Bölüm 2|Acteoside, C-Fos İndüksiyonunu ve NF-kB Yolunu Engelleyerek ve ROS Üretimini Azaltarak RANKL Aracılı Osteoklastogenezi Bastırır

Daha fazla bilgi için lütfen ali.ma@wecistanche.com ile iletişime geçin.

1.Bölüm İÇİN TIKLAYINIZ

Bölüm 2|Acteosides kemik büyümesini nasıl destekler?

Acteoside ile Cistanches için tıklayın

Tartışma

Kemik yeniden şekillenmesi, osteoblastlar tarafından kemik oluşumu ve osteoklastlar tarafından kemik emilmesi arasındaki denge tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Uzun süreli ve aşırı kemik rezorpsiyonu, iskelet döngüsünde dengesizliğe neden olarak kemik rezorbsiyonlu hastalıklara neden olur. etkilerini araştırmak içinasteositosteoklastogenez üzerinde, iki makrofaj, birincil kültürlenmiş BMM'ler ve RAW264.7 hücreleri kullandık. Bu hücreler, RANKL ile stimüle edilerek osteoklastlara farklılaşmaları sağlandı.asteosit. Bunu ilk kez gösterdikasteositosteoklast farklılaşmasını ve oluşumunu inhibe eder.Acteosideİncelenen konsantrasyonlarda kendisi, hem büyüme hem de farklılaşma koşullarında birincil kültürlenmiş makrofajların yaşayabilirliğinde bir azalmaya neden olmadı.Acteosidetedavi ayrıca olgun osteoklastların rezorpsiyon aktivitesini de azalttı. Bu sonuçlar, ateozidin makrofajlardan osteoklastik oluşumu ve osteoklast rezorpsiyon aktivitesini baskıladığını göstermektedir. Osteoblastları veya stromal hücreleri içermeyen kültür sistemimizden elde edilen sonuçlar, ayrıca ateositin osteoklast öncüleri üzerinde doğrudan etki ederek osteoklast oluşumunu önlediğini de göstermektedir. RANKL, p38, ERK ve JNK dahil olmak üzere MAPK'ları aktive eder. Bu üç kinaz erken osteoklastik farklılaşmada rol oynar ve bu nedenle farmakolojik olarak veya baskın-negatif JNK transfeksiyonu ile inhibisyonu, RANKL ile indüklenen osteoklastogenezi baskılar [29]. Sonuçlarımız ortaya koydu kiasteositön-muamele, tüm bu kinazları inhibe ederek, MAPK'lerin spesifik olmayan bir aşağı regülasyonunu gösterir. Bu sonuç, yeşil tee'deki başlıca anti-enflamatuar bileşik olan EGCG'nin, RANKL ile uyarılan BMM'lerde [7] etkilemeden JNK aktivasyonunu veya p38 aktivasyonunu spesifik olarak zayıflattığına dair önceki rapordan kısmen farklıydı. Bir Çin bitkisinden elde edilen bir anti-inflamatuar bileşik olan Paeonol'ün de ERK ve p38'i inhibe ettiği, ancak RANKL ile uyarılan RAW264.7 hücrelerinde önemsiz fosforilasyonu engellediği bildirilmiştir [30]. Buna karşılık, kemikte yeni bir inhibitör olan silibinin, p38, ERK ve JNK'nin sıra kaynaklı aktivasyonunu zayıflattı [31]. Bu bulgular, anti-emici bileşiklerin, RANKL tarafından MAPK aktivasyonu üzerindeki etkilerinin, üç MAPK'nın tümünün erken osteoklastojenezde yer almasına rağmen, bileşiğe bağlı olduğunu göstermektedir. RANKL ile uyarılan BMM'lerde, 1 mm'de bile ateositin p-JNK düzeylerini azalttığı gözlemi göz önüne alındığında, p38 MAPK veya ERK yerine JNK blokajının daha spesifik bir olay olduğu ortaya çıktı.asteosit-hücrelerde aracılı anti-osteoklastogenez. Aynı konsantrasyondaki asteozid, BMM'lerde osteoklast sayısını azaltmamasına rağmen, akteozit tedavisi ile çukur oluşumunda önemli bir azalma oldu. Ayrıca, JNK'ye özgü bir farmakolojik inhibitör olan SP600125 ile ön tedavinin osteoklastların oluşumunu önemli ölçüde önlediğini bulduk (veriler gösterilmemiştir). Toplu olarak, bu bulgular, JNK aracılı sinyallemenin, RANKL tarafından uyarılan osteoklastogenezin asteozid aracılı baskılanması ile yakından ilişkili olduğunu göstermektedir. NF-kB sinyali, apoptoz, hücre döngüsü ilerlemesi, hücre yapışması, sitokin üretimi ve makrofajlarda hayatta kalma gibi hücresel olayları düzenler [32]. NF-kB-nakavt farelerde osteopetrozun ortaya çıkmasıyla gösterilen osteoklast gelişimi için NF-kB sinyali de gereklidir [33,34]. Bu nedenle, NF-kB'nin inhibe edilmesinin, anti-emici ajanların osteoklast aktivitesini aşağı regüle etmesi ve osteoporozu tedavi etmesi için etkili bir hedef olduğu öne sürülmektedir. NF-kB alt ailesi proteinlerinin translasyon sonrası modifikasyonu, NF-kB aktivitesini modüle etmede çok önemlidir. Özellikle p65 alt biriminin ve IkB kinazın fosforilasyonu, NF-kB'nin osteoklastogenezi indüklemesi için kritik öneme sahiptir [7]. Mevcut bulgularımız, RANKL stimülasyonunun hem BMM'lerde hem de RAW264.7 hücrelerinde NF-kB'nin DNA bağlama aktivitesini ve p65 alt birimi ile Ikea'nın fosforilasyonunu arttırdığını gösterdi. Acteoside ile ön işlem, RANKL ile indüklenen bu artışları inhibe ederek, aşağı regüle edilmiş NF-kB aktivitesine neden oldu. Sonuç olarak, bu sonuçlar, MAPK'lere ek olarak, NF-kB sinyalinin, osteoklast farklılaşmasını ve RANKL ile uyarılan makrofajlardan oluşumunu inhibe etmede asteositin ana hedefi olduğunu göstermektedir. NF-kB sinyallemesine ek olarak, c-Fos/c-Jun/NFATc1 yolu osteoklast gelişiminde anahtar roller oynar, bu nedenle bu proteinlerin herhangi birinin eksikliği osteoklastogenezi durdurabilir [35,36]. Bu çalışmada, ateositin mRNA ve protein seviyelerinde RANKL ile indüklenen c-Fos ve NFATc1 ekspresyonunu önlediğini bulduk. . JNK/c-Jun yolunun bir JNK inhibitörü ile bloke edilmesi, RANKL ile indüklenen osteoklast oluşumunu ve c-Fos ve NFATc1 ekspresyonunu azaltmıştır [7]. Sonuçlarımız ve önceki bulgularımız, JNK aracılı sinyallemenin acteoside tarafından inhibe edilmesinin, RANKL aracılı c-Fos ve NFATc1'in önlenmesi ile yakından ilişkili olduğunu göstermektedir.

