Bölüm 3: Kalpastatin, Otofajinin Sürdürülmesi Yoluyla Anjiyotensin Il-aracılı Podosit Hasarını Önler

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Lütfen Bölüm 2 için buraya tıklayın

cistanchetedavi edebilirakut böbrek yetmezliği

Şekil 8| Calpastatin aşırı ekspresyonu, podositlerde anjiyotensin Il (Angel) artı yüksek tuzlu diyet (HSD) kaynaklı otofaji aşağı regülasyonunu önler. (a,b) 6 hafta sonra yeşil floresan protein (GFP)-LC3 ve CST'9(kalpastatin transgenik) GFP-LC3 farelerinden glomerüllerde P62 (yeşil) ve Podocalyxin (PODXL; kırmızı) ifadesinin temsili immünofloresan görüntüleri Melek artı HSD. Asal olan şekil alt bölümleri daha yüksek büyütmeyi gösterir. Çekirdekler Hoechst (mavi) ile boyandı. Bars=50 um. (c,d) P62 artı glomerüler bölüm başına alan ölçümü.n=9 vahşi tip (WT) fareler ve (c)'deki n=7 CST'9 fareler ve n=16 (d)'de GFP-LC3 fareleri ve n=16 CST'9 GFP-LC3 fareleri. Değerler ayrı grafikler olarak sunulur ve ortalama ± SEM. Mann-Whitney testi:**P=0.0033 (c),**P=0.0011 (d),(e,f) Temsilcisi

6 haftalık Angel plus HSD'den sonra GFP-LC3 ve CST'9GFP-LC3 farelerinden glomerüllerde GFP(yeşil) ve P62 (kırmızı) ifadesinin immünofloresan görüntüleri. Asal olan şekil alt bölümleri daha yüksek büyütmeyi gösterir. Ok uçları GFP artı P62 artı otofagozomları gösterir. (g) Podosit başına LC3 artı P62 artı nokta sayısının niceliği.n =11 GFP-LC3 fareler ve n =16 CST19 GFP-LC3 fareler, Değerler ayrı grafikler ve ortalama ± SEM olarak sunulur. Eşit SD ile eşleştirilmemiş t testi: P=0.1014. Bu resmin görüntülenmesini optimize etmek için lütfen bu makalenin çevrimiçi versiyonuna bakın: www. böbrek-uluslararası org.

açının podosit hasarı üzerindeki etkisini doğruladı ve AT1'in podosit spesifik gen hedeflemesi, deneysel lupus nefritinde glomerüldeki AT1 reseptörlerinin aktivasyonunun, hipertansiyon yokluğunda böbrek hasarını hızlandırmak için yeterli olduğunu gösterdi. Modelimizde kalpain aracılı otofaji düzensizliği, podositler üzerindeki doğrudan AnglI-AT1 sinyaliyle bağlantılı olabilir veya hipertansiyonun bir sonucu olabilir. Bu soruya erken bir cevap verebiliriz. Gerçekten de, DOCA-tuz modelinde, hipertansif farelerden podositlerde P62 birikimi de bulduk (Ek Şekil S3). Bu, açıdan bağımsız olduğu varsayılan bu modelde podositlerde otofaji blokajının meydana geldiğini göstermektedir. Podositlerde AT1 eksikliği olan farelerde kalpain aktivitesi ve otofajik akı ile ilgili podosit hasarını seçici olarak değerlendiren ileri çalışmalar, podosit otofajisinin bu şekilde düzenlenmesinin Angi'nin doğrudan veya dolaylı etkilerine bağlı olup olmadığını belirlemek için gerekli olacaktır.

Kalpain-1 ve kalpain-2, aktivitesi, spesifik inhibitörleri olan kalpastatin tarafından kontrol edilen, her yerde bulunan pro-inflamatuar proteazlardır. Gerçekten de kalpastatin, kal-ağrıları seçici olarak inhibe eder ve bugüne kadar başka hiçbir proteazı inhibe etmez. Kalpain aktivasyonu, son zamanlarda birkaç patolojik bağlamda böbrek hasarına bağlanmıştır." Kalsiyum kanalı taşıyıcı geçici reseptör potansiyel kanalı C6'nın, podositlerde Ca²f/kalsinörin aktivasyonu yoluyla kalpaini-1 aktive ettiği bulundu. Fokal ve segmental glomerülosklerozlu hastaların böbrekleri geçici reseptör potansiyel kanal C6 ekspresyonunda artış, kalpain ve kalsinörin aktivitesinde artış ve podosit hücre iskeleti stabilitesi için kritik olan kalpain hedef talinin-1 ekspresyonunda azalma vardı.' Geçici reseptör potansiyel kanalı C6 ayrıca kalpain-1 ve kalpaine-2 doğrudan bağlanır. Bu etkileşim, talin-1 bölünmesinin düzenlenmesi ve podositlerin hareketliliğinin kontrol edilmesi için çok önemlidir.2

