Kısım Ⅲ Nörolojik Bozuklukların Tedavisinde - Ve -Asarone'nin Moleküler Mekanizmaları ve Terapötik Potansiyeli

4. - ve -Asarone'un Nöroinflamasyon Üzerindeki Etkileri

Mikroglia, CNS boyunca yer alır ve hasarlı nöronların temizlenmesinde, enfeksiyonun önlenmesinde, yabancı organizma savunmasında ve doku onarımında önemli roller oynar [140]. Mikroglial aktivasyon, nöroinflamatuar yanıtların ana başlatıcısıdır ve mikroglia, patojenlerin, doku hasarının, enfeksiyonun, yaralanmanın veya nörotoksinlerin varlığıyla etkinleştirilebilir. Mikroglial aktivasyon, proinflamatuar sitokinler, kemokinler ve nörotoksik moleküller gibi inflamatuar faktörlerin indüklenmesine ek olarak ROS ve RNS dahil olmak üzere çeşitli oksidanların salınmasına yol açarak nöronal hücre ölümüne katkıda bulunan ve progresyonu destekleyen nöroinflamatuar yanıtları tetikler. nörodejenerasyon [141,142]. Sonuç olarak, mikroglial aktivasyon ile proinflamatuar sitokin salınımının inhibisyonu, nörolojik bozuklukları hafifletmek için etkili bir terapötik müdahale olarak araştırılmıştır [143-145].

Güçlü antioksidan kapasiteleri olan bitki kaynaklı sekonder metabolitler, artmış inflamasyonla ilişkili yaşa bağlı nörolojik bozuklukların prevalansını azaltabilir [146,147]. İn vitro ve in vivo deneyler, tümör nekroz faktörü (TNF)-, interlökin (IL)-6 ve IL-1 dahil olmak üzere proinflamatuar sitokinlerin ve inflamatuar mediatörlerin ekspresyonunu azaltarak, Enflamasyon oluşumunu engellemek veya nöroprotektif antiinflamatuar ve antioksidan moleküllerin ekspresyonunu indüklemek, - ve -asaron çeşitli nörolojik bozukluklarda nöroprotektif etkiler gösterebilir [78,82] (Şekil 2). Örneğin, pilokarpin ile indüklenen sıçan epilepsi modelinde, -asaron tedavisi, NF-κB aktivasyonundaki bir azalma yoluyla bilişsel eksiklikleri ve nöroinflamasyonu ve mikroglial aktivasyonu azalttı [148]. -asaron ile tedavi ayrıca proinflamatuar sitokin üretimini baskıladı ve birincil kültürlenmiş mikroglial hücrelerde LPS ile uyarılan nöroinflamatuar yanıtı zayıflattı. -asaron ile tedavi, NF-κB inhibitörleri IκB- ve IκB-'nin degradasyonunu önemli ölçüde azaltarak ve hem in vitro primer kültürlü mikroglial hücrelerde hem de in vivo pilokarpin kaynaklı bir epileptikte NF-κB transkripsiyonunu düzenleyerek inflamatuar yanıtın aktivasyonunu daha da inhibe etti. sıçan modeli [148] (Şekil 2). MPTP ile indüklenen PD fare modelinde, -asaron tedavisi beyindeki mikroglial aktivasyonu ve nöroinflamasyonu önemli ölçüde azalttı [25]. In vitro çalışmalar, -asaron tedavisinin, nöroinflamatuar yanıtların LPS ile uyarılan yukarı regülasyonunu önemli ölçüde azalttığını, proinflamatuar sitokin üretimini azalttığını ve BV'de NF-κB inhibitörü IκB-'nin bozulmasını bloke ederek NF-κB aktivasyonunu inhibe ettiğini ortaya koymuştur{{38} } mikroglial hücreler [25] (Şekil 2). AD'nin A 1-42-indüklenmiş APP/PS1 transgenik fare modelinde, -asaron'un oral uygulaması, proinflamatuar sitokin seviyelerini önemli ölçüde azalttı ve mikroglial işaret proteini glial fibriler asidik proteinin ekspresyonunu azaltarak nöroinflamasyonu hafifletti [28] . Benzer şekilde, bir omurilik yaralanması olan sıçan modelinde, oral -asaron uygulaması IL-1 , IL-6, TNF-, indüklenebilir nitrik oksit sentaz, monosit kemoatraktan protein 1 ( MCP-1) ve makrofaj enflamatuar protein 2, oysa anti-enflamatuar mediatörler IL-4, IL-10 ve arginaz 1 seviyeleri omurilik yaralanmasından 24 saat sonra arttı [149] . Ek olarak, immünohistokimya analizi, -asaron tedavisinin nöroinflamasyonu ve reaktif gliyozu etkili bir şekilde azalttığını ve M2 makrofaj belirteçlerinin ekspresyonunu ve anjiyogenezi arttırdığını ortaya çıkardı [149].

LPS ile uyarılan BV-2 hücre modelinde -asaron ile tedavi, MCP-1'nin mRNA ve protein seviyelerini, modüle edilmiş mikroglial morfolojik dinamikleri azalttı ve aktive edilmiş mikroglia ve mikroglial işlem ipuçlarının sayısını azaltırken, teşvik etti nörojenez [150]. MK-801 tarafından indüklenen bir kronik şizofreni fare modelinde, -asaron tedavisi, kısmen mikroglial aktivasyonu baskılayarak ve mikroglia aracılı inflamatuar yanıtı [86] aşağı doğru düzenleyerek bilişsel işlevleri ve sinaptik plastisiteyi iyileştirdi. Benzer şekilde, bir in vitro çalışmada, A1–42-indüklenmiş PC12 hücrelerinde -asaron tedavisi, IL-1 ve TNF- düzeylerini düşürdü, NF-κB aktivitesini inhibe etti ve hücre dışı sinyal tarafından düzenlenen sinyalin fosforilasyonunu aşağı doğru düzenledi. kinaz (ERK), p38 ve c-Jun N-terminal kinaz (JNK) [100].