makrofajlarda osteoklast farklılaşmasını baskılayan ekspresyon. etkilerindeki farklılıklarasteositBMM'ler ve RAW264.7 hücreleri üzerindeki etkisi, en azından kısmen JNK inhibisyonuna duyarlılıktaki farklılıklardan kaynaklanmaktadır. TNF-a, RANKL-RANK sinyalleşmesinden bağımsız olarak osteoklastogenezi indükleyebilir [37]. IL-1, östrojen eksikliği veya inflamasyonun neden olduğu patolojik kemik yıkımının güçlü bir aracısıdır[7]. Tip I IL-1 reseptörünü veya IL-1 sinyalini bozmak, ovariektomi [38] veya romatoid artritin [39] neden olduğu kemik kaybını tersine çevirebilir. Bu çalışma, yeteneği gösterdiasteositmakrofajlarda TNF-a, IL-1b ve IL-6 gibi inflamatuar sitokinlerin üretimini azaltmak. Acteoside'ın, makrofajlarda bu sitokinlerin lipopolisakarit ile indüklenen üretimi için ERK1/2, p38 MAPK veya her ikisinin aktivasyonu gerektiğinden, p38 kinaz ve ERK sinyalini baskılayarak inflamatuar sitokin üretimini inhibe ettiği düşünülmektedir [40,41]. İnflamatuar bir bileşik olan luteolin'in ayrıca, p38 MAPK aktivasyonunu inhibe ederek inflamatuar mediatörlerin üretimini baskıladığı rapor edilmiştir [42]. Bu çalışmada, aynı zamanda, restore edilmiş maksimum kırık kuvveti ile kanıtlandığı üzere, ovariektomi uygulanan farelerde ateozidin kemik kaybını azalttığını da bulduk. sağ femurun orta şaftında ve osteoporotik kortikal kemiğin kaybolmasında. Oral asteozid uygulaması, serum IL-1b ve IL-6 seviyelerinde yumurtalıkları alınmış kaynaklı artışları aşağı regüle etti, ancak ALP'yi değil. OVX'te artan serum kalsiyum, TRAP ve OC seviyeleri, ayrıca, asteozid ile oral tedavi ile de inhibe edildi; bu, akteozidin, kemik oluşumu ve ayrıca emilim için spesifik biyobelirteçlerin değişimini azalttığını düşündürdü. Osteoporoz, azaltılmış bir kütle yoğunluğu ve bozulan trabeküler kemik mikromimarisi ile karakterize edildiğinden, OVX ile indüklenen trabeküler kemik kaybı ve morfometrik parametre değişikliği, oral asteosit uygulaması ile önemli ölçüde inhibe edildi. Bu bulgular gösteriyor kiasteositdengesiz osteoklast aktivasyonunu tersine çevirerek osteoporozu tedavi etmek için bir anti-emici ajan olarak kullanılabilir. Bununla birlikte, osteoblastlar, yeni kemik oluşumundan sorumlu birincil faktördür. Bu nedenle, kemik oluşumunu arttırmak için osteoblast proliferasyonunu veya farklılaşmasını arttırabilen bir ajana ihtiyaç vardır [30]. Buna karşılık, DAG ile tedavi edilen kemik iliği hücrelerinde akteositin osteoblast farklılaşmasını veya mineralleşmesini etkilemediğini bulduk. Birlikte ele alındığında, sonuçlarımız, ateositin bir anti-rezorpsiyon etkisine sahip olduğunu ancak kemik oluşumunu doğrudan etkilemediğini göstermektedir. Akteositin osteoblastogenezden fayda sağlayıp sağlamadığını açıklığa kavuşturmak için in vivo ve in vitro kemiğe özgü parametreleri analiz eden daha ayrıntılı deneylere ihtiyaç vardır. Bu çalışma, MAPK'leri ve NF-kB gibi çeşitli transkripsiyonel faktörleri baskılayarak, acteosidin osteoklast farklılaşması ve kemik rezorpsiyonu üzerindeki inhibitör etkisini vurgulamaktadır. , c-Fos ve NFATc1. Veriler, acteosidin bu faydalara sahip olduğu iki olası mekanizmayı önermektedir. Bir olasılık şu kiakteosit.

