BÖLÜM Ⅰ: Geleneksel Çin Tıbbında Kullanılan Otlar ve Nutrasötiklerden Yaşlanma Karşıtı Aktif Bileşenler: İlaç Keşfi İçin Farmakolojik Mekanizmalar ve Etkileri

İletişim: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-posta:audrey.hu@wecistanche.com

Chun-Yan Shen1, Jian-Guo Jiang1, Li Yang1, Da-Wei Wang2 ve Wei Zhu2

1Gıda ve Biyomühendislik Koleji, Güney Çin Teknoloji Üniversitesi, Guangzhou, Çin ve 2İkinci Bağlı Hastane, Guangzhou Çin Tıbbı Üniversitesi, Guangzhou, Çin

yaşlanmatıp alanında cevaplanmamış bir soru, hücrelerde, dokularda ve organizmalarda ilerleyici bir işlevsel düşüşle sonuçlanan çok faktörlü bir süreçtir. Yaşlanmayı önlemek mümkün olmasa da yaşlanma hızını yavaşlatmak tamamen mümkündür. Geleneksel Çin tıbbı (TCM), yaşamı beslemekle karakterize edilir ve yaşlanmayı önlemedeki rolü giderek daha fazla dikkat çekmektedir. Bu makale, son yirmi yılda yaşlanma karşıtı etkileri olduğu bildirilen TCM'nin doğal ürünleri üzerinde yapılan çalışmaları özetlemektedir. Tanımlanan etkili yaşlanma karşıtı bileşenler genel olarak flavonoidler, saponinler, polisakkaritler, alkaloidler ve diğerlerine ayrılabilir. Astragaloside, Cistanche tubulosa acteoside, icariin, tetrahydrocurcumin, quercetin, butein, berberine, catechin, curcumin, epigallocatechin gallate, gastrodin, 6-Gingerol, glaucarubinone, ginsenoside Rg1, luteolin, icanetrolid, the karnosik asit, catalpol, chrysophanol, cycloastragenol, emodin, galangin, echinacoside, ferulik asit, huperzine, honokiol, isoliensinine, phycocyanin, proanthocyanidins, rosmarinic asit, oxymatrine, piceid ve salvia specolic acid. Aynı zamanda yaşlanma karşıtı aktiviteye sahip monomerlerin kimyasal yapıları listelenmekte ve kaynakları, modelleri, etkinlikleri ve mekanizmaları da anlatılmaktadır. Yaşlanma karşıtı işlevi olan TCM'ler, telomer ve telomeraz, sirtuinler, rapamisinin memeli hedefi, AMP ile aktive olan kinaz ve insülin/insülin benzeri büyüme faktörü-1 sinyal yolu dahil olmak üzere eylem yollarına göre sınıflandırılır, serbest radikallerin temizlenmesi ve DNA hasarına karşı direnç. Son olarak, yeni ve potansiyel ilaçların daha da geliştirilmesi için temel ve yön sağlayan yaşlanmayı geciktirme ile ilgili Çin bileşik reçeteleri ve özleri tanıtıldı.

Geleneksel Çin tıbbı (TCM) bitkisi:cistanche

BAĞLANTILI MAKALELER

Bu makale, Nutrasötiklerin Farmakolojik Araştırmalarının İlkeleri konulu temalı bir bölümün parçasıdır. Bu bölümdeki diğer makaleleri görüntülemek için http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v174.11/issuetoc adresini ziyaret edin.

Kısaltmalar

AMPK, AMP ile aktive olan kinaz; AST, astragalosit; CAG, sikloastragenol; ÇKP, Çin bileşik reçetesi; CR, kalori kısıtlaması; GSH-Px, GSH peroksidaz; INS/IGF-1, insülin/insülin benzeri büyüme faktörü-1; JKSQ, Jinkui Shenqi; LWDH, Liuwei Dihuang; MDA, metan dikarboksilik aldehit; mTOR, rapamisinin memeli hedefi; NRF2, nükleer faktör eritroid 2- ile ilgili faktör 2; P. ginseng, Panax ginseng; R. puerariae, Radix puerariae; Sal B, ada çayı asidi B; SIRT'ler, sirtuinler; SIRT1, sirtuin1; SIRT6, sirtuin6; sMaf, küçük kas aponörotik fibrosarkom; S6 K, ribozomal protein S6 kinaz; TCM, geleneksel Çin tıbbı; TFE, Epimedium brevican'dan toplam flavonlar; TOR, rapamisinin hedefi; VSMC, vasküler düz kas hücreleri.

