışmaların çoğu, egzersizin yaralanma sonrası fonksiyonel sonuçları da iyileştirdiğini buldu. Bir çalışma, kızılötesi algılayan bir çalışan tekerlek sistemi kullandı ve fareleri ameliyattan üç gün önce ve üç hafta sonra eğitti. Egzersizin, pasif kaçınma testi ve Y-Maze testi [69] ile test edilen kısa süreli korkuyla ağırlaştırılmış hafızayı ve uzamsal hafızayı iyileştirdiğini buldular. Aynı çalışma, daha önce doku stresinden sonra eksprese edildiği ve örneğin Alzheimer hastalığında koruyucu olduğu bilinen bir şaperon olan ısı şoku proteini 20'yi eksprese eden bir gen olan HSP20 genini de inceledi. HSP20 geninin susturulmasının egzersize bağlı geliştirmeyi iptal ettiğini buldular. Egzersizi inceleyen üç çalışma, geliştirilmiş BDNF protein ekspresyonu (ve bir çalışma, egzersizin BDNF mRNA ekspresyonunu arttırdığını bulmuştur) ile Morris Water Maze testinde bilişsel işlevi iyileştirdiğini bulmuşlardır [64,67,68,71]. Griesbach ve ark. egzersiz yapan sıçanların yaralanmadan sonra Morris su labirenti testinde egzersiz yapmayan sıçanlara kıyasla daha iyi performans gösterdiğini ve inaktive edici TrkB-IgG antikoru alan yaralı sıçanların egzersizden fayda sağlamadığını gösterdi, ayrıca egzersizin iyileştirici etkisini BDNF yolu aracılığıyla uyguladığını öne sürdü. [67].

Da Silva Fiorin ve ark. ve Zhao et al. travma öncesi egzersizin etkilerini inceleyen sadece onlardı. da Silva Fiorin ve ark. FPI'nin tek başına BDNF protein ekspresyonu üzerinde önemli bir etkisi olmamasına rağmen, önceki fiziksel egzersizin 1 ve 14 DPI'da hipokampusta BDNF protein ekspresyonunda bir artışa neden olduğunu buldu. Zhao et al. Travmadan önce 4 hafta boyunca tekerlek egzersizi yapmanın, hem sahte hem de yaralı hayvanların ipsilateral korteksinde BDNF mRNA ekspresyonunu, egzersiz yapmayan hayvanlara kıyasla arttırdığını buldu. Ayrıca travma öncesi egzersizin ışın yürüme testinde motor işlevi ve Morris su labirentinde ve yeni nesne tanıma testlerinde bilişsel işlevi geliştirdiğini buldular.

Griesbach ve arkadaşları, gönüllü bir tekerlek egzersizi kullandılar ve lateral sıvı perküsyonundan sonraki fonksiyonel sonucu incelediler ve kaba motor bozukluk üzerinde anlamlı bir etki bulamadılar. Şen et al. farklı yoğunluk antrenman modellerini incelediler ve şiddetli kontrollü kortikal darbeden sonra fonksiyonel sonucu incelediler ve travma grupları arasında anlamlı bir fark olmamasına rağmen,nörolojikEksik Puanlar, düşük yoğunluklu egzersiz yapan hayvanlar, kontrol ve yüksek yoğunluklu egzersiz yapan hayvanlara kıyasla MWM'de daha iyi performans gösterdi. Griesbach ve ark. gönüllü tekerlek egzersizi ile bir lateral sıvı vurmalı yaralanma modeli kullanmış ve egzersizin ne BDNF ekspresyonu üzerinde ne de ışın yürüme testinin sonucu üzerinde anlamlı bir etkisi bulamamışlardır [59,68,78]. Hicks et al. sıvı perküsyon hasarının NSS ve MWM'de işlevi önemli ölçüde azalttığını ve travma sonrası egzersizin BDNF protein ekspresyonunu artırdığını, ancak NSS veya MWM üzerinde anlamlı bir etkisi olmadığını buldu [92].

Lütfen Bölüm 2 için buraya tıklayın