Antioksidan potansiyeli nedeniyle osteoklastogenezi inhibe eder. Çok sayıda çalışma, reseptör aracılı ROS üretiminin aşağı yönde bir sinyal aracısı olarak hizmet edebileceğini göstermiştir[43–45]. Birkaç kinaz ve transkripsiyon faktörü, çeşitli hücresel olayları etkileyen hücresel redoks durumuna duyarlıdır. RANKL, osteoklast farklılaşması için RANKL ile indüklenen hücresel tepkilere aracılık eden ROS üretimini uyarır [24]. N-asetil sistein ve glutatyon gibi antioksidanlarla ön tedavi, RANKL aracılı ROS oluşumunu önledi, bu da antioksidanların RANKL ile indüklenen üremeyi azaltarak kemik kaybını azalttığını gösterdi [24]. Bu bulgularla tutarlı olarak, bu çalışma ortaya koymaktadır ki,asteositosteoklast farklılaşması sırasında BMM'lerde üretilen hücre içi ROS'u doza bağlı bir şekilde zayıflatır. Bu gözlem, osteoklastogenezin inhibisyonunun en azından kısmen ateositin antioksidan potansiyelinden kaynaklandığını göstermektedir. Ayrıca, ateozidin Ca2 artı akışını aşağı regüle edebileceğini ve böylece osteoklastogenezi baskıladığını da öneriyoruz. Acteoside'ın son zamanlarda bazofilik hücrelerde aşağı regüle ederek/NFAT ve JNK sinyalini vererek tip I alerjileri inhibe ettiği rapor edilmiştir [46]. Kalsiyuma duyarlı reseptör, osteoklastogenezin düzenlenmesi ile yakından ilişkilidir [47]. Bu ilişki, bir kalsiyum kanalının rol oynadığını göstermektedir.asteosit- osteoklast farklılaşması ve oluşumunun indüklenmiş inhibisyonu. Bununla birlikte, ateositin Ca2 artı homeostazın modülasyonu yoluyla bir anti-emici ajan olarak hareket ettiği kesin mekanizmaları araştırmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Sonuç olarak, mevcut bulgularımız, ateositin BMM'lerden ve RAW264.7 makrofajlardan RANKL ile indüklenen osteoklast farklılaşmasını inhibe ettiğini ve olgun osteoklastlar tarafından kemik emilimini baskıladığını göstermektedir.Acteosideayrıca NF-kB, c-Fos ve NFATc1 gibi üç iyi bilinen MAPK'nın ve transkripsiyon faktörlerinin RANKL ile indüklenen aktivasyonunu ve ayrıca TNF-a, IL-1b gibi inflamatuar sitokinlerin üretimini önler, ve IL-6. Ek olarak, oral ateozid uygulaması, kemik iliği hücrelerinden osteoblastogenezi etkilemese de, ovariektominin neden olduğu osteoporozu hafifletir. Toplu olarak, bu bulgular, CTE tarafının, güçlü bir anti-emici ajan olarak osteoklast oluşumunu ve aktivitesini azaltmada faydalı rollere sahip olduğunu göstermektedir.

