Cistanche Deserticola Kaynatma, Erkek Farelerde Hidroksiürenin Neden Olduğu Testis Toksisitesini Hafifletiyor

İletişim:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Li Gu, Wen-Ting Xiong, Chao Wang, Hong-Xia Sun, Guo-Fu Li ve Xin Liu

Bu çalışma, hidroksiüre (HU) tarafından indüklenen testis toksisitesini ve sulu bir ekstraktın olası karşı önleyici etkisini değerlendirmeyi amaçladı.cistanche çöl çiçeği(CD). HU, potansiyel üreme toksisitesine sahip bir antineoplastik ilaçtır ve Herbacistanchebinlerce yıldır üreme sistemi için bir tonik olarak kullanılmıştır. Altmış fare rastgele beş gruba ayrıldı. Normal gruptaki fareler dışında kalanlara intragastrik olarak HU (400 mg kg21 vücut ağırlığı) verildi. Bu arada normal ve HU kontrol gruplarındaki farelerarıtılmış su aldı ve geri kalanı, 4 hafta boyunca günde üç doz CD kaynatma (sırasıyla 1.5, 3.0 ve 6.0 g ham ilaç kg21 vücut ağırlığı) intragastrik olarak aldı. HU gruplarında ciddi testis lezyonları gözlendi, testis ağırlığı (P,0.01) ve serum lüteinize edici hormon seviyeleri (P,0.01) da önemli ölçüde azaldı. Üç doz CD kaynatma, HU tarafından indüklenen spermatogenetik hücre dejenerasyonunu hafifletti ve serum seks hormon seviyelerini bir dereceye kadar modüle etti.

Asya Androloji Dergisi (2013) 15, 838-840; doi:10.1038/aja.2013.73; 1 Temmuz 2013'te çevrimiçi yayınlandı

Anahtar Kelimeler:cistanche çöl çiçeği; hormonlar; hidroksiüre; seminifer tüpü

Cistanche tübüloza

GİRİİŞ

Hidroksiüre (HU), hücre döngüsünün hızla çoğalan S fazı üzerinde sitotoksik etkileri olan bir antineoplastik ilaçtır. Bununla birlikte, 200 mg kg21'den fazla bir dozda HU, testis yetmezliğine, sperm kalitesinin düşmesine ve plazma hormon düzeylerinin değişmesine neden olur.1 Erkek üreme toksisitesini saptamak için en hassas göstergeler testis ağırlığı ve testislerdeki histopatolojik bulgulardır. Testislerin birincil işlevleri spermatogenez ve hipotalamus-hipofiz-gonad ekseninde folikül uyarıcı hormon (FSH) ve luteinize edici hormon (LH) tarafından düzenlenen başlıca testosteron2 olmak üzere androjenler üretmektir.3 HU'nun spermatogenezi baskıladığı ve erkek infertilitesinden muhtemelen sorumlu olan testosteron sentezini ve salınımını baskılar. Bununla birlikte, HU'nun neden olduğu testis toksisitesini hafifletmek için ilaç bulmaya çok az ilgi gösterilmiştir.

Herba Cistanche, kökcistanchetürü, bazı Asya ülkelerinde binlerce yıldır bitkisel ilaçlarda tonik olarak yer almıştır. ArasındacistancheTürler,cistancheçöl çiçeğiYC MA (CD), üreme, gelişme ve doğurganlık işlevi için etkili olduğu iddia edilen geleneksel Çin tıbbı teorisinde böbreği güçlendirmek ve 'Yang'ı canlandırmak için birincil kaynak materyal olarak belirtilmiştir. ÇH'nin üreme sistemi üzerindeki yararları göz önüne alındığında, bu çalışmada ÇH takviyesinin HÜ'nün neden olduğu testis toksisitesine karşı potansiyel etkileri araştırılmalıdır.