Birlikte ele alındığında, önemli miktarda in vitro ve in vivo veri, antioksidan ve antienflamatuar özellikleri ve NF-κB yolunu aşağı doğru düzenleme yetenekleri nedeniyle - ve -asaronun nörolojik bozukluklara karşı umut verici terapötik ajanlar olma potansiyelini vurgulamaktadır.

Almak için buraya tıklayınCistanche'nin faydaları

5. - ve -Asarone'un Nörojenez, Nörotransmiter Metabolizması ve Nöronal Hücre Ölümü Üzerindeki Etkileri

Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) ve glial hücre kaynaklı nörotrofik faktör (GDNF) gibi nörotrofik faktörler (NTF'ler), glutamaterjik ve -aminobütirik asidin hayatta kalması, büyümesi, fonksiyonel gelişimi ve plastisitesinde merkezi roller oynar. (GABA)erjik sinapslar. NTF'ler, serotonerjik ve dopaminerjik nörotransmisyonu etkileyerek nöronal farklılaşmayı modüle eder [151-153]. Buna göre, BDNF ve GDNF, nörodejeneratif hastalıklarda potansiyel terapötik hedefler olarak tanımlanmıştır ve klinik öncesi çalışmalar, PD modellerinde BDNF ve GDNF uygulamasının yararlı etkilerini bildirmiştir [154-158]. Bununla birlikte, bu temel NTF'ler BBB'den geçemez ve hastalara doğrudan uygulanan NTF'lerin beyindeki hasarlı nöronlara ulaşmasını engeller. BBB'yi geçebilen bitki kaynaklı sekonder metabolitler, potansiyel olarak BDNF ve GDNF'nin nöronal biyogenezini aktive ederek aynı nörotrofik reseptörleri doğrudan hedefleyebilir [98,159].

-asaron'un BDNF-hedefli reseptör benzeri tropomiyosin ile ilişkili kinaz B (TrkB) seviyelerini arttırdığı ve ERK yolunu aktive ettiği, antidepresan benzeri etkileri tetiklediği, kültürlenmiş motor nöronların hayatta kalma oranını arttırdığı ve apoptozu önemli ölçüde azalttığı bildirilmiştir. hipokampal nöronların oranı [160]. İlginç bir şekilde, kültürlenmiş sıçan astrositlerinde ve PC12 hücrelerinde - ve -asaron tedavisi, doza bağlı bir şekilde sinir büyüme faktörü (NGF), BDNF ve GDNF gibi NTF'lerin ekspresyonunu ve salgılanmasını önemli ölçüde artırdı [43,74]. Ek olarak, protein kinaz A (PKA) inhibitörü H89'un kültürlenmiş astrositlere uygulanması - ve -asaronun neden olduğu NTF ekspresyonunu kısmen bloke etti, bu da PKA sinyalinin bu etkiye dahil olduğunu düşündürüyor [43] (Şekil 2). Ayrıca -asaron tedavisi, hem in vitro hem de in vivo modellerde BDNF ve GDNF ekspresyonunu indükledi ve ERK/cAMP sinyal yolakları yoluyla nöroprotektif aktiviteler uyguladı [100,161]. Dış mitokondriyal zarda bulunan bir enzim olan monoamin oksidaz (MAO), beyindeki monoamin nörotransmiter homeostazından (epinefrin, norepinefrin, serotonin ve DA) esas olarak sorumludur ve nöronun hayatta kalması ve ölümüyle ilgili sinyal yollarını düzenler [162]. MAO, MAO-A ve MAO-B olarak adlandırılan iki biçimde bulunur. MAO-A inhibitörleri anksiyolitik ve antidepresan aktivitelere sahipken, rasagilin ve selegilin gibi MAO-B inhibitörleri nöroprotektif yolları aktive eder [163]. -asaron ve levodopanın birlikte uygulanmasının MAO-B aktivitesini düşürdüğü, monoaminerjik nörotransmiter düzeylerini arttırdığı bulunmuştur [164].

- ve -asaronun dopaminerjik nöronal kayıp üzerindeki yararlı etkileri, hem in vitro hem de in vivo olarak artan DA seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Yukarıda açıklanan dopaminerjik hücre ölümünün önlenmesine katkıda bulunan çeşitli potansiyel mekanizmalara ek olarak, -asaron ve levodopanın (L-DOPA) birlikte uygulanmasının DA ve DA metabolitlerinin striatal ve plazma seviyelerini arttırdığı gösterilmiştir. 3,4- dihidroksifenilasetik asit (DOPAC), homovanilik asit (HVA) ve 5-hidroksitriptamin (5-HT) dahil. Kortikal ve hipokampal bölgelerde de yükselmiş DA metabolitleri gözlenmiştir [164-166]. Artan DA seviyeleri, 6-OHDA'nın neden olduğu sıçan PD modellerinin gelişmiş davranışsal performansıyla ilişkilendirildi [164]. Benzer şekilde, -asaron tedavisinin, MPTP ile indüklenen bir fare PD modelinin striatumundaki DA metaboliti DOPAC seviyelerini arttırdığı gösterilmiştir [25]. 6-OHDA ile indüklenen farelerde -asaron ile tedavi, striatumda DOPAC, HVA ve serotonin metaboliti 5-hidroksi indol asetik asit düzeylerinde önemli ölçüde artışa ve buna eşlik eden motor performansın artmasına neden oldu [89].

-asaron tedavisinin ayrıca, kronik kurşun (Pb) kaynaklı gelişimsel gecikme modelinde hem yavru sıçanlarda hem de yetişkin sıçanlarda öğrenme ve hafıza bozukluklarını azalttığı, öğrenme ve hafıza yeteneklerini kısmen kurtardığı bulunmuştur [167]. İlginç bir şekilde, daha önce yapılan bir çalışma, AD'deki amino asit seviyelerindeki değişikliklerin, özellikle glutamat ve GABA seviyeleri arasındaki dengesizliğin, nöronal hasara ve hafıza bozukluğuna katkıda bulunan temel faktörler olduğunu öne sürdü [168,169]. Ayrıca, etanol kaynaklı bir demans fare modelinde, -asaronun verilmesi, hipokampusta glutamat ve GABA arasındaki dengeyi koruyarak öğrenme ve hafıza yeteneklerini geliştirmiştir [79]. Sonuç olarak, - ve -asaron, potansiyel hastalık değiştirici özelliklere ek olarak, nörolojik bozukluklarda semptomların hafifletilmesi için de faydalı olabilir.