Destek Bilgisi

Şekil S1 Acteoside'ın kimyasal yapısı.

(TIF)Şekil S2ActeosideBMM'lerde RANKL kaynaklı çukur oluşumunu önler. A BMM'ler belirtilen dozlarda ön işleme tabi tutulmuştur.asteosit2 saat boyunca kemik kaplı 24-kuyulu plakalarda ve 7 gün boyunca 50 ng/ml M-CSF ve 100 ng/ml RANKL ile uyarıldı. Optik mikroskop altında çukur oluşumu gözlendi. B, BMM'ler çeşitli mevcudiyetinde M-CSF ve RANKL ile kültürlendi.asteositkonsantrasyonları ({{0}}–20 mM) ve 7 gün sonra, emilen alan 3 bağımsız deneyden ölçüldü ve kontrol yüzdesi olarak ifade edildi (n=4 Deney). *p,0.05, **p,0.01 ve ***p,0.001 ve M-CSF ile kültürlenmiş hücreler ve sıralama.

Şekil S3 Acteoside, RANKL ile uyarılan RAW264.7 hücrelerinde inflamatuar sitokinlerin üretimini azaltır.

Hücreler artan konsantrasyonlarda (0–10 mM) ön işleme tabi tutuldu.asteosit2 saat süreyle, ardından 48 saat süreyle 100 ng/ml RANKL ile stimülasyon. TNF-a, IL-1b ve IL-6 seviyeleri ELISA kitleri kullanılarak belirlendi. ***p,0.001 ve RANKL ve ateosit içermeyen hücreler. #p,0.05 ve ##p,0.01 sadece RANKL ile uyarılan hücrelere karşı.

Yazar Katkıları

Deneyleri tasarladı ve tasarladı: S-YL J-CL. Deneyleri gerçekleştirdi: S-YL K-SL S-HK SHY. Verileri analiz etti: K-SL S-YL J-CL. Katkıda bulunan reaktifler/malzemeler/analiz araçları: S-YL SHY J-CL. Makaleyi yazdı: S-YL SHY J-CL.

Referanslar

1 Rho J, Takami M, Choi Y (2004) Osteoimmünoloji: bağışıklık ve iskelet sistemlerinin etkileşimleri. Moleküller ve Hücreler 17: 1–9.