giriiş

Yaşlanma, yaşamı tehdit eden birçok hastalık için ana risk faktörüdür. Yaşlanma, çeşitli moleküler yollar ve çoklu genetik ve çevresel faktörlerin etkileşiminden etkilenen biyokimyasal olaylar tarafından yönlendirilen karmaşık bir moleküler süreç, tüm organizmada ilerleyici ve zararlı değişikliklere yol açabilir (Ideker ve diğerleri 2001; Argyropoulou ve diğerleri. 2013; Wong ve diğerleri 2003). Mitokondriyal mutasyon, oksidatif hasar, karbonil zehirlenmesi ve günümüzde en yaygın olarak kabul edilen serbest radikal teorisi gibi sayısız teori, yaşlanma olgusunun altında yatan mekanizmaları açıklamak için kullanılmıştır (Yin ve Chen 2005).

Aşırı miktarda serbest radikal peroksidasyon yoluyla hücre zarına, nükleik asitlere, proteinlere, enzimlere ve diğer biyolojik makromoleküllere saldırabilir, hücre zarındaki doymamış yağ asitlerinin lipid peroksidasyonuna, nükleik asit ve protein moleküllerinin çapraz bağlanmasına, DNA mutasyonunun anormalliğine veya replikasyon, enzim aktivitesinin azalmasıyla birlikte hücre fonksiyonunda ciddi hasara yol açar ve sonunda yaşlılık ve hatta ölümle sonuçlanır (Huang 2007). Bu teoriyi destekleyen veya sorgulayan çok sayıda makale ve inceleme bulunmaktadır (Alexeyev 2009; Lapointe ve Hekimi 2010; Ristow ve Schmeisser 2011). Ayrıca, hücresel yaşlanma, mitokondriyal disfonksiyon ve hem insanlarda hem de farelerde yaşlanmanın en iyi bilinen moleküler mekanizmalarından biri olarak kabul edilen telomer yıpranması gibi yaşlanmanın ana moleküler nedenleri olarak çeşitli moleküler yolaklar tanımlanmıştır (Harley ve ark. 1990; Flores ve diğerleri 2008; Lopez-Otin ve diğerleri 2013). Telomer yıpranması, kök hücre kompartmanlarının doku ve kendini yenileme kapasitesinin tükenmesi ile sonuçlanarak yaşa bağlı patolojilere yol açabilir (Flores ve ark. 2005; Sharpless ve Depinho 2007).

Mitokondriyal DNA hasar teorisi de son yıllarda bir araştırma sıcak noktasıdır. Mitokondriyal DNA dış ortamlara maruz kalır, bu nedenle histonlardan ve DNA bağlayıcı proteinlerden korunmaz ve ayrıca oksijen serbest radikal hasarına karşı savunmasızdır. Daha da kötüsü, yaralanma sonrası onarım sistemlerinin olmaması nedeniyle tamiri kolay değildir (D'Aquila ve ark. 2012). Ayrıca, çalışma, organizmaların yaşlanmasının Toronto genleri, uzun ömür genleri ve apoptoz genleri dahil olmak üzere genlerin düzenlenmesi ile yakından ilişkili olduğunu buldu. Destek olarak, Tom Johnson ilk 'uzun ömür geni' olan yaşı-1 konumlandırmayı başardı (Friedman ve Johnson 1988). Gen ekspresyonunun transkripsiyon sonrası düzenleyicileri olan mikro RNA'lar (miRNA'lar), hedef mRNA'ların 3′-çevrilmemiş bölgelerine tam olarak bağlanarak protein translasyonunun inhibisyonuna yol açabilir (Pan ve ark. 2015). Aslında, yaşlanma sadece sayısız gen ve proteini değil, aynı zamanda endojen metabolitlerdeki değişiklikleri de içerir (Ryazanov ve Nefsky 2002; Warner 2005; Panza ve diğerleri 2007; Yan ve diğerleri 2009). Geleneksel Çin tıbbının (TCM) bütünsel konseptine uyan en iyi analiz olan metabolomik, son zamanlarda yeni biyolojik olarak aktif bileşiklerin ve hedeflerin keşfi için yaygın olarak kullanılmaktadır ve yaşlılar üzerine yapılan keşif çalışmalarına göre bir dizi yaşa bağlı metabolit önerilmiştir. sıçanlar, köpekler ve insanlar (Williams ve diğerleri 2005; Williams ve diğerleri 2006; Berger ve diğerleri 2007; Schnackenberg ve diğerleri 2007; Wang ve diğerleri 2007; Lawton ve diğerleri 2008; Cao ve diğerleri 2015; ) metabolik sendromlar, kardiyovasküler hastalık, nörodejenerasyon ve diyabet dahil (Li ve ark. 2013a). Bu nedenle, yaşlanma ve onun kısır döngüsüyle mücadele, yaşa bağlı hastalıklarla mücadelede etkili bir yaklaşım olacaktır. Aslında, yaşa bağlı hastalıklarla ilgili araştırmalar bu alanda son zamanlarda sıcak bir konu haline geldi (Martin 2011).