Apoptoz ile hücre ölümü, nörodejeneratif hastalıklarda önemli bir hücre kaybı mekanizmasıdır. Apoptoz, hücre büzülmesi, nükleozomal bozulma ve kromatin yoğunlaşması dahil olmak üzere çeşitli biyokimyasal ve morfolojik değişikliklere yanıt olarak ortaya çıkar. Mitokondri tarafından apoptoz sinyali, nörodejeneratif hastalığın tedavisi için umut verici bir terapötik hedef olarak kabul edilir [170,171]. Nöronal hücre ölümüne karşı - ve -asaron aracılı korumanın ilk kanıtı, nörodejenerasyon modelleri olarak NMDA ile işlenmiş birincil kültürlü sıçan kortikal hücreleri ve A ile işlenmiş PC-12 hücreleri kullanılarak yapılan in vitro çalışmalardan elde edilmiştir [172,173]. MCAO kaynaklı iskemik inme fare modeline oral olarak -asaronun verilmesi, nöronal çekirdeklerin (NeuN)-immünoreaktif hücrelerin sayısını önemli ölçüde artırdı ve S100 kalsiyum bağlayıcı protein (S100)-immünoreaktif hücrelerin sayısını azalttı; köşe ve rotarod davranış testlerinin analizlerine dayalı olarak sensorimotor fonksiyon ve motor denge üzerindeki aditif etkiler [26]. Benzer bir çalışma, -asaronun 10 ve 20 mg/kg dozunda tedavisinin beyin enfarktüsü hacmini azaltabileceğini, nörolojik işlevi iyileştirebileceğini ve inme sonrası epilepsi insidansını azaltabileceğini göstermiştir [84]. Bu nöroprotektif etkiler, geliştirilmiş glial aktivasyon ve otofajiye atfedilmiştir, bu da -asaronun serebral iskemi inme için çok ümit verici bir ilaç adayı olduğunu göstermektedir [84]. PD'nin MPTP enjekte edilmiş bir fare modelinde, -asarone tedavisi, glial aktivasyonu bastırdı, substantia nigra'daki dopaminerjik TH-pozitif nöronları ve striatumdaki TH-pozitif lifleri korudu ve Y- ile değerlendirildiği üzere, PD benzeri davranış bozukluklarını zayıflattı. labirent ve kutup testleri [25]. Başka bir deney, -asaron'un etanol ile tedavi edilen C57BL/6J farelerinde kognitif bozukluğu indüklemek için davranışsal performansı ve öğrenmeyi ve hafızayı önemli ölçüde iyileştirdiğini gösterdi [79]. Ayrıca, -asaron ile tedavi, bromodeoksiüridin (BrdU) immünoreaktivitesi ile gösterildiği gibi artan hipokampal nörojenez ile ilişkili olan hem sükroz tercihi hem de zorunlu yüzme testleri ile değerlendirildiği üzere kronik öngörülemeyen hafif stresi (CUMS)- indükleyen depresyon benzeri davranışları kısmen tersine çevirdi. [87]. -asaron tedavisi, zorunlu yüzme testi ile değerlendirildiği üzere, nikotin yoksunluğuna tabi tutulan farelerin hareketsizlik süresini önemli ölçüde azalttı; Kronik asaron tedavisini takiben immün boyama ve mikroskopi analizlerinde, hipokampal nöronların hem boyutu hem de morfolojisi nispeten normal bir duruma geri döndü [80]. Yaşlı sıçanlarda, -asarone ile tedavi aynı zamanda kognitif fonksiyonları da geliştirmiştir, bu etki nöronal kayıpta azalma ve toksik A üretiminde azalma ile ilişkilidir [80].

Cistanche tübülozaVeCistanche'ın etkileri

Artan sayıda kanıt, Bax ve kaspaz proteinleri ile birlikte Bcl-2'nin, nörodejeneratif hastalıkların patogenezi ile ilişkili apoptotik yolaklarda önemli roller oynadığını göstermiştir [174-176]. Anti-apoptotik düzenleyiciler Bcl-2, Bcl-xL ve Bcl-w'nin aşağı regülasyonu, JNK fosforilasyonunun inhibisyonuna, mitokondriden sitokrom c'nin salınmasına ve sonuçta kaspaz-3 aktivasyonuna neden olur. apoptoza yol açar. -asaron tedavisi, bu anti-apoptotik proteinlerin aşağı regülasyonunu önleyerek, nöronal PC-12 hücrelerinde apoptozu azalttı ve A'nın neden olduğu AD'li bir sıçan modelinin hipokampüsünde A'nın neden olduğu bilişsel bozuklukları iyileştirdi [88,177]. Yakın zamanda yapılan bir çalışma, -asaron tedavisinin, JNK ve p-JNK ifadesinin aşağı regülasyonu yoluyla bir sıçan PD modelinde 6-OHDA kaynaklı dopaminerjik nörodejenerasyona karşı koruduğunu ve dolaylı olarak Bcl-2 artışına neden olduğunu gösterdi. açık alan ve rotarod testlerinde iyileştirilmiş davranışsal performansın yanı sıra gelişmiş hareket başlatma ve adımlama süresi eşlik eder [89]. Son zamanlarda yapılan in vitro ve in vivo çalışmalar, -asaron tedavisinin, kalsiyum/kalmodulin bağımlı protein kinaz II (CaMKII-)/CREB/Bcl'nin aktivasyonu yoluyla nöronal apoptozu inhibe ederek PC12 hücrelerini ve kortikal nöronları koruyabildiğini de göstermiştir{{26} } yol [90]. Bir in vivo çalışma ayrıca, -asaron tedavisinin bilişsel işlevi iyileştirdiğini, nöronal apoptozu azalttığını ve APP/PS1 farelerinin kortekslerinde CaMKII/CREB/Bcl-2 ifadesini önemli ölçüde artırdığını gösterdi [90].