2. Del Fattore A, Capannolo M, Rucci N (2010) Kemik ve kemik iliği: aynı organ. Biyokimya Biyofizik Arşivleri 503: 28–34.

3. Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC (2011) Osteoporoz: şimdi ve gelecek. Lancet 377: 1276–1287.

4. Sturge J, Caley MP, Waxman J (2011) Prostat kanserinde kemik metastazı: ortaya çıkan terapötik stratejiler. Doğa İncelemeleri Klinik Onkoloji 8: 357–368.

5. Goltzman D (2002) Keşifler, ilaçlar ve iskelet bozuklukları. Doğa İncelemeleriİlaç Keşfi 1: 784–796.

6. Rodan GA, Martin TJ (2002) Kemik hastalıklarına terapötik yaklaşımlar. Bilim289: 1508–1514.

7. Lee JH, Jin H, Shim HE, Kim HN, Ha H, et al. (2010) Epigallocatechin-3-gallate, c-Fos ekspresyonunu aşağı regüle ederek ve nükleer faktör-kappaB sinyalini baskılayarak osteoklastogenezi inhibe eder. Moleküler Farmakoloji 77: 17–25.

8. Kim HN, Lee JH, Jin WJ, Ko S, Jung K, et al. (2012) Bir benzamid histon deasetilaz inhibitörü olan MS-275, Fos ekspresyonunu aşağı regüle ederek osteoklastogenezi önler ve farelerde kemik kaybını baskılar. Avrupa Farmakoloji Dergisi 691: 69-76.

9. Kim T, Ha H, Shim KS, Cho WK, Ma JY (2013) Osteoklast farklılaşmasının inhibisyonunun aracılık ettiği yumurtalıkları alınmış bir sıçan modelinde Yijung-tang'ın anti-osteoporotik etkisi. Etnofarmakoloji Dergisi 146: 83-89.

10. Nakanishi A, Litsuka N, Tsukamoto J (2013) Balık yağı, yumurtalıkları alınmış sıçanlarda M-CSF, PU.1, MITF ve RANK ekspresyonunun azalması yoluyla osteoklastogenezi inhibe ederek kemik emilimini baskılar. Moleküler Tıp Raporları 7:1896–1903.

11. Bar-Shavit Z (2007) Osteoklast: çok çekirdekli, hematopoietik kökenli, kemik emen bir osteoimmün hücre. Hücresel Biyokimya Dergisi 102: 1130-1139.

12. Takahashi N, Maeda K, Ishihara A, Uehara S, Kobayashi Y (2011) RANKL ve Wnt sinyalleriyle osteoklastogenezin düzenleyici mekanizması. Biyolojide Sınırlar 16: 21–30.

13. Jules J, Zhang P, Ashley JW, Wei S, Shi Z, et al. (2012) İnterlökin 1-aracılı osteoklastogenez için nükleer faktör-kB sinyallemesinin reseptör aktivatörünün gerekliliğinin moleküler temeli. Biyolojik Kimya Dergisi 287: 15728-15738.

14. Li C, Yang Z, Li Z, Ma Y, Zhang L, et al. (2011) Maslinik asit, osteoklastogenezi baskılar ve rank aracılı NF-kB ve MAPK sinyal yollarını düzenleyerek ovariektominin neden olduğu kemik kaybını önler. Kemik ve Mineral Araştırmaları Dergisi 26: 644-656.

15. Tomoda M, Miyamoto H, Shimizu N (1994) Rehmannia glutinosa kökünden bir polisakarit olan rehmannan SA'nın yapısal özellikleri ve anti-tamamlayıcı aktivitesi. Kimyasal ve İlaç Bülteni (Tokyo) 42: 1666-1668.

16. Kim H, Lee E, Lee S, Shin T, Kim Y, et al. (1998) Rehmannia glutinosa'nın ani tip alerjik reaksiyon üzerindeki etkisi. Uluslararası İmmünofarmakoloji Dergisi 20: 231-240.

17. Schapoval EE, Vargas MR, Chaves CG, Bridi R, Zuanazzi JA, et al. (1998) Stachytarpheta cayennensis'ten ekstraktların ve izole edilmiş bileşiklerin anti-inflamatuar ve antinosiseptif aktiviteleri. Etnofarmakoloji Dergisi 60:53-59.