Bildirildiğine göre, model organizmalarda ömrü uzatmada en etkili müdahale, yalnızca ömrü uzatmakla kalmayıp aynı zamanda (hepsi değilse de) yaşa bağlı hastalıkların çoğunun riskini azaltan kalori kısıtlamasıdır (CR). Bununla birlikte, CR kalıcı bir diyet gerektirir, bu da birçok insanın kabul etmesini zorlaştırır, dolayısıyla popülaritesini sınırlar. Yaşlanma karşıtı etkileri olan Batı tıbbı bir miktar ilerleme kaydetmiş olsa da, yan etkiler, belirli hedefler ve çoklu ilaç direnci endişe vericidir. Örneğin, Amerika'daki araştırmacılar rapamisinin farelerin ömrünü yaklaşık yüzde 14 uzatabildiğini buldular; bununla birlikte, immünosupresif etkisi, bulaşıcı hastalıkların istilasına yol açabilir. Aksine, TCM, benzersiz diyalektik tedavi sistemleri, çok hedefli mekanizmalar ve az sayıda yan etki ile yaşlanma karşıtı işlevler uygulayabilir.

Örneğin, Rhodiola Rosea'dan elde edilen ekstraktların, üreme veya metabolizma hızı üzerinde olumsuz bir etki olmaksızın solucan ve sineklerin ömrünü uzatabileceği gösterilmiştir (Jafari ve ark. 2008; Wiegant ve ark. 2009). Ayrıca, Çin tıbbının yanı sıra TCM'nin ulusal sağlık hizmeti sunum sistemine entegrasyonu, Çin'de önemli bir ulusal politika haline geldi ve bu da TCM araştırma ve geliştirmeye büyük önem verildiğini gösteriyor (Dang et al. 2016; Gao et al. diğerleri 2015). Ek olarak, yaşlanmada metabolomiklerin popüler kullanımı, Çin ve Batı tıbbının uzlaştırılması ve entegrasyonu olasılığını gösterdi.

Yaşlanma karşıtı etkileri olan Çin tıbbı: cistanche

TCM tarafından yaşlanma karşıtı mekanizma

Yaşlanma mekanizmaları üzerine bir takım teoriler öne sürülmesine rağmen (Linda ve David 2002), insanlar biyolojideki diğer alanlara kıyasla yaşlanma hakkında çok az şey biliyorlar. Sonuç olarak, yaşlanmanın mekanizmasını ve yaşlanmayı önleme stratejilerini araştırmak hem önemlidir hem de acildir. TCM, sağlık süresini artırma ve/veya yaşlanmayı geciktirme gibi büyük sağlık sorunları için umut verici aday kimyasal varlıklar sunabilen, yüksek çeşitlilikteki yapısal iskelelerin olağanüstü bir envanterini temsil eder. Son yirmi yılda yayınlanan ilgili literatüre atıfta bulunularak, TCM'den elde edilen aktif bileşenlerin yaşlanma karşıtı/yaşa bağlı hastalıklarının mekanizmaları aşağıda özetlenmiştir.

Telomerlerin ve telomerazın düzenlenmesi

Bir dizi proteine ​​bağlı TTAGGG'nin tandem tekrarlarından oluşan telomerler, kromozomların uçlarındaki özel nükleotid dizileridir (Blackburn 2001; Chan ve Blackburn 2004; Finkel ve diğerleri 2007). Telomer uzunluğunun, normal somatik hücrelerin replikatif yaşam süresi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Gerçekten de, normal somatik hücrelerin replikasyonu, hücre bölünmesinin her turunda aşamalı olarak ilerleyen ve insanlarda hem in vitro hem de in vivo olarak telomerin 50-200 terminal baz çiftinin kaybıyla sonuçlanan telomer kısalması ile sınırlıdır; böylece telomerler kısalır (Watson 1972; Olovnikov 1973; Allsopp ve diğerleri 1992; Allsopp ve Harley 1995). Telomer uzunluğu esas olarak telomerik tekrarları 5'--3' yönünde uzatabilen ve böylece son replikasyon problemini azaltan bir ribonükleoprotein enzimi olan telomeraz'a bağlıdır (Blackburn 1991; Chan ve Blackburn 2004).