Calpastatin'i aşırı eksprese eden transgenik fareler, vasküler yeniden şekillenmeye ve AngII'ye bağlı iltihaplanmaya karşı korunur; glomerülonefrit, sepsis veya allogreft reddi modellerinde iltihaplanmaya karşı; ve yaşlılığa bağlı iltihaplanmaya karşı./"Bu farelerde Podosit hasarı araştırılmamıştır. Peltier ve diğerleri, kalpastatinin aşırı ekspresyonunun böbreklerde Angl'ye bağlı perivasküler inflamasyonu önlediğini göstermiştir. Böylece, CST farelerinde böbrek korumasına aracılık edilebilir, en azından kısmen, bir anti-enflamatuar mekanizma ile Modelimizde makrofajlar ve lenfosit infiltrasyonunu değerlendirdik ve global böbrek lökosit infiltrasyonunu analiz ederken CST ve kontrol fareleri arasında böbrek iltihabında anlamlı bir fark bulamadık (Ek Şekil S6).

cistancheYapabilmekböbrek hastalığını hafifletmek

Kalpain, son zamanlarda otofaji düzenlemesinde yer aldı (son zamanlarda Weber ve ark.'da gözden geçirildi), otofajinin restorasyonu yoluyla diyabetik bağlamda kalpain inhibisyonunun ilginç endo-ateroprotektif özellikleri ile. burada, biz

Şekil 9] Glomerüler endoplazmik retikulum (ER) stresi ve oksidatif stres. (a) Yabani tip (WT), Nphs2.cre Atg5 ve 6 haftalık anjiyotensin Il (Angel) artı yüksek tuzlu diyet (HSD) sonrasında CST'9 fareleri. Veriler, gen ifadesindeki Log2 kat değişiminin bir ısı haritası olarak sunulur. Her genotip için=5 fare. (b) WT farelerine karşı Nphs2.cre Atg5'te önemli ölçüde yukarı regüle edilmiş veya aşağı regüle edilmiş genlerin temsili. (c) WT farelerine karşı CSTl9'da önemli ölçüde yukarı regüle veya aşağı regüle edilmiş genlerin temsili. (b,c) Eşit SD ile eşleştirilmemiş t testi: P<>

cistancheYapabilmekakut böbrek yetmezliğini tedavi etmek

calpastatin aşırı ekspresyonu yoluyla kalpain inhibisyonunun (i) hipertansiyon sırasında podosit hasarını önlediğini ve (ii) podositlerde otofajiyi restore ettiğini, böylece otofajinin inhibisyonu yoluyla hipertansiyon sırasında kalpain aktivasyonunun yeni bir zararlı rolünü vurguladığını bildirdi.

Neredeyse tüm ATG proteinlerinin kalpainler tarafından in vitro olarak parçalandığı gösterilmiştir. Burada, hipertansif CST'8 farelerinde otofajinin sürdürülmesine kalpain inhibisyonunun aracılık ettiğini varsaydık. Hipotezimizi desteklemek için, CSTTg'den gelen podositlerin, AnglI ile tehdit edildiğinde kalpain aktivitesinin azaldığını gösterdik.

in vitro(Şekil 3c). CST'号 mic'den podositlerde ATG5 protein seviyesinin arttığını bulduk, bu da kalpastatin aşırı ekspresyonunun bu bağlamda kalpain aracılı ATG5 bölünmesini önlediğini gösterir (Şekil 5a). Buna karşılık, kalpastatin aracılı kalpain inhibisyonunun, proteaz aktivitelerinin inhibisyonundan bağımsız olabileceği gösterildi; bu nedenle kalpain enzimatik aktivitesinden bağımsız olarak otofajinin kalpastatin tarafından düzenlenmesini dışlayamadık.