MALZEMELER VE YÖNTEMLER

HU, Qiu Pharmaceutical Co., Ltd'den (Ji'nan, Çin) satın alındı. Kurutulmuş CD sapları, Shenzhen GURU Biology Co., Ltd'den (Shenzhen, Çin) satın alındı. CD örnekleri sulu kaynatma olarak hazırlandı ve altmış erkek Kunming faresi rastgele beş gruba ayrıldı. Normal gruptaki farelere günde 4 hafta boyunca intragastrik olarak arıtılmış su verilirken, diğer farelere HU (4{{10}}0 mg kg21) verildi. Bu arada, CD ile tedavi edilen gruplar, 1.5 g kg21 (düşük doz CD kaynatma grubu, LCD1HU), 3.0 g kg21 (medyan CD kaynatma grubu, MCD1HU) ve 6.0 g kg21 (yüksek doz CD kaynatma grubu) ile intragastrik olarak uygulandı. , HCD1HU) CD kaynatma, sırasıyla normal ve HU gruplarına sadece su uygulandı. Tedavinin sonunda testisler tartıldı ve rutin histolojik değerlendirme yapıldı. Kan örnekleri alındı ​​ve toplam serum hormonları (testosteron, LH ve FSH) konsantrasyonları, ticari radyoimmünoassay kitleri (Pekin Kuzey Biyolojik Teknoloji Enstitüsü, Pekin, Çin) kullanılarak ölçüldü.

cistancheartırabilirtestosteron

SONUÇLAR

Normal farelerden alınan testislerin histolojik değerlendirmesi, tipik hücre evrelerine sahip normal bir seminifer epitelyumu ortaya çıkardı. Spermatogonyum, spermatosit, yuvarlak spermatid ve spermlerin morfolojisi normal görünüyordu (Şekil 1a). Bununla birlikte, HU grubunda testislerde seminifer tübülün ciddi lümen kavitasyonu gözlendi ve hemen hemen tüm spermatogenetik hücreler dejenere oldu. Bazı durumlarda tübüller neredeyse boştu ve bazıları çökmüştü (Şekil 1b). Bununla birlikte, CD kaynatmalarıyla tedavi edildiğinde, seminifer epitelde bazı spermatogonia ve erken spermatositler (oklar) gözlendi (Şekil 1c-1e), ancak testislerde seminifer tübülün lümen kavitasyonu da sergilendi. ÇH ile tedavi edilen üç grup arasında belirgin bir fark bulunmadı.

{{0}}haftalık deneylerin sonunda, HU grubundaki ortalama testis ağırlığı, normal grubunkinden önemli ölçüde düşüktü (P,0.01). HU kontrollerinin aksine, testis ağırlıkları LCD1HU grubunda yaklaşık yüzde 25, MCD1HU grubunda yüzde 23 ve HCD1HU grubunda yüzde 28 arttı. Ayrıca, HU farelerindeki ortalama testosteron konsantrasyonu, normal muadillerinden yaklaşık yüzde 27 daha düşüktü. Bununla birlikte, testosteron konsantrasyonu, HU kontrolüne kıyasla HCD1HU ve MCD1HU gruplarında sırasıyla yaklaşık yüzde 25 ve yüzde 22 oranında artma eğilimindeydi. Ek olarak, HU farelerinde ortalama serum LH seviyeleri, normal kontrol ile karşılaştırıldığında yüzde 65 (P,0.01) azaldı. Bununla birlikte, CD kaynatmaları serum LH düzeylerini HCD1HU grubunda yaklaşık yüzde 28, MCD1HU grubunda yüzde 26 ve LCD1HU grubunda yüzde 30 artırdı. FSH konsantrasyonları açısından gruplar arasında anlamlı bir fark gözlenmedi (Tablo 1).

TARTIŞMA

Sonuçlarımız, aşırı HU'nun ciddi testis lezyonları ile sonuçlandığını ve serum testosteron ve LH düzeylerini azalttığını gösterdi. Bununla birlikte, CD kaynatmaları, HU'nun testislerin seminifer tübülleri üzerindeki zararlı etkilerini ve bir dereceye kadar modüle edilmiş hormon seviyelerini önledi.