Son zamanlarda, artan sayıda sonuç, TCM'nin bazı aktif bileşenlerinin ve reçetelerinin, telomeraz aktivitesini geliştirerek veya telomer kısalmasını baskılayarak yaşlanmayı önlemede farklı roller oynayabileceğini göstermiştir (Tablo 1). Örneğin, astragaloside (AST) sikloastragenol (CAG) (Şekil 1), telomeraz aktivitesini ve klotho geninin ekspresyonunu etkileyerek insan embriyonik akciğer fibroblastlarında yaşlanma karşıtı etkiler gösterebilir (Guo ve ark. 2010), yeni bir gen. İnsan yaşlanması ile ilgili. Bir makromoleküler saponin olan AST, ağızdan alındığında zayıf biyoyararlanıma sahiptir. Spesifik olarak, Liu ve ark. AST ve CAG'nin fizikokimyasal özelliklerini ve metabolizmalarını in vivo ve in vitro olarak inceledi. Deneysel veriler, AST'nin bağırsak florası tarafından güçlü farmakolojik aktiviteye sahip metabolitlere, özellikle de etkinliğinin çoğunu uygulayan AST'nin güçlü bileşeni olan CAG'ye kolayca dönüştürüldüğünü göstermiştir (Liu 2013). Ayrıca, 40 veya 80 mg·kg-1·d-1'de Cynomorium solarium (C. solarium) polisakkarit ile gavaj uygulanan farelerin testis dokularındaki telomeraz aktivitesi, D-galaktoz ile tedavi edilen farelerinkinden açıkça daha yüksekti. C. solarium polisakkaritinin telomeraz aktivitesini geliştirerek yaşlanma karşıtı etki gösterebileceğini (Ma ve ark. 2009). Ek olarak, Epimedium brevican'ın (E. brevican) flavonoidleri, insan diploid fibroblast hücrelerinin popülasyon ikiye katlanmalarını 53'ten 64'e kadar önemli ölçüde uzatabilir, p16 mRNA ekspresyonunu azaltabilir, fosforlanmış Rb proteini içeriğini artırabilir ve telomer uzunluğunu aktive etmeden koruyabilir. telomeraz (Hu ve ark. 2004). Bu arada, MS ile birleştirilmiş sıvı kromatografisi kullanan metabonomik çalışmalar, E. brevican'dan (TFE) toplam flavonların 4, 10, 18 ve 24-aylık sıçanlar üzerindeki yaşlanma karşıtı etkilerini araştırdı. Açıkça, TFE ile tedavi edilen grup, tedavi edilmeyen 24-aylık sıçanlara kıyasla daha pürüzsüz kürke, daha fazla lokomotor aktiviteye ve daha iyi iştaha sahipti. Sonuçlar, TFE tarafından uygulanan yaşlanma karşıtı etkilerin, doymuş yağ asitleri, doymamış yağ asitleri, ergotionein, karnosin gibi yaşa bağlı metabolitlerin çoğu gibi lipid metabolizmasına ve onun anti-oksidasyon aktivitesine müdahale ile ilgili olabileceğini göstermiştir. ve deoksikolik asit, daha genç bir seviyeye sıfırlandı (Yan ve ark. 2009).

Son yıllarda tıp camiası tarafından telomer ve telomeraz konusuna büyük ilgi gösterildi. Moleküler biyolojinin hızla gelişmesiyle birlikte, telomer uzunluğunu ve telomeraz aktivitesini kontrol ederek yaşlanma karşıtı özelliklere sahip daha fazla ilaç bulunmaya ve tam olarak keşfedilmeye devam edecektir.