Özetle, bu bulgular, podosit otofajisinin düzenlenmesinde kalpastatinin önceden tanınmayan bir rolünü ortaya çıkardı ve hipertansif nefropatiler sırasında podosit sağkalımını artırmak için yeni terapötik stratejilerin araştırılmasına öncülük etti.

AÇIKLAMA

Tüm yazarlar rakip çıkarlar beyan etmemiştir.

TEŞEKKÜRLER

Bu çalışma Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (Inserm) ve Université de Paris tarafından desteklenmiştir.

Ministere de IEducation Nationale, de la Recherche et de la Technologie'den bir lisansüstü burs tarafından desteklenmektedir. OL, Avrupa Diyabet Araştırmaları için EFSD/Novo Nordisk Programı tarafından desteklenen bir Avrupa Diyabet Araştırmaları Vakfı (EFSD) ödülü ve Société Francophone du Diabetes (SFD) tarafından finanse edilmiştir.BR ve CH, Başlangıç ​​Hibesi tarafından finanse edilmiştir. Avrupa Araştırma Konseyi ve Avrupa Birliği'nden (P-LT) 107037. YS, Fondation de France'dan bir yüksek lisans bursu ile desteklenmiştir.

Elizabeth Huc, Nicolas Perez, Corina Suldac ve ERI U970 ekibine (Université de Paris, PARCC, Inserm, Paris, Fransa), hayvan bakımı ve kullanımındaki yardımları için, Nicolas Sorhaindo'ya biyokimyasal ölçümler için (ICB-IFR2, Laboratoire de Biochimie) teşekkür ederiz. , Hopital Bichat, Paris, Fransa) ve transmisyon elektron mikroskobu için Alain Schmitt ve Jean-Marc Masse (Institut Cochin, Paris, Fransa). Siliko analizinde yardım için Morgane Le Gall'e (Cochin proteomik tesisi 3P5, Paris, Fransa) teşekkür ederiz. Véronique Oberweis, Bruno Pillard ve Cyrille Mahieux'nün (Université de Paris, PARCC, Inserm, Paris, Fransa) idari desteğini kabul ediyoruz.

EK MATERYAL

Ek Dosya (PDF)

Şekil S1.Birincil podosit kültürü, podosit belirteçlerini ifade eder. WT ve CST farelerinden birincil podosit kültüründe podosit belirteçleri NPHS1 ve NPHS2 ekspresyonunun Western blot analizi. Tubulin (TUBA) bir yükleme kontrolü görevi görür. Genotip başına n =4 farenin temsilcisi.

Şekil S2. Podosit otofajisinin yüksek bazal seviyesi. (A, B)

Öldürmeden 4 saat önce CQ(80mg/kg) ile tedavi edilen veya edilmeyen GFP-LG farelerinden alınan glomerüllerde GFP (yeşil) ve NPHS1(kırmızı) ifadesinin temsili immünofloresan görüntüleri. Ok uçları, GFP artı otofagozomları göstermektedir.(C, D)Öldürmeden 4 saat önce CQ (80mg/kg) ile tedavi edilen veya edilmeyen GFP-LC3 farelerinden alınan glomerüllerde GFP(yeşil) ve P62(kırmızı) ifadesinin temsili immünofloresan görüntüleri. Ok başları GFP artı P62 artı otofagozomları gösterir.(AD)() daha yüksek büyütmeyi temsil eder. Çekirdekler Hoechst （blue）.Bar=50 μm ile boyandı. Koşul başına N=4 fare (EH) ile tedavi edilen (F, H) veya uygulanmayan (E, G) GFP-LC3 farelerinden alınan birincil podositte GFP (yeşil) ve P62(kırmızı) ifadesinin temsili immünofloresan görüntüleri 4 saat boyunca Bafilomycin A1 (100 nM). Durum başına N=5 fare.

Şekil S3.P62, hipertansiyonun DOCA-tuz modelinde podositlerde birikir. (AC) 2 ila 6 haftalık DOCA-tuz modelinden sonra WT farelerinden alınan glomerüllerde P62(yeşil) ve PODXL (kırmızı) ifadesinin temsili immünofloresan görüntüleri. (') daha yüksek büyütmeyi temsil eder. Çekirdekler Hoechst （blue）.Bar= 50 μm ile boyandı. (D) Podosit alanı başına P62 alanının kantifikasyonu (yüzde ).Koşul başına N=5-6 fare. Tek yönlü varyans analizi: süre P= 0.0059, Sidak'ın çoklu karşılaştırma testi: D42'ye karşı D14* P=0.0055, D28 ve D14P=0.8590.