18. Xiong Q, Hase K, Tezuka Y, Tani T, Namba T, et al. (1998) feniletanoidlerin hepatoprotektif aktivitesicistanche çöl çiçeği. Planta Medica 64: 120-125.

19. Chun JC, Kim JC, Hwang IT, Kim SE (2002) Rehmannia glüteninden gelen Acteoside, Cucumis sativus'taki parakuat aktivitesini yok eder. Pestisit Biyokimya ve fizyoloji 72: 153–159.

20. Kim SS, Son YO, Chun JC, Kim SE, Chung GH, et al. (2005) Parakuat toleranslı Rehmannia glutinosa'nın yapraklarından saflaştırılmış aktif bir bileşenin antioksidan özelliği. Redoks Raporu 10: 311–318.

21. Son YO, Lee SA, Kim SS, Jang YS, Chun JC, et al. (2011) Acteoside, ERK aktivasyonu ve tirozinaz aşağı regülasyonu yoluyla B16F10 hücrelerinde melanogenezi inhibe eder. Eczacılık ve Farmakoloji Dergisi 63: 1309-1319.

22. Yu JY, Lee SY, Son YO, Shi X, Park SS, et al. (2012) H2O2'nin sürekli mevcudiyeti, insan dişeti fibroblastlarında mitokondriyal aracılı, MAPK ve kaspazdan bağımsız büyüme inhibisyonu ve sitotoksisiteyi indükler. ToksikolojiIn Vitro 26: 561–570.

23. Lu J, Yu JY, Lim SS, Son YO, Kim DH, et al. (2013) Zearalenon metabolitleri a-zearalenon ve b-zearalenonun RAW264.7 makrofajları üzerindeki sitotoksik etkilerinin hücresel mekanizmaları. Toksikoloji In Vitro 27: 1007–1017.

24. Ha H, Kwak HB, Lee SW, Jin HM, Kim HM, et al. (2004) Reaktif oksijen türleri, osteoklastlarda RANK sinyaline aracılık eder. Deneysel Hücre Araştırması301: 119–127.

25. Cho ES, Kim MK, Son YO, Lee KS, Park SM, et al. (2012) Rosiglitazonun osteoblastik farklılaşma, osteoklast oluşumu ve kemik erimesi üzerindeki etkileri. Moleküller ve Hücreler 33: 173-181.

26. Son YO, Jang YS, Heo JS, Chung WT, Choi KC, et al. (2009) Apoptozu indükleyen faktör, hidrojen peroksite maruz kalan hücrelerde kaspazdan bağımsız, piknotik hücre ölümünde kritik bir rol oynar. Apoptoz 14: 796-808.

27. Kook SH, Jeon YM, Park S, Lee JC (2013) Periodontal fibroblastlar, fibroblast büyüme faktörlerinin üretimi yoluyla embriyonik kök hücrelerin proliferasyonunu ve osteojenik farklılaşmasını modüle eder. Basında Periodontoloji Dergisi

28. Qi W, Yan YB, Lei W, Wu ZX, Zhang Y, et al. (2012) Cordyceps Sinensis özü ile sıçanlarda kullanılmama osteoporozunun önlenmesi. Osteoporoz Uluslararası 23:2347-2357.

29. Ikeda F, Nishimura R, Matsubara T, Tanaka S, Inoue J, et al. (2004) NFAT ailesinin düzenlenmesinde c-Jun sinyalleşmesinin kritik rolleri ve RANKL- osteoklast farklılaşmasını düzenler. Klinik Araştırma Dergisi 114: 475-484.

30. Tsai HY, Lin HY, Fong YC, Wu JB, Chen YF, et al. (2008) Paeonol, ERK, p38 ve NF-kappa B yolunu inhibe ederek RANKL ile indüklenen osteoklastogenezi inhibe eder. Avrupa Farmakoloji Dergisi 588: 124–133.

31. Kim JH, Kim K, Jin HM, Song I, Youn BU, et al. (2009) Silibinin, TNF ailesi üyelerinin aracılık ettiği osteoblast farklılaşmasını inhibe eder. Moleküller ve hücreler 28: 201-207.