sirtuinlerin düzenlenmesi

Sirtuinler (SIRT'ler), yüksek oranda korunmuş proteinler sınıfına ait bir NAD artı bağımlı deasetilaz grubudur, bakterilerden insanlara kadar çeşitli organizmalar arasında geniş çapta dağılmıştır ve gen onarımı, hücre gibi bazı hücresel fonksiyonların düzenlenmesinde farklı roller oynarlar. histonların ve histon olmayanların deasetilasyonu yoluyla döngü, metabolizma ve oksidatif stres (Oberdoerffer ve Sinclair 2007; Westphal ve ark. 2007). Özellikle, SIRT'lerin aşırı ekspresyonu, maya, Drosophila ve Caenorhabditis Elegans'ın (C. Elegans) ömrünü uzatabilir (Rogina ve Helfand 2004; Viswanathan ve diğerleri. 2005). Sirtuin1 (SIRT1), memelilerdeki SIRT'ler arasında en kapsamlı ve derinlemesine araştırılmıştır (Pillarisetti 2008). Olası mekanizma iki yönü içerir. Bir yandan SIRT'ler, p53 ve forkhead box-O (FOXO) gibi proapoptotik faktörlerin negatif regülasyonunu aktive ederek stres direncini artırabilir (Luo ve diğerleri 2001; Brunet ve diğerleri 2004). Aslında, SIRT1, p53'ün deasetilasyonunu indükledi ve ardından cis-DNA bileşenleriyle bağlanma kapasitesini azalttı, böylece DNA hasarını ve apoptozu indüklemesini ve hücre proliferasyonunu baskılamasını engelledi. Bu arada, SIRT1, FOXO1'i deasetile edebilir ve nükleer ektopik transkripsiyonel aktiviteyi geliştirebilir, böylece SOD gibi antioksidan enzimlerin ekspresyonunu arttırabilir (Marfe ve ark. 2011). Öte yandan, SIRT'ler, PPAR koaktivatörü-1 gibi metabolizma ile ilgili genleri uyararak yağ birikimini bastırmak ve adacık beta hücrelerinden insülin salgılanmasını artırmak için vücudun enerji metabolizmasını düzenleyebilir (Schilling ve ark. 2006), böylece stres direncinde artış ve kullanım ömründe uzama.

Çeşitli çalışmalar, TCM'nin SIRT'lerin düzenlenmesi yoluyla yaşlanma karşıtı etkiler gösterebileceğini göstermiştir (Tablo 2). Böyle bir örnek, özellikle kırmızı şarap, kırmızı üzüm ve çayda bulunan bir polifenol olan ve SIRT1'in en güçlü düzenleyici faktörü olan resveratrol'dür (Howitz ve diğerleri 2003; Li ve diğerleri 2016). Resveratrol, CR'nin yaşlanma karşıtı etkisini taklit edebilir, böylece organizmanın ortalama ömrünü düzenleyebilir (Baur ve ark. 2006; Mouchiroud ve ark. 2010). Yayınlanan biriken veriler, resveratrolün maya, nematod, meyve sinekleri ve balıkların ömrünü uzatabileceğini doğrulamıştır (Bass ve diğerleri 2007; Mouchiroud ve diğerleri 2010; Wood ve diğerleri 2004a). Ayrıca, Berberidaceae'deki Epimedium'un başlıca aktif bileşeni olan icariin (Şekil 2), yaşlanmayı önleyici etkiler uygulayan başka bir aktif bileşiktir (Lee ve diğerleri, 1995). Icariin, SIRT6'nın ekspresyonunu iyileştirebilir ve NF-κB protein ekspresyonunu ve yaşlı farelerin inflamatuar yanıtını azaltabilir, bu da icariinin yaşlanma karşıtı mekanizmasının NF-κB sinyal yolu ve SIRT6 histonu ile yakından ilişkili olduğunu gösterir. deasetilaz (Chen ve ark. 2012). SIRT6'nın icariin ile muameleden sonra, özellikle NF-KB dimerinin RELA alt birimi ile birleştirilmiş, daha sonra NF-KB'nin aşağı akış gen promotörüne bağlanmış ve H3K9 histon deasetilasyonuna yol açmış olması muhtemeldir. Sonuç olarak, kromozom konfigürasyonu değiştirildi ve sıkıca sarıldı, böylece NF-κB'nin aşağı akış hedef genlerini susturdu. Bu nedenle hedef gen transkripsiyonu azaltılmış ve hücre yaşlanması azalmıştır (Chen ve ark. 2012; Li ve ark. 2015). Ek olarak, Li ve ark. Cornus officinalis (C. officinalis) polisakkaritinin, SOD aktivitesini, SIRT1 mRNA ve FOXO1 mRNA ekspresyonunu önemli ölçüde artırarak ve p53 mRNA ekspresyonunu azaltarak yaşa bağlı kataraktların ilerlemesini yavaşlatabildiğini buldu. polisakaritler muhtemelen SIRT1'i düzenleyerek aşağı akış genleri p53 ve FOXO1'in ekspresyonunu düzenlemiştir, sonunda lensteki epitel hücrelerinin apoptozunu inhibe etmiş veya geciktirmiştir (Li ve diğerleri 2014).