Miyosit arttırıcı faktör 2D (MEF2D), sinaptik plastisite, nöronal gelişim ve nöronal hayatta kalmada önemli roller oynayan bir transkripsiyon faktörüdür ve MEF2D'nin düzensizliği PH patogenezinde rol oynamıştır [178]. Artan MEF2D aktivitesi, kemirgen PH modellerinde dopaminerjik nöronları stres sinyallerinden korumuştur [179,180]. Enzime bağlı immünosorbent deneyleri ve immünohistokimya analizleri, MEF2D'nin -asaron aracılı aktivasyonunun mezensefalondaki TH-pozitif nöronların kaybını azalttığını ve 6-OHDA kaynaklı PD fare modellerinde nigrostriatal nöronal morfolojiyi eski haline getirdiğini ortaya çıkardı [29]. -asarone, şaperon aracılı otofaji yoluyla MEF2D'nin aktivitesini uyarabilir.

Hem in vitro hem de in vivo çalışmalardan elde edilen artan kanıtlar, - ve -asaronun, anti-apoptotik ve anti-enflamatuar aktivitelerinin yanı sıra NTF ekspresyonunu indükleyerek ve/veya NTF fonksiyonlarını güçlendirerek nöroprotektif etkiler sergilediğini ve dolayısıyla potansiyele sahip olabileceğini göstermektedir. AD ve PD gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde. Bununla birlikte, bu etkileri daha iyi anlamak için ek preklinik ve klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. Huntington hastalığı, serebral iskemi, şizofreni ve diğer nörolojik bozukluklar gibi nöronal hastalıkların diğer hayvan modellerinde - ve -asaronun terapötik potansiyelini inceleyen kapsamlı in vivo çalışmalar da hala eksiktir.

- ve -Asarone'un Diğer Nörolojik Bozukluklar Üzerindeki Nöroprotektif Etkileri

Dünya Sağlık Örgütü'ne göre, küresel nüfusun yaklaşık yüzde 10'u depresyon ve anksiyete bozukluklarından muzdariptir [181]. Mitojenle aktive olan protein kinazlar (MAPK), depresyon ve bağımlılığın patofizyolojisinde yer almıştır. Önceki bir çalışma, MAPK fosfatazın-1 (MKP-1) CUMS kaynaklı farelerde yukarı regüle edildiğini bildirmiştir [182]. MKP-1 yalnızca strese yanıt olarak ifade edilmez, aynı zamanda ERK sinyal yolunun [183] ​​önemli bir negatif düzenleyicisidir ve depresif davranışa katkıda bulunur [184]. Kronik CUMS ile indüklenen sıçan modelinde, -asaron tedavisi önemli antidepresif etkiler üretti [183]. -asaron ile tedavi edilen sıçanlar, açık alan testinde önemli ölçüde artan yatay ve dikey aktivite puanları ve sükroz tercih testinde, muhtemelen stres kaynaklı hipokampal hücre ölümünün inhibisyonunun aracılık ettiği toplam sakaroz solüsyonu tüketiminde önemli ölçüde artış gösterdi. Ayrıca, immünohistokimyasal ve mRNA analizleri, -asaron tedavisinin MKP'nin aşağı regülasyonu yoluyla hipokampal nöronları CUMS kaynaklı hücre ölümünden koruduğunu gösterdi-1 [185].

A. tatarinowii'nin rizomlarından elde edilen esansiyel yağın ve asaronun antidepresan özelliklerini araştırmak için tasarlanmış bir çalışmada, - ve -asaron ile muamele, zorunlu yüzme testi ve kuyruk süspansiyon testi ile ölçüldüğü üzere, antidepresan benzeri aktivite üretti [30]. İlginç bir şekilde, -asaron tedavisi, farelerde kuyruktan süspansiyon testinde iki fazlı bir etki ile ilişkilendirilerek, daha düşük dozlarda (15 ve 20 mg/kg, ip) bir antidepresan etki ve daha yüksek dozlarda ( Büyük veya eşit) depresif benzeri bir etki uyandırdı. ila 50 mg/kg, ip) [186]. -asaron'un antidepresan etkisi, noradrenerjik ( 1 ve 2 adrenoseptörler) ve serotonerjik (5-HT1A reseptörleri) sistemlerle etkileşimi aracılık ederken, yüksek seviyelerde -asaron uygulanmasının ardından gözlenen depresif benzeri etkiler, GABAerjik sistemle etkileşimler aracılık eder [186]. Başka bir çalışmada -asaron, yükseltilmiş artı labirent, açık-karanlık geçiş testi, yeni gıda tüketimi testi ve bilye gömme testi [187] tarafından değerlendirildiği üzere hayvan kaygı modellerinde anksiyolitik bir etki gösterdi. Kortikotrofin salma faktörü ve nöroprotektif hücre sinyal yolaklarını modüle ederek yükseltilmiş artı labirent, delik tahtası ve açık alan testleri kullanılarak değerlendirildiği üzere -asarone ile zayıflatılmış ekzojen kortikosteron kaynaklı anksiyeteyi sıçanlarda [188].

-asarone'den türetilen aktif bir bileşen olan -aerosolün ((E)-3'-hidroksiasarone) antikonvülsan etkileri, { {4}}merkaptopropionik asit (3-MP) kaynaklı nöbetler, maksimal elektroşok nöbetleri (MES) ve deri altı enjeksiyon-pentilentetrazol (PTZ) kaynaklı nöbetler [189]. -aerosolün oral uygulaması, geniş bir antikonvülsan aktivite spektrumu ile sonuçlanmıştır ve daha iyi koruyucu indeksler (MES farelerinde PI=11.11 ve PTZ farelerinde PI=8.68) ve daha düşük akut toksisite (LD) göstermiştir. Metabolik ana bileşiğinden ( -asaron) 50=2940 mg/kg). Ek olarak -aerosol, MES modelinde yüzde 50 etkili doz (ED50) 62.02 mg/kg ve PTZ modelinde 79.45 mg/kg ED50 ile belirgin bir antikonvülsan profili sergilerken, kontrol maddesi stiripentol ED50 değerleri gösterdi. sırasıyla 240 mg/kg ve 115 mg/kg [189].

