Bölüm Ⅱ: Aldosteron Biyosentezinin Patolojisi ve Eylemi

Aldosteron Eylemlerinin Patolojisi

İnsan akciğerinde aldosteron etkileri ve bozuklukları

11 -HSD2'nin insan akciğerlerinin respiratuvar ince bronşlarının kolumnar epitelinde MR ile birlikte lokalize olan ekspresyonunu ilk kez bildiriyoruz, bu da aldosteron'un yerel veya yerinde regülasyona dahil olabileceğini düşündürüyor. insan akciğerlerinde sodyum ve su. Sıçan modellerinde, aldosteron'un ayrıca Na artı , K artı -ATPaz'ın mRNA ve protein seviyelerini arttırdığı ve ardından pulmoner ödem temizlenmesini arttırdığı bildirilmiştir. Ek olarak, aşırı glukokortikoidlerin potansiyel olarak zararlı etkilerinden kaçınmak ve büyümelerini teşvik etmek için hava yollarında sıvı tutulmasını daha fazla indüklemek için yetişkin akciğerlerine kıyasla fetal akciğer dokusunda 11 -HSD2 ekspresyonunda daha büyük bir artış bildirilmiştir. Aldosteron'un akciğer karsinogenezinde rol oynadığının bildirilmiş olması özellikle ilginçtir. Glukokortikoidlerin, bir siklooksijenaz-2-aracılı yol yoluyla akciğer tümör oluşumunu engellediği bilinmektedir. Dolayısıyla, 11 -HSD2'nin inhibisyonu, akciğer dokusunda artan doku aktif glukokortikoid seviyeleri ve azalmış COX-2 ekspresyonu ile ilişkili antitümör etkilere sahip olabilir. Ayrıca, ilerlemiş küçük hücreli dışı akciğer kanseri için sistemik tedavi ile birleştirilen RAAS blokerleri, hastaların klinik sonuçlarını iyileştirmiştir. Bu nedenle, 11 -HSD2'nin yanı sıra aldosteron etkisi, akciğer kanseri olan hastalarda kötü prognostik faktörlerden biri olarak kabul edilebilir ve bu ilginç alandaki çalışmalar şu anda devam etmektedir. Aldosteronun Kardiyovasküler Sistem ve Bozuklukları Üzerindeki Rolü

Aldosteronun başlangıçta vücuttaki sodyum ve su homeostazını esas olarak böbreklerdeki etkisiyle düzenlediği düşünülüyordu. Bununla birlikte, çeşitli çalışmalardan elde edilen sonuçlar, aldosteron'un, sistemik hipertansiyon veya anormal elektrolit durumundan bağımsız olarak, miyokardiyal ve vasküler fibrozisi doğrudan indükleyerek artan morbidite ve mortaliteye yol açtığını göstermiştir. Aldosterona bağlı kardiyak doku fibrozunun, NADPH oksidaz aktivasyonu, aldosteron etkisine bağlı olarak miyokardiyal dokuda reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimi ve proinflamatuar mediatörlerin aracılık ettiği bildirilmiştir. Sıçan miyokard enfarktüsü modelinde miyokard enfarktüsü, aldosteron sentaz (CYP11B2) mRNA düzeylerinde 2-kat artışa ve plazma aldosteron düzeylerinde 3.7-kat artışa neden oldu. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda, başarısız kalbin sol ventrikülünde de yüksek MR mRNA ve protein seviyeleri tespit edildi. Atriyal fibrilasyonu olan hastalardan alınan atriyal dokuda artmış MR ekspresyonu da rapor edilmiştir. Ek olarak, 11 -HSD2, miyokardiyal fibrozlu farelerin sol ventrikülünde ve atriyal fibrilasyonu olan hastalardan alınan atriyal dokuda aşırı eksprese edilmiştir. Tip 1 ve tip 3 kollajenin mRNA seviyeleri, inmeye eğilimli spontan hipertansif sıçanlarda kontrol sıçanlarından önemli ölçüde daha yüksekti. Normal kalplerde, kardiyomiyositler, nispeten düşük seviyelerde 11 -HSD2 ekspresyonu nedeniyle sürekli olarak endojen glukokortikoidler tarafından işgal edilir. Bu nedenle, endojen glukokortikoid dolu MR, bu konuda tartışmalar olmasına rağmen, aldosteron aracılı MR aktivasyonuna göre koruyucu bir etki sağlayabilir. Ek olarak, MR bloker spironolakton ile tedavinin, ilerleyici işitme yetmezliğine sekonder ölüm riskini ve kalp yetmezliğinde ani ölüm riskini önemli ölçüde azalttığı ve kalp yetmezliğinin çeşitli semptomlarını iyileştirdiği bildirilmiştir. Bunun başlıca nedeni spironolakton aracılı potasyum kaybı ve miyokardiyal fibrozisin önlenmesidir.