Genel olarak, TCM'nin birçok aktif bileşeni, SIRT'lerin aktivasyonu yoluyla yaşlanmayı yavaşlatabilir. Anti-aging için büyük önem taşıyan SIRT1'e bugüne kadar çok dikkat edildi. SIRT1 ve yaşlanmanın moleküler mekanizmaları üzerine derinlemesine çalışma ile, SIRT1'i hedef alan gen tedavileri, insan ömrünü uzatmada kesinlikle belirgin bir rol oynayacaktır (Ling ve Hu 2013).

Besin ve enerji algılama yollarının düzenlenmesi

Birçok türün ömrü, rapamisin (TOR)/ribozomal protein S6 kinaz (S6 K), AMP ile aktive olan kinaz (AMPK) ve insülin/insülin hedefi de dahil olmak üzere besin ve enerji algılayıcı sinyal iletim yolları tarafından kontrol edilir. büyüme faktörü-1 (INS/IGF-1) sinyal yolları gibi (Kenyon 2010; Alic ve Partridge 2011).

cistanche otu

mTOR'un düzenlenmesi

Rapamisinin memeli hedefi (mTOR), evrimsel olarak yüksek oranda korunan ve stres tepkisine aracılık edebilen bir serin/treonin-protein kinazdır. mTOR sinyali, yaşlanmanın kritik bir düzenleyicisi olarak ortaya çıkmaktadır (Rajapakse et al. 2011) ve S6 Kor protein sentezi gibi aşağı akış hedeflerinin kısmi inhibisyonu, maya, solucan, sinek ve farelerde yaşam süresini uzatır (Kapahi ve diğerleri 2004; Kaeberlein). ve diğerleri 2005; Hansen ve diğerleri 2007; Syntichaki ve diğerleri 2007).

Yaşa bağlı hastalıkları rapamisin ile tedavi etmek açıkça mümkündür ancak yan etkiler (örneğin bağışıklık sistemini baskılamak) kaçınılmazdır (Wu ve ark. 2015). Neyse ki, TCM çok daha güvenli, daha az yan etki ile daha etkili olan rapamisin analogları olarak işlev görebilir. Çin'de canlılığı desteklemek ve homeostazı korumak için uzun süredir 'değerli bir tonik' olarak kullanılan Panax ginseng'in (P. ginseng) köklerinden ekstrakte edilen bir protopanaxdiol olan Ginsenoside Rb1'in tercih edilen yaşlanma karşıtı aktivitelere sahip olduğu bulundu (Helliwell et al. diğerleri 2015). Özellikle 20 aylık doğal senil fare modelleri hazırlandı ve ilk olarak ginsenosid Rb1 (Şekil 3) enjekte edildi. Deney periyodu sırasında, Rb1 grubunda MAO aktivitesinde dikkate değer bir azalma, yüksek doz Rb1 grubunda PAI-1 protein ekspresyonunda bir düşüş ve düşük doz Rb1 grubunda mTOR protein fosforilasyon seviyelerinde bir azalma oldu. yüksek doz grubunda olduğu gibi, ginsenosid Rb1'in fareler üzerindeki yaşlanma karşıtı etkilerinin kısmen veya tamamen mTOR/p70s6k yolu ile ilişkili olabileceğini ima eder (Peng ve diğerleri, 2014) Benzer şekilde, 6-gingerol (Şekil 3) Zencefilden ekstrakte edilen, anjiyotensin II tarafından indüklenen vasküler düz kas hücrelerinde (VSMC'ler) yaşlanmayı önemli ölçüde azaltabilir, G0/G1 fazında hücre döngüsü durması ve mTOR ve fosforile edilmiş p70-S6 K protein düzeylerinin azalmasıyla , 6-gingerolün mTOR/P70-S6 K yolunun inhibisyonu yoluyla VSMC yaşlanmasını azaltabileceğini öne sürüyor (Zhou ve ark. 2014).

AMPK Yönetmeliği

AMPK, AMP/ATP oranındaki değişikliği algılayabildiği ve hücresel karbon kullanım verimliliği ile ATP verimleri arasındaki dengeyi koruyabildiği için 'hücresel enerji düzenleyici' olarak tanımlanmıştır (Geng ve diğerleri 2014; Zhang ve diğerleri 2014a). AMPK aktivitesi, memelilerin yaşlanan iskelet kasında azalırken, AMPK'nin aşırı ekspresyonu, fosforilasyon yoluyla DAF-16/FOXO'yu doğrudan aktive eder (Greer ve diğerleri, 2007) ve orta yaşlı hayvanlarda CR başladığında bile C. elegans'ın ömrünü uzatır (Apfeld). ve diğerleri 2004).