Cistanche haplarıVekuru Cistanche

- ve -Asarone'nin Nöroprotektif Etkilerinin Tezgahtan Hasta Başına Çevirisindeki Zorluklar

- ve -asaronun farmakolojik potansiyeli çoğunlukla preklinik olarak değerlendirilmiştir. Nörolojik bozuklukların tedavisinde - ve -asaronun potansiyel terapötik faydalarını araştırmak için henüz hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.

- ve -asaronun klinik kullanımını sınırlayan en önemli sorunlardan biri, zayıf biyoyararlanımlarıyla ilgilidir. - ve -asaronun oral biyoyararlanımı, yüksek oranda lipofilik karakterlerinden ve dolayısıyla suda zayıf çözünürlüklerinden dolayı özellikle düşüktür. - ve -asaron enjeksiyon çözeltilerinin farmasötik formülasyonları tipik olarak Tween-80 veya propilen glikol gibi çözünürlük destekleyicilerin kullanımını gerektirir. Ancak bu ajanlar alerjik reaksiyonlara neden olabilir [190,191]. Bu sorunu çözmek için alternatif dağıtım sistemleri geliştirilmiştir. Taşıyıcı olarak lipozomlar ve nanopartiküller kullanan ilaç verme sistemleri, - ve -asaron'u kapsüllemek ve biyoyararlanımlarını artırmak için başarılı bir şekilde kullanılmıştır [54,192]. İlginç bir şekilde, yeni bir -asarone gömülü lipid nanoformülasyonunun yakın zamanda geliştirilmesi, BBB transmigrasyonunun artmasına ve murin plazmasında ve beynin içindeki -asaron düzeylerinin önemli ölçüde artmasına yol açmıştır [54]. Koku alma yollarıyla burundan beyne iletim, fitokimyasalların ve diğer ajanların BBB'yi atlayarak beyne girebildiği başka bir geleneksel olmayan yöntemdir [193]. Bu bağlamda, -asaronun mPEG-PLA ve PLA nanopartikülleri kullanılarak beyne intranazal olarak verilmesi, iv uygulamaya kıyasla daha iyi bir beyin hedefleme stratejisidir. Ek olarak, nazal aracılı beyin iletimi, sıçanlarda karaciğer birikimini azaltmış ve ilaca bağlı hepatotoksisiteyi azaltmıştır [55,56]. Bu nedenle, yeni farmasötik dağıtım stratejileri, -asaronun biyoyararlanım sorunlarının üstesinden gelebilir ve insanlardaki potansiyel etkinliğini artırabilir. -asarone söz konusu olduğunda, yalnızca etkinliklerini doğrulamak için değil, aynı zamanda potansiyel güvenlik sorunlarını ele almak için en etkili dağıtım sistemleri hakkında daha fazla araştırma yapılması gerekir.

Dikkate alınması gereken bir diğer önemli faktör de - ve -asaronun farmakolojik etkilerinin doza bağımlı olmasıdır. Daha düşük dozlarda - ve -asarone iken (<50 mg/kg) exhibit a wide range of therapeutic activities such as antidepressants, antianxiety, anti-Alzheimer, and anti-Parkinson effects, higher doses (≥50 mg/kg) result in hypomotility (decreased locomotor activity), and impaired motor coordination [27]. Therefore, further animal studies are required for understanding the toxicology of asarones in neurodegenerative disease models to establish a theoretical basis for developing safe α- and β-asaronebased therapeutics.

Daha da önemlisi, toksikolojik çalışmalar - ve -asaronun hepatomlara neden olabileceğini ve mutajenik, genotoksik, karsinojenik ve teratojenik etkilere sahip olabileceğini ortaya koymuştur [27,64]. Avrupa Komisyonu [62] ve Gıda Katkı Maddeleri Ortak FAO/WHO Uzman Komitesi'ne (JECFA) [194] göre -asaron, doza bağlı toksisitesi ve dolayısıyla güvenli bir etki oluşturamaması nedeniyle klinik kullanım için önerilmemektedir. maruz kalma sınırı. Biyolojik hedeflerine, özellikle beyne - ve -asaron ulaştırmak için daha verimli sistemlerin geliştirilmesi, toksisiteyi en aza indirirken etkili lokalize biyolojik eyleme izin verebilir. - ve -asaron ve araçlarının biyoyararlanımı, biyodağılımı, toleransları, güvenliği ve etkinliğinin, deneme başarısızlığının yaygın nedenleri olduğundan, klinik denemeler tasarlanırken dikkatli bir şekilde ele alınmasını ve dikkate alınmasını şiddetle tavsiye ederiz.

Nörodejeneratif hastalıkları hedeflerken en önemli konu biyoyararlanım, özellikle de BBB'yi geçme yeteneğidir. Birkaç ön çalışma tarafından sağlanan etkililik verileri, - ve -asaron özelliklerine uygunsuz bir şekilde vurgu yapmış ve bunların biyoyararlanımı hakkında çok az bilgi sağlamıştır. Nihai klinik çalışmaların başarı olasılığını artırmak için klinik öncesi bulguların daha yakından incelenmesini sağlamak için daha ayrıntılı araştırmalar gereklidir.

Cistanche takviyeleri

Sonuçlar ve Gelecek Beklentileri

- ve -asarone, çoklu nörotoksik uyaranlara karşı koruyucu etkilerine katkıda bulunan bir dizi farmakolojik özellik sergiler. - ve -asaronun nöroprotektif etkileri, (1) antioksidan özellikler; (2) çeşitli sinir koruyucu sinyal yollarının düzenlenmesi; (3) agregat oluşumunun azaltılması ve patojenik protein agregatlarının temizlenmesinin desteklenmesi; (4) anti-inflamatuar özellikler; (5) mikroglial aktivasyonun inhibisyonu; (6) NTF aracılı nörokoruma aktivasyonu; ve (7) davranışsal işlevler ve nöronal hücre sağkalımı ile ilişkili nörotransmiter seviyelerinin modülasyonu. Bu nöroprotektif özellikler, AD, PD, serebral iskemi ve epilepsi dahil olmak üzere çeşitli nörolojik bozuklukların tedavisi için - ve -asaron'u potansiyel olarak ümit verici terapötik maddeler haline getirir. Bununla birlikte, ümit vaat eden klinik öncesi kanıtlara rağmen, - ve -asaronun potansiyel toksisitesi ve düşük biyoyararlanımları nedeniyle, sonuçların tezgahtan kliniğe başarılı bir şekilde çevrilmesi henüz sağlanamamıştır. Yeni dağıtım sistemlerinin geliştirilmesi asaron toksisitesini azaltabilir ve nihayetinde hastalar için somut terapötik faydalar sağlayabilir.