Şekil S4. Podosit otofajisi, podosit gelişimi için vazgeçilmezdir. (A)Sistolik kan basıncı, (B) idrar albümin-kreatinin oranı ve (C) Atgsloxlbx ve Nphs2.cre Atg5oxloxmice'deki kan üre nitrojen seviyeleri. Genotip başına N =5-6 fare. Değerler ayrı grafikler olarak sunulur ve ± SEM anlamına gelir. Mann-Whitney testi:P=0.7273(A),P=0.4286(B) ve P=0.6623(C). (DE) Atg5oxlox ve Nphs2.cre Atgsloxlbx farelerinden Masson'un trikrom lekeli glomerül bölümlerinin temsili görüntüleri. (FG) Atg5bxlox ve Nphs2.cre Atgsboxlo farelerinde PODXL(yeşil) ve WT1(kırmızı) ifadesinin temsili immünofloresan görüntüleri. Çekirdekler Hoechst (mavi) ile boyandı. (DG)Bar=50 um.N=6 genotip başına fare. (HI) Atgslox/ox ve Nphs2.cre Atgsox/o farelerinden alınan glomerüllerin transmisyon elektron mikroskobu bölümlerinin temsili fotomikrografları. Bar=1 um. Genotip başına N=3 fare. Şekil S5. Calpastatin aşırı ekspresyonu, başlangıçta böbrek fonksiyonunu etkilemez. (A)kan üre nitrojeni ve (B) 12-haftalık GFP-LC3 ve CST'9 GFP-LC3 farelerinde plazma albümin seviyeleri.N=5 GFP-LC3 ve N=6CST9 GFP -LC3.Değerler ayrı grafikler olarak sunulur ve ± SEM anlamına gelir. Mann-Whitney testi: P=0.6623 (A) ve P=0.9307(B). (C,D) GFP-LC3 ve CST19 GFP-LC3 farelerinden Masson'un trikrom lekeli glomerül bölümlerinin temsili görüntüleri. GFP-LC3 ve CSr9 GFP-LC3 fareleri. (CH)Bar =50 um. (UJ) Glomerüler bölüm başına ilişkili PODXL ve NPHS1 alanı ölçümü. N=5 GFP-LG3 ve N=6 CST19 GFP-LC3.Değerler ayrı grafikler olarak sunulur ve ± SEM anlamına gelir. Mann-Whitney testi: P=0.1898(A) ve P= 0.8413 (B).

Şekil S6. Kalpastatin aşırı ekspresyonu, global böbrek iltihabını etkilemez. 6 haftalık Angiotensin I artı HSD.Bar=200 um'den sonra GFP-LG3 ve CS79 GFP-LC3 farelerinde F4/80(A, B) ve CD3 (DE) ifadesinin temsili immünohistokimyası. (C, F) Böbrek bölümü başına F4/80 ve CD3 alanının ilişkili kantifikasyonu. N=7 CST19 GFP-LG3 ve N=8 GFP-LC3 fareleri. Değerler ayrı grafikler olarak sunulmuştur ve ortalama± SEM.Mann-Whitney testi: P=0.3969 (C) P=0.3357(F).

Figure S7.Podocyte autophagy deficiency does not induce ER stress or oxidative stress in young adults at baseline.qPCR analysis of the mRNA expression of genes of the ER stress, oxidative stress, and apoptosis pathway by Qiagen qPCR array in glomeruli from WT and Nphs2.cre Atgsoxlomice (A) and WT and CSr9 mice (B).N=4 mice per genotype. For Nox3, Ct >33.

Tablo S1. Kalpain bölünme bölgelerinin in silico öngörüsü. Kalpain bölünme bölgeleri, GPS-CCD (//ccdbiocuckoo.org), CaMPDB (//calpain.org) ve DeepCalpain Predict (//deepcalpain.cancerbio) ile podosit ile ilgili ve otofaji ile ilgili proteinlerde tahmin edildi. .info/help.php).