Son yıllarda yapılan çalışmalar, TCM'nin AMPK aktivitesini modüle ederek yaşlanmaya karşı savaşabileceğini ve yaşa bağlı hastalıkları önleyebileceğini bulmuştur. Örneğin, Panax notoginseng'in toplam saponinleri, serum, glikoz ve oksijen yoksunluğu tarafından indüklenen H9c2 apoptozunu inhibe etti ve mitokondriyal membran potansiyelinin azalmasını önledi, ayrıca miyokardiyal dokuda TdT aracılı dUTP nick end etiketleme hücrelerinin pozitif oranını azalttı ve arttı. p-AMPK protein seviyelerinin doza bağımlı bir şekilde, yaşlanma karşıtı fonksiyonunun AMPK aktivasyonu ile ilişkili olabileceğini gösterir (Yang ve ark. 2012). Bildirildiğine göre, kurkumin (Şekil 3) yaşlanma karşıtı modülatörler AMPK ve transkripsiyon faktörü Nrf2'nin akış aşağısındaki sinyal yollarını aktive eder ve NF-kB sinyalinin aracılık ettiği inflamatuar süreçleri baskılar (Salminen ve diğerleri 2012; Surh ve diğerleri 2008). Bu umut verici bulgular nedeniyle kurkumin, Alzheimer hastalığının olası bir tedavisi olarak insanlarda test edilmiştir (Baum ve ark. 2008; Ringman ve ark. 2005).

INS/IGF Yönetmeliği-1

INS/IGF-1, maya, solucanlar, sinekler, memeliler ve insanlar dahil olmak üzere çeşitli organizmaların yaşam süresini etkileyebilir ve bunlar, insülin sinyallemesinin zayıflaması, insülin duyarlılığının artması ve insülinin plazma düzeylerinin azalması ile karakterize edilir. -benzeri büyüme faktörü-1 (Bonafe ve ark. 2003; Longo ve Finch 2003; Cheng ve ark. 2004; Richardson ve ark. 2004). Roth et al. insülin düzeyi düşük olan kişilerin genellikle daha uzun sağkalımları olduğunu bildirmişlerdir (Roth ve ark. 2002).

INS/IGF-1 sinyal yolu, yaşa bağlı hastalıkları önlemek ve tedavi etmek için ilaçların geliştirilmesi için yeni bir hedef olarak kullanılabilir, böylece yaşlanmayı geciktirir ve ömrü uzatır. Sonuç olarak, INS/IGF1-sinyalleme yolu ile yaşlanma arasındaki korelasyona çok dikkat edilmiştir (Cheng ve ark. 2004). Cai et al. akarisit II'nin termo ve oksidatif stres toleransını artırabildiğini, geç yetişkinlikteki hareket azalması oranını azaltabildiğini ve solucanlarda yaşam süresini yüzde 20 uzatabildiğini buldu ve akarisit II'nin neden olduğu yaşam süresinin uzamasının INS/IGF'ye bağlı olduğu varsayıldı. -1 ve DAF-2/FOXO (ve muhtemelen HSF1) sinyal yolları (Cai ve ark. 2011). Yaşlanmayı geciktirmek ve yaşa bağlı hastalıkları önlemek için besin ve enerji algılama yollarını düzenleyen TCM üzerinde çok fazla çalışma vardır ve bazı özel örnekler Tablo 3'te gösterilmektedir.

Yukarıda gösterilen verilerden, besin algılayan sinyal yolunun birçok türün ömrünü kontrol edebileceği sonucunu çıkarıyoruz ve bu olasılık çok sayıda deneyden çok destek aldı. Dahası, INS/IGF, TOR ve AMPK sinyal yolları, birbirlerini modüle etmek için sistematik olarak koordine edebilir, böylece hücresel/organizma homeostazını kontrol edebilir ve olumsuz çevresel koşullara yanıt olarak işlev görebilir.

cistanche

Serbest radikallerin temizlenmesi

Mitokondri elektron taşıma zincirinden üretilen ROS, yaşlanma ile yakından ilişkilidir (Lee ve Wei 2001). ROS'a (düşük konsantrasyonda) vücudun, canlılığı sürdürmek için enerji transferi, hücreleri öldürme, iltihabı ortadan kaldırma ve zehirleri ayrıştırma dahil olmak üzere normal fizyolojik işlevleri yerine getirmesi için çok ihtiyaç duyulmasına rağmen; anormal derecede yüksek ROS seviyeleri, eşleşmemiş elektronları ve yüksek reaktif aktiviteleri nedeniyle serbest radikal zincir reaksiyonlarını tetikleyebildikleri için yaşlanmaya ve hatta ölüme yol açacaktır (Chen 2004; Jia ve ark. 2007).