Testislerin temel işlevlerinden biri sperm üretimidir. Birkaç retrospektif çalışma, HU ile tedavi sırasında ve sonrasında anormal sperm parametreleri bildirmiştir.5 Spermatogenez, spermatogonia, spermatosit ve yuvarlak spermatidlerin normal sayı ve morfolojisine bağlıdır. HU, zamana ve evreye özgü bir modelde testiküler germ hücre apoptozisini indükler, ardından spermatogonia, spermatosit ve spermatid gelir, çünkü spermatogonia kemoterapötik ilaçlara duyarlıdır.6 HU ile sürekli olarak uygulandığında, spermatogenetik hücreler ve Sertoli hücreleri arasında herhangi bir etkileşim gözlenmemiştir. ve testis kusuruna ek olarak sperm, yuvarlak spermatidler, spermatositler ve spermatogonia art arda çıktı; bu nedenle, büyük vakuoller ve birkaç hücre içeren atrofik seminifer tübüller, HU uygulanan farelerdeki normal tübüllere kıyasla önemli ölçüde daha küçük çaplara sahipti.

Ayrıca HÜ uygulaması ile seminifer tübüllerin hemen hemen boş olduğunu ve testis ağırlıklarının azaldığını gözlemledik. Bununla birlikte, CD, testislerin HU kontrollerine kıyasla yüzde 20 - yüzde 70 oranında küçülmesini sağlarken, bazı spermatogenetik hücreler hala seminifer epitelde mevcuttur. DNA sentezinin inhibisyonu, spermatogenetik hücrelerin bir involüsyonu ile ilgili olan HU,7 toksisitesine aracılık etmede rol oynar. İlginç bir şekilde, Liu ve ark.8, HU tarafından hasar gören farelerin karaciğer ve dalağının DNA sentezinin CD kaynatma yoluyla geri kazanıldığını bulmuştur. Spermatogenezin yeniden başlaması bu nedenle muhtemelen CD tarafından testislerde DNA sentezinin geri kazanılmasından kaynaklanıyordu.

Erkeklerde androjen, erkek üreme dokularının gelişiminde kilit bir rol oynar.9 ÇH kaynatma işleminin, muhtemelen androjen benzeri etkisinden dolayı serum testosteron içeriğini artırma eğiliminde olduğunu bulduk.10–12 Bununla birlikte, suprafizyolojik dozlar testosteron ve türevlerinin spermatogenezi baskıladığı bilinmektedir.13 Toksikoloji araştırmaları, serum testosteron düzeylerinin normal farelerde yaklaşık 50–10.0 g ham ilaç kg21 CD kaynatma vücut ağırlığına düştüğünü göstermiştir.14 CD'nin erektojenik androjen benzeri bir ajan olarak baskılayıcı etkisi, üç doz CD kaynatma işleminin testis hasarına karşı doza bağımlı etkisinin saptanmasını daha zor hale getirdi. Bu nedenle dozajlar güvenli sınırlar içinde tutulmalıdır.

Erkeklerde, testosteron, testislerin Leydig hücreleri tarafından sentezlenir ve salgılanır ve LH ve FSH tarafından düzenlenir.15 Testosteron sentezinin düzenlenmesi, yetişkin testislerinde LH'nin tek vazgeçilmez işlevi3,15 ve geri besleme kontrolü gibi görünmektedir. LH tarafından testosteron tutarlıdır. Bununla birlikte, FSH tarafından testosteronun geri besleme kontrolü nispeten karmaşıktır.16 Mevcut çalışmada, HU, erkek farelerde LH endokrin fonksiyonunu FSH fonksiyonundan daha fazla etkilerken, CD'nin LH ve FSH seviyeleri üzerindeki etkileri kolayca tespit edilmedi.

Sonuç olarak, HU 400 mg kg21 dozunda testis lezyonlarına neden olmuştur. CD kaynatma, spermatogenetik hücreyi hafifletti

HU tarafından indüklenen dejenerasyon; bu etki, ektojen androjen benzeri etkisi ile ilgilidir. Bununla birlikte, raporumuz, testis hücrelerinde DNA sentezinin geri kazanılması yoluyla CD'nin bir sperm döngüsünün ötesinde sperm için faydalı olup olmadığı konusundaki tartışmayı başlatıyor.

YAZAR KATKILARI

LG ve XL çalışmayı tasarladı ve tasarımına katıldı. WTX ve CW, hayvan deneyleri ve histolojik değerlendirmeler gerçekleştirdi. LG ve HXS hormon değerlendirmesine katıldı. LG el yazması hazırladı. GFL istatistiksel analizi gerçekleştirdi ve makalenin gözden geçirilmesine yardımcı oldu. Tüm yazarlar son makaleyi okudu ve onayladı.