Ek Dosya (Excel)

Ek Tablo S2. Kalpain bölünme sitelerinin in silico prevision tam dosyası. Kalpain bölünme bölgeleri, GPS-CCD (//ccd. biocuckoo.org), CaMPDB (//calpain.org) ve DeepCalpain Predict (//deepcalpain) ile podosit ile ilgili ve otofaji ile ilgili proteinlerde tahmin edildi. .cancerbio.info/help.php).GPS-CCD ve DeepCalpain Predict için her protein için tahmin bölünme bölgeleri yeniden başlatılır.

cistancherahatlatabilirböbrek hastalığı

REFERANSLAR

1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al.Amerika Birleşik Devletleri'nde kronik böbrek hastalığının yaygınlığı.JAMA.2007;298:2038-2047.

2. Collins A, Vassalotti JA, Wang C, et al. CKD 27 için kimler hedeflenmelidir. Riser BL, Cortes P, Heilig C, ve diğerleri, Döngüsel gerdirme kuvveti seçici olarak yukarı tarama mı? Diyabet, hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalıkların etkisi. Am J Böbrek Dis.2009;53:S71-S77.kültürlenmiş sıçan mezangial hücrelerinde transforme büyüme faktörü-beta izoformlarını düzenler. J Pathol'um. 1996;148:1915-1923.

3. Chang TL, Liz, Chen SC, ve diğerleri 28'li bireylerde ESRD için risk faktörleri. Kretzler M, Koeppen-Hagemann I, Kriz W.Podocyte hasarı, albüminüri olan ve olmayan kritik bir korunmuş tahmini GFR'dir: Böbrek Erken Değerlendirmesinin sonuçları Program (KEEP).Am JKidney Dis.201361:S4-S11.

4. Hsu CY, McCulloch CE, DarbinianJ, et al. Başlangıç ​​böbrek hastalığı olmayan kişilerde yüksek kan basıncı ve son dönem böbrek hastalığı riski. Arch Stajyer Med. 2005;165:923-928.

5. Nagase M, Shibata S, Yoshida S, et al. Podosit hasarı, Dahl tuzu-hipertansif sıçanlarının glomerülopatisinin temelini oluşturur ve aldosteron bloker tarafından tersine çevrilir, Hypertension.2006:47;1084-1093.

6. Garoviç VD. Wagner SJ, Turner ST, ve diğerleri, Preeklampsi için bir belirteç olarak üriner podosit atılımı.Am J Obstet Gynecol. 2007;196.320.e321-e327. 7. Craici IM, Wagner SJ, Bailey KR, et al. Podositüri, proteinüriden önce gelir

ve preeklampsinin klinik özellikleri: uzunlamasına prospektif bir çalışma. Hipertansiyon. 2013;61:1289-1296.

8. Wang G, Lai FM, Kwan BC, et al. İnsan hipertansif nefrosklerozunda podosit kaybı. J Hipertens miyim? 2009:22:300-306.

9. Wangi.Kwan BC, Lai FM. ve arkadaşları, hipertansif nefrosklerozlu hastalarda miRNA'nın böbrek içi ifadesi. JHypertens'im. 2010;23:78-84. 10.Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. kronik proteinürik

nefropatiler: farklı böbrek hasarı paternleri olan 352 hastadan oluşan prospektif bir kohortta sonuçlar ve tedaviye yanıt.Am JKidney Dis. 2000;35:1155-1165.

11. Fukuda A. Wickman LT, Venkatareddy MP, et al. Kararsızlaştırılmış glomerüllerden anjiyotensin 1'e bağlı kalıcı podosit kaybı, son dönem böbrek hastalığının ilerlemesine neden olur. Böbrek İnt. 2012:81:40-55.

12. Tunçdemir M, Öztürk M. Deneysel streptozotosin ile indüklenen diyabetik nefropatinin sıçan modelinde anjiyotensin-ll reseptör blokerlerinin podosit hasarı ve glomerüler apoptoz üzerindeki etkileri. Acta Histochem. 2011:113:826-832.

13. Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Anjiyotensin Ⅱl, NFAT aracılı bir pozitif geri besleme sinyal yolu aracılığıyla TRPC6 ekspresyonunu artırarak podosit hasarına katkıda bulunur. J Pathol.2011;179:1719-1732.

14. EUCLID Çalışma Grubu. İnsüline bağımlı diyabeti ve normoalbuminürisi veya mikroalbüminürisi olan normotansif hastalarda lisinoprilin randomize plasebo kontrollü denemesi. Lancet.1997;349:1787-1792.

15.de Zeeuw D.Remuzi G.Parving HH, et al, Proteinüri, tip 2 diyabetik nefropatili hastalarda renoprotection için bir hedef: RENTAL'den dersler. Böbrek Int.2004;65:2309-2320.

16. Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi G. Anjiyotensin tarafından indüklenen glomerüler permselektivitedeki değişiklikler, podosit disfonksiyonu ve yarık diyafram proteininin yeniden düzenlenmesi anlamına gelir. Semin Nephrol, 2004;24:131-140. 17. Wang L Flannery PJ, Spurney RF. Podositlerde anjiyotensin Il-reseptör alt tiplerinin karakterizasyonu.JLab Clin Med. 2003:142:313-321.

18. Langham RG, Kelly DJ, Cox A, et al. Diyabetik nefropatide proteinüri ve podosit yarık diyafram proteini, nefrin ifadesi: anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibisyonunun etkileri.Diabetologia. 2002;45:1572-1576.

19. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S, et al. Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü, anjiyotensin Ⅱ reseptör antagonisti ve kalsiyum antagonistinin IgA nefropatisi olan hastalarda idrar podositleri üzerindeki etkileri.Am J Nephrol. 2000;20:373-379.

20. Henger A, Huber T, Fischer KG, ve diğerleri. Angiotensin II, kültürde sıçan podositlerinde sitozolik kalsiyum aktivitesini arttırır. Böbrek İnt. 199752:687-693.

21. Praga M, Hernandez E, Montoyo C, et al. Nefrotik proteinürili hastalarda anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibisyonunun uzun vadeli faydalı etkileri. J Böbrek Dis.1992:20:240-248.

22. Nitschke R, Henger A. Ricken S, ve diğerleri Angiotensin Ⅱl, sağlam glomerulusun podositlerinde hücre içi kalsiyum aktivitesini arttırır. Böbrek Int, 200057:41-49.

23. Gloy J, Henger A. Fischer KG, ve arkadaşları Angiotensin II, podositlerin hücresel fonksiyonlarını modüle eder. Böbrek Int Suppl. 1998:67S168-S170.

24. Micelil, Burt D, Taraba E, et al. Stretch, insan podositlerinde anjiyotensin Il-AT (1)'e bağlı bir mekanizma yoluyla nefrin ekspresyonunu azaltır: rosiglitazon etkisi. J Physiol Renal Physiol.2010;298:F381-F390 mıyım. 25. Endlich N, Endlich K. Gerilme, gerilim ve yapışma—podositlerdeki aktin hücre iskeletinin adaptif mekanizmaları. Eur j Cell Biol. 2006;85:229-234.

Uninfrektomize edilmemiş-desoksikortikosteron hipertansif sıçanda glomerüloskleroz gelişiminde adım. Virchows Arşivi. 1994;425:181-193.

29. Jung HS, Chung KW, Won Kim J, ve diğerleri. Otofaji kaybı, pankreas beta-hücre kütlesini azaltır ve sonuçta ortaya çıkan hiperglisemi ile işlev görür. Hücre Metab.2008;8:318-324.

30. Ebato C, Uchida T, Arakawa M, et al.Autophagy, adacık homeostazında ve yüksek yağlı bir diyete yanıt olarak beta hücre kütlesinin telafi edici artışında önemlidir, Cell Metab.2008;8:{5}}. 31, L

Lenoir O, Jasiek M, Henrique C, et al.Endotelyal hücre ve podosit otofajisi, diyabetin neden olduğu glomerülosklerozdan sinerjistik olarak korur. Otofaji. 2015;11:1130-1145.

32. Hartleben B, Gödel M, Meyer-Schwesinger C, ve diğerleri. Otofaji, glomerüler hastalık duyarlılığını etkiler ve yaşlanan farelerde podosit homeostazını korur. J Cin Yatırım. 2010;120:1084-1096.

33. Sato S, Kitamura H, Adachi A, et al. Renal biyopsi örneklerinde podositlerde iki tip otofaji: ultrastrüktürel bir çalışma.J Submiarosc Cytol Pathol, 2006;38:167-174,

34. Asanuma K Tanida l, Shirato l, et al. Umut verici bir otofagosomal belirteç olan MAP-LC3, podositlerin PAN nefrozundan farklılaşması ve geri kazanılması sırasında işlenir. FASEBJ.2003;17:1165-1167. 35. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, et al.Autophagy, hücresel kendi kendine sindirim yoluyla hastalıklarla savaşır. Nature.2008;451:1069-1075.