TCM, esas olarak üç yolla serbest radikal süpürme uygular. İlk olarak TCM, SOD ve GSH peroksidaz (GSH-Px) gibi çeşitli antioksidan enzimlerin aktivite ve içeriğini artırarak vücuttaki antioksidan sistemin işlevini artırarak amaca ulaşabilir. Bu enzimlerin bazılarının stres kaynaklı sentezi esas olarak hücrelerin oksidatif ve ksenobiyotik hasara karşı korunmasında merkezi bir rol oynayan Nrf2 tarafından tetiklenir (Kensler ve Wakabayashi 2010; Sykiotis ve Bohmann 2010). Kısaca, Nrf2, oksidatif strese yanıt olarak, esas olarak çekirdeğe yer değiştirerek ve uyarıldığında küçük kas aponörotik fibrosarkom (sMaf) proteinini işe alarak transkripsiyonu aktive edebilir (Espinosa ve ark. 2014). Daha sonra, Nrf2-sMaf heterodimer, faz II detoksifikasyon enzimlerini ve antioksidanları kodlayan birçok genin promotör bölgesini aktive eden, cis-etkili bir DNA düzenleyici element olan antioksidan yanıt elementine bağlanır ve böylece bakımına katkıda bulunur. hücresel redoks homeostazı (Lee ve ark. 2015). Bildirildiğine göre, honokiol (Şekil 4), D- enjekte edilen farelerin serum ve dokularında metan dikarboksilik aldehit (MDA) içeriğini azaltarak ve SOD ve GSH-Px gibi antioksidan enzimlerin aktivitesini artırarak arzu edilen yaşlanma karşıtı etkilere ulaşabilir. doğal yaşlı fareleri simüle etmek için art arda altı hafta boyunca galaktoz (Hao ve ark. 2009).

İkinci olarak, TCM serbest radikalleri doğrudan temizleyebilir. Örneğin, C. solaryum özleri (20 mg·mL-1), bilişsel davranışı, strese karşı direnci artırdı ve sineklerin dişi ortalama ömrünü uzatarak, C. solaryum flavonoidlerinin serbest radikal temizleyicileri olarak işlev gördüğünü gösterir (Yu ve ark. 2010; Liu ve diğerleri 2012).

Üçüncüsü, TCM lipid peroksidasyonunu inhibe edebilir. Lipid peroksidasyonu, aşağıdaki yollarla oksijen serbest radikalleri tarafından dokulara zarar vermenin yaygın bir yoludur: serbest oksijen radikalleri artı hücre zarı lipidi → peroksidasyon reaksiyonu → lipid peroksidasyonu → MDA artı hücre bileşenleri → lipofuscin (Xu ve ark. 2006). Destek olarak, Sophora flavescens'ten ekstrakte edilen oksimatrin, D (artı)-galaktozun intraperitoneal enjeksiyonu ile indüklenen yaşlanan farelerin öğrenme ve hafıza yeteneğini geliştirebilir ve yaşlanma karşıtı etki muhtemelen oksijen serbest radikallerine karşı direnci ile ilişkiliydi. lipid peroksidasyonu. Ayrıca, yakın tarihli bir çalışma, oksimatrinin in vivo olarak tip 2 diyabet ve hepatik steatoz tedavisinde kullanılan yeni bir ilaç olabilecek matrine dönüştürülebileceğini göstermiştir (Wang ve ark. 2005; Zeng ve ark. 2015). Yayınlanan çalışmaların çoğu Tablo 4'te listelenmiştir.

Özetle, bir dizi deney, yaşlanmanın, teorisi yaygın olarak kabul edilen ve aktif bir alan haline gelen serbest radikallerle yakından ilişkili olduğunu kanıtlamıştır. Yukarıda belirtildiği gibi, TCM, serbest radikalleri temizleyerek, anti-lipid peroksidasyonu ve antioksidatif savunma sisteminin yukarı regülasyonu yoluyla yaşlanma karşıtı aktiviteler uygulayabilir.

SONRAKİ BÖLÜM Ⅱ DEVAM EDECEK