Referanslar

140. Harry, GJ; Kraft, AD Gelişmekte olan beyindeki mikroglia: Yaşam boyu etkileri olan potansiyel bir hedef. Nörotoksikoloji 2012, 33, 191–206.

141. Jeong, H.-K.; Ji, K.; Min, K.; Joe, E.-H. Beyin iltihabı ve mikroglia: Gerçekler ve yanlış anlamalar. Tecrübe. Nörobiyol. 2013, 22, 59–67.

142. Lyman, M.; Lloyd, DG; Ji, X.; Vizçayçipi, Milletvekili; Ma, D. Nöroinflamasyon: Rol ve sonuçları. Nörobilim. Res. 2014, 79, 1–12.

143. Liu, CY; Wang, X.; Liu, C.; Zhang, HL Mikroglial Aktivasyonun Farmakolojik Hedeflenmesi: Yeni Terapötik Yaklaşım. Ön. Hücre. Nörobilim. 2019, 13, 514.

144. Bachiller, S.; Jiménez-Ferrer, I.; Paulus, A.; Yang, Y.; Swanberg, M.; Deierborg, T.; Boza-Serrano, A. Nörolojik Hastalıklarda Mikroglia: Beyin Hastalığına Bağlı İnflamatuar Tepkiye Giden Yol Haritası. Ön. Hücre. Nörobilim. 2018, 12, 488.

145. Fatoba, Ö.; Itokazu, T.; Yamashita, T. Merkezi sinir sistemi bozukluklarında terapötik bir hedef olarak Microglia. J. Pharmacol. bilim 2020, 144, 102–118.

146. Musa, C.; El Halil, M.; Huang, X.; Ahn, J.; Risman, RA; Aysen, PS; Turner, RS Resveratrol nöro-inflamasyonu düzenler ve Alzheimer hastalığında adaptif bağışıklığı indükler. J. Nöroinflamm. 2017, 14, 61.

147. Kaur, N.; Chugh, H.; Sahakar, MK; Dhawan, U.; Chidambaram, SB; Chandra, R. Nöroinflamasyon Mekanizmaları ve Fitoterapötik Müdahale: Sistematik Bir İnceleme. ACS Kimya Nörobilim. 2020, 11, 3707–3731.

148. Liu, HJ; Lai, X.; Xu, Y.; Miao, JK; Li, C.; Liu, JY; Hua, YY; Ma, Q.; Chen, Q. -Asarone, Pilokarpin Kaynaklı Status Epilepticus Sıçan Modelinde Bilişsel Eksikliği, Nükleer Faktör-κB Aktivasyonunda Bir Azalma ve Mikroglia Nöroinflamasyonunda Azalma Yoluyla Hafifletiyor. Ön. Nörol. 2017, 8, 661.

149. Jo, MJ; Kumar, H.; Joshi, HP; Choi, H.; Ko, WK; Kim, JM; Hwang, SS; Park, Ş. Sohn, S.; Bello, AB; et al. -Asarone'nin Ağızdan Uygulanması Omurilik Yaralanması Olan Sıçanlarda Fonksiyonel İyileşmeyi Teşvik Eder. Ön. Eczane. 2018, 9, 445.

150. Cai, Q.; Li, Y.; Mao, J.; Pei, G. Nörojenezi teşvik eden doğal ürün -asaron, aktif mikroglia'nın morfolojik dinamiklerini modüle eder. Ön. Hücre. Nörobilim. 2016, 10, 280.

151. Reichardt, LF Nörotrofin tarafından düzenlenen sinyal yolları. Philos. Trans. R. Soc. B Bil. bilim 2006, 361, 1545.

152. Zhang, H.; Özbay, F.; Lappalainen, J.; Kranzler, İK; Van Dyck, CH; Charney, DS; Fiyat, sol; Southwick, S.; Yang, BZ; Rasmussen, A.; et al. Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) gen varyantları ve Alzheimer hastalığı, afektif bozukluklar, travma sonrası stres bozukluğu, şizofreni ve madde bağımlılığı. Am. J.Med. Genet. Kısım B Nöropsikiyatri. Genet. 2006, 141, 387–393.

153. Kumar Gupta, V.; Sharma, B. Alzheimer Hastalığının Nörotrofin Aracılı Düzenlenmesinde Fitokimyasalların Rolü. Int. J. Tamamlayıcı. Altern. Med. 2017, 7, 00231.

154. Maswood, N.; Grondin, R.; Zhang, Z.; Stanford, JA; Cerrah, SP; Yara, DM; Gerhardt, GA Yaşlı Rhesus maymunlarında glial hücre hattından türetilmiş nörotrofik faktörün (GDNF) kronik intraputamenal infüzyonunun etkileri. Nörobiyol. Yaşlanma 2002, 23, 881–889.

155. Grondin, R.; Zhang, Z.; Yi, A.; Cass, WA; Maswood, N.; Andersen, AH; Elsberry, DD; Klein, MK; Gerhardt, GA; Gash, DM Kronik, kontrollü GDNF infüzyonu, ilerlemiş parkinson maymunlarında yapısal ve fonksiyonel iyileşmeyi destekler. Beyin 2002, 125, 2191–2201.

156. Grondin, R.; Cass, WA; Zhang, Z.; Stanford, JA; Yara, DM; Gerhardt, GA Glial hücre hattından türetilen nörotrofik faktör, yaşlı rhesus maymunlarında uyaranla uyarılan dopamin salınımını ve motor hızını artırır. J. Neurosci. 2003, 23, 1974–1980.