32. Napetschnig J, Wu H (2013) NF-kB sinyalinin moleküler temeli. Biyofiziğin Yıllık İncelemesi 42: 443–468.

33. Franzoso G, Carlson L, Xing L, Poljak L, Shores EW, et al. (1997) Osteoklast ve B-hücre gelişiminde NF-kappaB gereksinimi. Genler ve Gelişim11: 3482–3496.

34. Iotsova V, Caamano J, Loy J, Yang Y, Lewin A, et al. (1997) NF-kappaB1 ve NF-kappaB2'den yoksun farelerde osteopetroz. Doğa Tıbbı 3: 1285–1289.

35. Teitelbaum SL (2004) Osteoklast gelişiminde c-Jun sıralaması. Klinik Araştırma Dergisi 114: 463-465.

36. Takayanagi H (2005) Osteoimmünolojide osteoklast farklılaşmasına ilişkin mekanik anlayış. Moleküler Tıp Dergisi (Berl) 83: 170–179.

37. Cho ES, Lee KS, Son YO, Jang YS, Lee SY, et al. (2010) Sıkıştırma mekanik kuvveti, c-Fms aracılı sinyallemenin aktivasyonu yoluyla kemik iliği makrofajları tarafından osteoklastogenezi arttırır. Hücresel Biyokimya Dergisi 111: 1260–1269.

38. Lorenzo JA, Naprta A, Rao Y, Alander C, Glaccum M, et al. (1998) Tip I interlökin-1 reseptöründen yoksun fareler, ovariektomiden sonra kemik kütlesini kaybetmezler. Endokrinoloji 139: 3022–3025.

39. Abramson SB, Amin A (2002) Romatoid artritte IL-1'nin etkilerini bloke etmek kemik ve kıkırdağı korur. Romatoloji (Oxford) 41: 972-980.

40. Hwang JM, Yu JY, Jang YO, Kim BT, Hwang KJ, et al. (2010) Bir fenolik asitfenetil üre bileşiği, hücre kültüründe lipopolisakkarit kaynaklı nitrik oksit ve pro-inflamatuar sitokin üretimini inhibe eder. Uluslararası İmmünofarmakoloji 10: 526–532.

41. Fang M, Lee SY, Park SM, Choi KC, Lee YJ, et al. (2011) Doğuya özgü bir ilaç olan Phaseolus calcaratus Roxburgh'un LPS ile simüle edilmiş ham 264,7 makrofajlar üzerindeki anti-inflamatuar potansiyeli. Eczacılık ve Farmakoloji Dergisi 63:120–128.

42. Lee JW, Ahn JY, Hasegawa S, Cha BY, Yonezawa T, et al. (2009) Luteolin'in osteoklast farklılaşması ve işlevi üzerindeki inhibitör etkisi. Sitoteknoloji 61:125-134.

43. Cosentino-Gomes D, Rocco-Machado N, Meyer-Fernandes JR (2012) Protein kinaz C oksidasyonu ve aktivasyonu yoluyla hücre sinyali. Uluslararası Moleküler Bilimler Dergisi 13: 10697–10721.

44. Lee JC, Son YO, Pratheeshkumar P, Shi X (2012) Oksidatif stres ve metal karsinogenezi. Serbest Radikal Biyoloji ve Tıp 53: 742-757.

45. Nguyen Ngoc TD, Son YO, Lim SS, Shi X, Kim JG, et al. (2012) Sodyum florür, ROS'a bağlı ve kaspaz ve JNK aracılı yollar yoluyla fare embriyonik kök hücrelerinde apoptozu indükler. Toksikoloji ve uygulamalı farmakoloji 259: 329–337.

46. ​​Motojima H, Villareal MO, Iijima R, Han J, Isoda H (2013) Acteoside, bazofilik hücrelerde Ca/NFAT ve JNK MAPK sinyal yollarının aşağı regülasyonu yoluyla tip I alerjiyi inhibe eder. Basında Doğal İlaçlar Dergisi

47. Caudrillier A, Hurtel-Lemaire AS, Wattel A, Cournarie F, Godin C, et al. (2010) Stronsiyum ranelat, nükleer faktör-kB ligand kaynaklı osteoklastik farklılaşmanın reseptör aktivatörünü in vitro azaltır: kalsiyum algılayan reseptörün katılımı. Moleküler Farmakoloji 78: 569–576.