REKABET FİNANSAL ÇIKARLAR

Yazarların rakip finansal çıkarları yoktur.

TEŞEKKÜRLER

Bu çalışma, Shenzhen (Çin) Nanshan Bölgesindeki Bilim ve Teknoloji Destek Projesi'nden bir hibe ile desteklenmiştir (No.2009058).

REFERANS

1 Jones KM, Niaz MS, Brooks CM, Roberson SI, Aguinaga MP et al. Orak hücre hastalığının tedavisi için kullanılan klinik olarak ilgili bir hidroksiüre dozunun erkek doğurganlık son noktaları üzerindeki olumsuz etkileri. Int J Environ Res Halk Sağlığı 2009; 6: 1124–44.2 Pereira ML, Santos TM, das Neves RP, Costa FG, de Jesus JP. Testis hasarının toksisite yolunda Cr(V) tutulumu. Asya J Androl 2002; 4: 153–5.3 Robert WH, Robert EB. Spermatogenezin hormonal düzenlenmesi. Int J Androl 2004;27: 335–42.4 Jiang Y, Tu PF. Kimyasal bileşenlerin analizicistancheTürler. J Kromatogr A2009; 1216: 1970–9.5 Strouse JJ, Heeney MM. Orak hücre hastalığının tedavisi için hidroksiüre: çocuklarda etkinlik, engeller, toksisite ve yönetim. Pediatr Kan Kanseri 2012; 59: 365–71.6 Shin JH, Mori C, Shiota K. Hidroksiüre tedavisini takiben testis toksisitesinin indüklenmesinde germ hücre apoptozunun rolü. Toxicol Appl Pharma 1999; 155:139–49.7 Larouche G, Hales BF. Bir fare modelinde insan süperoksit dismutaz 1 ekspresyonunun hidroksiürenin embriyotoksisitesi üzerindeki etkisi. Doğum Kusurları Res A Clin MolTeratol 2009; 85: 800–7.8 Liu FC, Ding GX, Li XJ. Hidroksiüre ile indüklenen “Yang Yetmezliği” hayvan modelinde Epimedium sagittatum ve Cistanche Deserticolaon DNA sentezinin etkileri.ChinJ Int Tradit West Med 1984; 8: 488–91.9 Mooradian AD, Morley JE, Korenman SG. Androjenlerin biyolojik etkileri. Endocr Rev1987; 8: 1-28.10 He W, Zong GZ, Wu GL, Chen MH. aktif maddeler için keşifcistancheandrojen benzeri etki. Çene J Çene Mater Med 1996; 9: 564–5.11 Zhang Y, Wu H, Wang SN, Zheng HC. Üç farklı Cistanche bitkisinin böbrek besleyici ve ''Yang'' güçlendirici fonksiyonlarının karşılaştırılması. Çene J ChinMater Med 1994; 3: 169–71.12 Zong GZ, He W, Wu GL, Chen MH, Shen X ve diğerleri. Cistanchedeserticola YC Ma ile Cistanchedeserticola arasındaki karşılaştırmalarC. tübüloza(Schenk) R. bazı farmakolojik eylemler üzerinde tartışıyor. Çene J Çene Mater Med 1996; 7: 436-7,13 Purohit SB, Saxena D, Laloraya M, Kumar GP. Farede testosteron kaynaklı oligospermide spermatozoadaki değiştirilmiş moleküler dinamikler ve antioksidan durum. Moleküler Reprod Dev 2000; 55: 316–25.14 Kim SW, Yoo SH, Lee HJ, Kim K, Kim do R et al.Cistanches herbaerkek farelerde testissitotoksisiteye neden olur. Bull Environ Contam Toxicol 2012; 88: 112–7.15 Nieschlag E, Simoni M, Gromoll J, Weinbauer GF. FSH'nin spermatogenezin düzenlenmesindeki rolü: klinik yönler. Klinik Endokrinol 1999; 51: 139–46.16 Hellqvist A, Schmitz M, Borg B. Kastrasyon ve androjen tedavisinin üç omurga dikenli geri dönüşte FSH-b ve LH-b ekspresyonu üzerindeki etkileri, gasterosteusaculeatus—fotoperiyodik olgunlaşma tepkisine aracılık eden geri bildirim farklılıkları?Gen Comp Endocr 2008; 158: 178-82.