157. Stahl, K.; Mylonakou, MN; Stahl, K.; Amiry-Moghaddam, M.; Torp, R. Büyüme faktörlerinin sitoprotektif etkileri: BDNF, Parkinson hastalığının organotipik bir kültür modelinde GDNF'den daha güçlüdür. Beyin Res. 2011, 1378, 105–118.

158. Takeda, M. Beyinden türetilen nörotrofik faktörün intratekal infüzyonu, nigral dopaminerjik nöronları 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin'deki dejeneratif değişikliklerden korur kaynaklı maymun parkinson modeli. Hokkaido J.Med. bilim 1995, 70, 829–838.

159. Cui, X.; Lin, S.; Liang, Y. Bitki Kaynaklı Antioksidanlar Oksidatif Stresi Engelleyerek Sinir Sistemini Yaşlanmadan Korur. Ön. Yaşlanma Nörobilim. 2020, 12, 209.

160. Dong, H.; Kong, W.; Guo, X.; Wang, Y.; Tong, S.; Li, Q.; Li, C.-asaron, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz sinyal yolunu düzenleyerek kronik, öngörülemeyen hafif stres kaynaklı depresyonu hafifletir. Tecrübe. orada Med. 2019, 18, 3767–3774.

161. Lee, B.; Sur, B.; Cho, SG; Yeom, M.; Şim, İ.; Lee, H.; Hahm, DH Beta-asaronun, kronik kortikosteron uygulamasına maruz kalan sıçanların hipokampüsünde uzamsal çalışma belleğinin bozulması ve apoptoz üzerindeki etkisi. Biyomol. orada 2015, 23, 571–581.

162. Naoi, M.; Maruyama, W.; Shamoto-Nagai, M. Tip A monoamin oksidaz ve serotonin, depresif bozukluklarda koordineli olarak yer alır: Nörotransmitter dengesizliğinden bozulmuş nörogeneze. J. Sinir İletimi. 2018, 125, 53–66.

163. Feinberg, JPM; Rabey, psikiyatri ve nörolojide MAO-A ve MAO-B'nin JM İnhibitörleri. Ön. Eczane. 2016, 7, 340.

164. Huang, L.; Deng, M.; Diş, Y.; Li, L. Asaron ve levodopa birlikte uygulanmasının ardından çeşitli sıçan dokularında beş nörotransmiterin ve bunlarla ilgili enzimlerin dinamik değişiklikleri. Tecrübe. orada Med. 2015, 10, 1566–1572.

165. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Diş, Y.; Li, L. -asarone ve levodopanın birlikte uygulanması, levodopanın dönüşümünü hızlandırarak sıçan beyninde dopamini artırır: Madopar'dan farklı bir mekanizma. klinik Tecrübe. Eczane. Fizyol. 2014, 41, 685–690.

166. Huang, L.; Deng, M.; Zhang, S.; Lu, S.; Gui, X.; Fang, Y.-asarone ve levodopanın birlikte uygulanması, striatal dopamin ve levodopa düzeylerini arttırır ve dopa dekarboksilaz aktivitesini artırarak Parkinson faresinde davranışsal yeterliliği geliştirir. Biyomed. Eczacı. 2017, 94, 666–678.

167. Yang, QQ; Xue, WZ; Zou, RX; Xu, Y.; Du, Y.; Wang, S.; Xu, L.; Chen, YZ; Wang, HL; Chen, XT -Asarone, Sıçanlarda Kurşun Kaynaklı Uzamsal Bellek ve Sinaptogenez Bozukluklarını Kurtarıyor. PLoS BİR 2016, 11, e0167401.

168. Jiménez-Balado, J.; Eich, TS GABAerjik disfonksiyon, nöral ağ hiperaktivitesi ve insan yaşlanmasında ve Alzheimer hastalığında hafıza bozuklukları. Semin. Hücre Dev. Biol. 2021, 116, 146–159.

169. Cakarya, M.; Park, Ş. Hak, M.; Karthivashan, G.; Kim IS; Ganesan, P.; Choi, DK Nörodejeneratif hastalık modelinde nörotoksik ajan kaynaklı yaralanma: Glutamat reseptörlerinin katılımına odaklanın. Ön. Mol. Nörobilim. 2018, 11, 307.

170. Martin, LJ Nörodejeneratif Hastalıklarda Mitokondriyal ve Hücre Ölüm Mekanizmaları. Eczacılık 2010, 3, 839–915.

171. Wu, Y.; Chen, M.; Jiang, J. Nörodejeneratif hastalıklarda mitokondriyal disfonksiyon ve apoptotik sinyalleme yoluyla ilaç hedefleri. Mitokondri 2019, 49, 35–45.

172. Cho, J.; Ho Kim, Y.; Kong, JY; Ha Yang, C.; Gook Park, C. Kültürlenmiş sıçan kortikal nöronlarının, Acorus gramineus'un rizomlarındaki önemli bir uçucu yağ bileşeni olan asarone tarafından eksitotoksisiteden korunması. Hayat Bilimi 2002, 71, 591–599.

173. Irie, Y.; Keung, WM Rhizoma Acori graminoid ve aktif ilkeleri, PC-12 hücrelerini amiloid-beta peptidin toksik etkisinden korur. Beyin Res. 2003, 963, 282–289.

174. Tatton, WG; Olanow, CW Nörodejeneratif hastalıklarda apoptoz: Mitokondrinin rolü. Biyokimya. biyografiler. Açta BBA—Biyoenerg. 1999, 1410, 195–213.

175. KA, J. Nörodejenerasyonda hücre ölüm mekanizmaları. J. Hücre. Mol. Med. 2001, 5, 1–17.

176. Fan, J.; Dawson, TM; Dawson, Nörodejenerasyonun VL Hücre Ölüm Mekanizmaları. Av. Nörobiyol. 2017, 15, 403–425.

177. Geng, Y.; Li, C.; Liu, J.; Xing, G.; Zhou, L.; Dong, M.; Li, X.; Niu, Y. Beta-asarone, beta-amiloid hipokampus enjeksiyon farelerinde nöronal apoptozu baskılayarak bilişsel işlevi geliştirir. Biol. eczane Boğa. 2010, 33, 836–843.