36. Yang LLP, Fu S, et al.Obezitede kusurlu hepatik otofaji, ER stresini arttırır ve insülin direncine neden olur. Hücre Metab.2010;11:467-478. 37.Xie Z, Klionsky DJ. Otofagozom oluşumu: çekirdek makineler ve uyarlamalar. Nat Cell Biol.2007;9:1102-1109.

38. Kume S, Thomas MC, Koya D.Besin algılama, otofaji ve diyabetik nefropati. Diyabet. 2012;61:23-29.

39. Kume S, Uzu T, Maegawa H, et al.Autophagy: böbrek hastalıkları için yeni bir terapötik hedef. Clin Exp Nephrol.2012;16:827-832.

40. Huber TB. Edelstein CL, Hartleben B, ve diğerleri. Otofajinin böbrek fonksiyonu, hastalıklar ve yaşlanmadaki ortaya çıkan rolü, Otofaji. 2012:8:1009-1031.

41. Weide T, Huber TB. Glomerüler yaşlanma ve hastalık için otofajinin etkileri. Hücre Dokusu Arş. 2011;343:467-473.

42. Bork T, Liang W, Yamahara K, et al. Podositler, mTOR sinyalinden bağımsız olarak yüksek bazal otofaji seviyelerini korur.Autophagy.2020;16:1932-1948.

43. Peltier J, Bellocg A, Perez, et al. Kalpain aktivasyonu ve salgılanması, deneysel glomerülonefritte glomerüler hasarı teşvik eder: kalpastatin-transgenik farelerden elde edilen kanıtlar. JAm Soc Nephrol, 2006:17:3415-3423. 44. Moeller M, Sanden SK, Soofi A, ve diğerleri. Transgenik farelerde Cre-rekombinazın Podosit-spesifik ifadesi. Genesis.2003;35:39-42.

45. Hara T, Nakamura K, Matsui M, et al. Nöral hücrelerde bazal otofajinin baskılanması, farelerde nörodejeneratif hastalığa neden olur. Nature.2006;441:885-889.

46. ​​Lazareth H, Henrique C, Lenoir O, ve diğerleri. Tetraspanin CD9, pariyetal epitel hücrelerinin göçünü ve çoğalmasını ve glomerüler hastalık ilerlemesini kontrol eder. Nat Komün. 2019:10:3303.

47. Bolle G, Flamant M, Schordan S, et al. Epidermal büyüme faktörü reseptörü, hızla ilerleyen kresentik glomerülonefritte glomerüler hasarı ve böbrek yetmezliğini destekler. Nat Med. 2011;17:1242-1250.

48. Lenoir O, Milon M, Virsolvy A, et al. Endotelinin-1 podositler üzerindeki doğrudan etkisi, diyabetik glomerülosklerozu teşvik eder. J Am Soc Nephrol. 2014;25:1050-1062.

49. Henrique C, Bollee G, Lenoir O, et al. Nükleer faktör eritroid 2-ilgili faktör 2, kresentik GN.J Am Soc Nephrol'a direnç için gerekli olan peroksizom proliferatörü ile aktive edilen Y reseptörünün podosit spesifik ekspresyonunu yönlendirir. 2016:27:172-188.

50. Perez, Dansou B, Herve R. ve diğerleri, T lenfositleri tarafından salınan Calpains, IL-17 ifadesini kontrol etmek için TLR2'yi parçalar. J İmmünol. 2016;196;168-181. 51. Raimbourg Q, Perez J, Vandermeersch S, et al. kalpain/kalpastatin

sistem, melanomun büyümesinde ve metastatik yayılımında zıt rollere sahiptir. PLoS One.2013:8;e60469.

52. Letavernier B, Zafrani L, Nassar D, et al. Kalpainler, hızla ilerleyen glomerülonefrit formunda vasküler onarıma katkıda bulunur: dışsallaştırmalarının potansiyel rolü. Arterioscler Tromb Vasc Biol, 2012:32:335-342.

26.Durvasula RV, Petermann AT, Hiromura K, et al. Yerel aktivasyon

53. Weber J, Pereira Sena P, Singer E, et al. Podositlerde bir doku anjiyotensin sistemi ile iki kızgın kuşun mekanik bir zorlama ile öldürülmesi. Böbrek İnt. 2004;65:30-39.stone: nörodejeneratif hastalıklarda ve ötesinde kalpainleri inhibe ederek otofaji aktivasyonu.Biomed Res Int. 2019;2019:4741252.