Satın almak için buraya tıklayınCistanche Takviyeleri ürünleri

Aldosteron'un vasküler düz kas hücreleri üzerindeki etkileri ve vaskülopatideki önemi

İnsan damar sisteminde MR varlığı ilk kez 1986 yılında Sasano ve ark. Daha sonra, MR'nin sadece insan damar sisteminin endotel hücrelerinde değil, aynı zamanda düz kas hücrelerinde de bulunduğu bildirildi. Primer hipertansiyonu olanlarla karşılaştırıldığında primer aldosteronizmi olan hastalarda küçük dirençli orta büyüklükteki arterlerde vasküler yapısal yeniden şekillenme de rapor edilmiştir, bu da düz kas hücrelerinde MR'nin doğrudan vasküler yeniden şekillenme sürecine aracılık edebileceğini düşündürmektedir. Ayrıca aldosteronun, daha sonra aldosteron reseptörü bloke edici eplerenon tarafından zayıflatılan, p53-aracılı hücre döngüsünün önlenmesinde yer alan bir nükleer protein olan MDM2'nin ifadesini desteklediğini daha önce göstermiştik. Ayrıca in vivo sonuçlarımız, MDM2 ekspresyonunun, APA küçük arter düz kas hücrelerinde, işlevsel olmayan adenomlar ve normal adrenal bezlere göre önemli ölçüde daha yüksek olduğunu gösterdi. Aldosteron aracılı vasküler yeniden modelleme, MR nakavt fare modellerinin düz kas hücrelerinde de rapor edilmiştir. Ek olarak, MR aracılı yolaklar, düşük ifade seviyelerinde de olsa 11 -HSD2 aktivitesi ile ilişkilendirilmiştir. MR'nin Rho-kinaz sinyali, plasental büyüme faktörü sinyali, gal{{ 10}} ve int-alfa 5 yolları. Yukarıdaki bulgular, MR antagonistlerinin, vasküler yeniden şekillenmeyi ve plazma aldosteron seviyelerinden bağımsız olarak daha fazla kardiyovasküler hastalık gelişimini önlemede kilit bir rol oynadığını göstermektedir.