178. Yin, Y.; O, H.; Li, W.; Yang, S.; Guo, S.; Mao, Z. Parkinson Hastalığında Kinazlar Tarafından Nöronal Hayatta Kalma Faktörü MEF2'nin Modülasyonu. Ön. Fizyol. 2012, 3, 171.

179. O, H.; Yang, S.; Çoban, K.; Smith, Y.; Miller, G.; Testa, C.; Mao, Z. Kompleks I'in mitokondriyal MEF2D tarafından doğrudan düzenlenmesi, Parkinson hastalığı ve insan hastalarının bir fare modelinde bozulur. J. Clin. Araştırmak 2011, 121, 930–940.

180. Smith, PD; Dağı, MP; Shree, R.; Callaghan, S.; gevşeklik, RS; Anisman, H.; Vincent, I.; Wang, X.; Mao, Z.; Park, DS Kalpain tarafından düzenlenen p35/cdk5, transkripsiyon faktörü miyosit arttırıcı faktör 2'nin modülasyonu yoluyla dopaminerjik nöron ölümünde merkezi bir rol oynar. J. Neurosci. 2006, 26, 440–447.

181. Yi, Z.; Li, Z.; Yu, S.; Yuan, C.; Hong, W.; Wang, Z.; Cui, J.; Shi, T.; Fang, Y. Subsendromal Semptomatik Depresyon ve Majör Depresif Bozukluğun Sınıflandırılması için Kana Dayalı Gen İfade Profilleri Modelleri. PLoS BİR 2012, 7, e31283.

182. Qi, X.; Lin, W.; Li, J.; Pan, Y.; Wang, W. Depresif benzeri davranışlar, kronik zorunlu yüzme stresinin ardından sıçan beyinlerinde mitojenle aktive olan protein kinazların azalmış fosforilasyonu ile ilişkilidir. Davranış Beyin Res. 2006, 175, 233–240.

183. Vogt, A.; Tamewitz, A.; Skoko, J.; Sikorski, RP; Giuliano, KA; Lazo, JS Benzo[c]fenantridin alkaloidi sanguinarin, mitojenle aktive olan protein kinaz fosfatazın seçici, hücrede aktif bir inhibitörüdür-1. J. Biol. kimya 2005, 280, 19078–19086.

184. Duriç, V.; Banasr, M.; Licznerski, P.; Schmidt, HD; Stockmeier, CA; Simen, AA; Newton, SS; Duman, RS Negatif bir MAP kinaz regülatörü, depresif davranışa neden olur. Nat. Med. 2010, 16, 1328–1332.

185. Güneş, YR; Wang, W.; Li, SS; Dong, HY; Acorus gramineus'tan Zhang, XJ -asarone, MKP'yi-1 modüle ederek depresyonu hafifletir. Genet. Mol. Res. 2015, 14, 4495–4504.

186. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. -Asarone'nin Kuyruk Askıya Alma Testinde Hareketsizlik Üzerindeki Bifazik Etkileri: Noradrenerjik ve Serotonerjik Sistemlerin Antidepresan Benzeri Aktivitesine Dahil Olduğuna İlişkin Kanıt. Ön. Eczane. 2016, 7, 72.

187. Liu, S.; Chen, SW; Xu, N.; Liu, XH; Zhang, H.; Wang, YZ; Farelerde -asaronun Xu, XD Anksiyolitik benzeri etkisi. fitoter. Res. 2012, 26, 1476–1481.

188. Lee, B.; Sur, B.; Yeom, M.; Şim, İ.; Lee, H.; Hahm, DH Alpha-Asarone, Acorus gramineus'un Ana Bileşeni, Kortikosteron Kaynaklı Anksiyete Benzeri Davranışları Modüle Edici TrkB Sinyal Süreci Yoluyla Azaltır. Korece J. Physiol. Eczane. 2014, 18, 191–200.

189. O, X.; Bai, Y.; Zeng, M.; Zhao, Z.; Zhang, S.; Xu, N.; Qin, F.; Wei, X.; Zhao, M.; Wu, N.; et al. -asarone'dan türetilen aktif bir bileşen olan -aerosolün ((E)-30 -hidroksiasarone) antikonvülsan aktiviteleri. Eczane. 2018, 70, 69–74.

190. Ma, WC; Zhang, S.; Li, H.; Chu, T.; Shi, HY; Mao, SJ Literatür incelemesi ve asarone enjeksiyonunun neden olduğu advers reaksiyonların neden analizi. Çene. J. Farmakovigil. 2010, 7, 243–246.

191. Yang, HY; Deng, YP Asarone enjeksiyonunun neden olduğu 122 advers ilaç reaksiyonunun literatür analizi. Çene. J. Etnomed. Etnofarm. 2012, 6, 36–39.

192. Guan, YM; Liu, J.; Çang, JL; Chen, LH; Çu, WF; Zang, ZZ; Jin, C.; Wu, L. Jieyu Anshen Formülünde dört çeşit karışık uçucu yağ lipozomunun hazırlanması ve değerlendirilmesi. Çin J. Chin. Anne. Med. 2019, 44, 1363–1370. (Çin'de)

193. Lungare, S.; Hallam, K.; Badhan, RKS Burundan beyne koku alma ilacı iletimi için fitokimyasal yüklü mezogözenekli silika nanoparçacıkları. Int. J. Ecz. 2016, 513, 280–293.

194. FAO. Gıda Katkı Maddeleri Ortak FAO/WHO Uzman Komitesi (JECFA); FAO: Roma, İtalya, 1987.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1 , In-Su Kim 2 , Sang-Ho Seol 3 ve Dong-Kug Choi 1,2.

1. Uygulamalı Hayat Bilimleri Bölümü, Enstitü, BK21 Programı, Konkuk Üniversitesi, Chungju 27478, Kore; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2. Biyoteknoloji Bölümü, Enflamatuar Hastalık Araştırma Enstitüsü (RID), Biyomedikal ve Sağlık Bilimleri Fakültesi, Konkuk Üniversitesi, Chungju 27478, Kore; kis5497@kku.ac.kr

3. Araştırma ve Geliştirme, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Kore; seol@sinilpharm.com