Aldosteron'un kronik böbrek hastalığı üzerindeki etkileri

PA hastalarında kronik böbrek hastalığı (KBH) prevalansının, 12-aylık takip süresi boyunca PA tedavisinden önce tedavi sonrasına göre önemli ölçüde daha düşük olduğunu daha önce bildirmiştik. Aldosteron üreten adenoma ve bilateral hiperaldosteronizm (BHA) hastalarında, yaklaşık yüzde 20'ye ulaşan azalmış tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) nedeniyle artmış bir KBH prevalansı vardı. Yukarıdaki sonuçlar ayrıca PA'nın KBH'nin patogenezi üzerinde önemli bir etkisi olduğunu göstermektedir. Yükselmiş plazma aldosteron düzeylerinin, MR antagonist tedavisi ile azaltılabilen insan böbrek hasarının gelişimi için ana risk faktörlerinden biri olduğu bildirilmiştir. Örneğin, APA hastalarında histolojik olarak doğrulanmış böbrek hasarı, ameliyat öncesi böbrek değerlendirmesinden beklenenden daha belirgindir. MR aktivasyonu ayrıca enflamatuar aktivasyon, bozulmuş vazodilatasyon ve fibroz ile karakterize renal endotel disfonksiyonuna neden olabilir. Ek olarak, MR aracılı glomerüloskleroz, kılcal oksijenasyon kapasitesini azaltabilir ve sonuçta iskemik böbrek hasarına yol açabilir. MR blokerlerinden biri olan spironolaktonun da eGFR'deki düşüşü ve histopatolojik lezyonların şiddetini azalttığı ve sonuç olarak hastaları potansiyel iskemik böbrek hasarından koruduğu bildirilmiştir. Spironolaktonun proteinüriyi azaltarak renoprotektif etkiler gösterdiği de bildirilmiştir. KBH'de etkileri azaltılmış başka bir MR antagonisti olan eplerenonun, progesteron reseptörlerine de bağlanan spironolakton ile karşılaştırıldığında MR için daha seçici olduğu bildirilmiştir. Eplerenon, spironolakton ve eplerenon'a göre MR için daha seçici olan yeni geliştirilmiş bir MR antagonistidir ve anti-hipertansif etkisi in vitro çalışmalarda gösterilmiştir. Eplerenonun faz III klinik çalışmalarının sonuçları, sadece hipertansiyonlu hastalarda değil, aynı zamanda tip 2 diyabetli ve mikroalbüminürili hastalarda da etkili olduğunu göstermiştir; bu da eplerenon'u KBH'li hastalar için bir ilaç tedavisi seçeneği haline getirebilir.

Herba Cistanche

Birincil Aldosteronizm patolojisi

Primer aldosteronizm, tüm hipertansif hastaların yüzde 5-10 kısmını oluşturur ve bu dönemde en yaygın endokrin bozukluklardan biri olarak kabul edilir. Aldosteron'un yukarıda belirtilen çeşitli dokular üzerindeki doğrudan olumsuz etkileri göz önüne alındığında, PA'lı hastaların erken teşhisi ve tedavisi diğer hipertansif bozukluklardan daha önemlidir. Ek olarak, PA'lı hastaların uygun klinik yönetimini oluşturmak için primer aldosteronizmde erken veya prodromal lezyonların patolojik özelliklerinin aydınlatılması esastır. Aldosteron fazlalığının kan basıncından ve serum elektrolit düzeylerinden bağımsız sistemik yan etkileri ve genel popülasyonda yüksek PA sıklığı göz önüne alındığında, bu durum PA için klasik kriterleri karşılamayan hastalar için de klinik fayda sağlayacaktır. Bu nedenle, sonraki bölümlerde primer aldosteronizm patolojisindeki son gelişmeleri tartışacağız.

PA hastalarında somatik mutasyonlar

PA patolojisinde yeni bir kavram, otonom aldosteron üretimi ve salgılanmasında yer alan adrenokortikal hücrelerin büyük çoğunluğunun, potasyum tamsayı kanalı alt ailesi J üyesi 5 (KCNJ5), kalsiyum voltaj kapılı kanal alt birimi 1D (1D) dahil olmak üzere iyon kanallarında veya pompalarında somatik mutasyonlara sahip olmasıdır. CACNA1D), ATPase Na artı /K artı taşıma alt birimi 1 (ATP1A1) ve ATPase plazma membranı Ca2 artı taşıma 3 (ATP2B3), daha önce açıklandığı gibi. Yukarıdaki sonuçlar ayrıca bu somatik mutasyonların PA patolojisindeki önemini veya önemini de göstermektedir. Ayrıca PA hastalarında somatik mutasyon prevalansının hastanın ırkına veya etnik kökenine bağlı olduğu ve klinikopatolojik ve histopatolojik özelliklerin somatik mutasyonlar arasında farklılık gösterdiği bildirilmiştir. Örneğin, KCNJ5 mutasyonları, PA hastalarında bildirilen tüm somatik mutasyonların en yaygın olanıdır, ancak aynı zamanda Doğu Asyalı APA hastalarında daha yaygındır; Kafkas hastalarında yüzde 38'e kıyasla tüm PA hastalarının neredeyse yüzde 70'inde yaygınlık gösterir. Öte yandan, ATP1A1 ve CACNA1D mutasyonları beyaz ırkta Doğu Asyalı PA hastalarına göre daha sıktı.

İçeri doğru düzeltici K artı kanal 4'ü kodlayan KCNJ5'teki mutasyonlar, artan Na artı geçirgenliğine yol açar, bu da aldosteron üreten hücrelerin hücre zarının sürekli depolarizasyonuna yol açar. Bu depolarize hücre zarı, en sonunda aldosteron biyosentezini başlatan ikinci haberci olarak sitoplazmik Ca2 artı akışını indükler. CACNA1D'deki mutasyonlar, hücre içi kalsiyum homeostazını düzenleyen l-tipi kalsiyum kanalı alt birimi CaV1.3'ü kodlar. Na artı /K artı -ATPase 1 alt birimi ATP1A1 genindeki mutasyonlar, sodyum ve potasyum homeostazını değiştirerek kalsiyum akışına yol açar. ATP2B3'teki mutasyonlar, kalsiyum pompasının plazma zarındaki Ca2 artı taşıma durumunu doğrudan etkiler ve böylece sitoplazmik kalsiyum seviyelerini arttırır. Bunların tümü, hücre içi Ca seviyelerini değiştirerek, sonuçta mutant hücrelerde aşırı aldosteron üretimine yol açar.

Normal adrenal bezlerdeki somatik mutasyonlar

Somatik mutasyonlar sadece APA'larda değil, aynı zamanda normal adrenokortikal ZG'lerdeki APM'lerde de mevcuttur. Daha önce 14 CACNA1D mutasyonu dahil olmak üzere normal adrenokortikal ZG hücrelerinin 21/61 APM'sinde (yüzde 34) somatik mutasyonların varlığını bildirmiştik; 3 ATP2B3 mutasyonu, 2 ATP1A1 mutasyonu ve 2 eşzamanlı CACNA1D ve ATP2B3 mutasyonu. Normal adrenokortikal ZG hücrelerinde 6 CACAN1D ve 2 ATP1A1 mutasyonu vardı ve 8/23 APM'de de somatik mutasyonlar bulundu (yüzde 35). Ek olarak, patolojik olmayan APA'lara bitişik adrenokortikal ZG'de 5 APM'de KCNJ5'teki somatik mutasyonlar tespit edildi. Öte yandan, normal ZG'lerdeki APM'lerin sayısı yaşlanma ile arttığından, yaşlanma APM'lerin gelişimi için potansiyel faktörlerden biri olarak bildirilmiştir. Bu aynı zamanda insan adrenal APM'lerinin gelişiminde ilgili genlerdeki yaşlanma ve somatik mutasyonlar arasında bir ilişki olduğunu düşündürür, ancak netleştirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Standart Cistanche

APM, APN ve mikro APA arasındaki fark

Artan sayıda PA vakasına klinik olarak adrenal ven örneklemesi yoluyla teşhis konuyor, ancak çoğu lezyon rutin BT görüntülemede her zaman tespit edilemiyor. "CT-negatif lezyonlar" olarak adlandırılan bu lezyonlar, ayrıntılı bir histopatolojik inceleme ile doğrulanması gereken APDH, APN, APM ve aldosteron üreten mikro APA'yı içerir. Yukarıda bahsedildiği gibi H&E ile boyanmış doku kesitleri, APN'yi APM'den histopatolojik olarak ayırt edebilir; bununla birlikte, mikro APA'lar ayrıca APN veya APM'ye benzer histolojik özellikler sergiler ve maksimum boyutta 10 mm'den daha küçük oldukları ve yalnızca rutin H&E ile boyanmış doku kesitlerinde incelendiğinde görülebildiği bildirilmiştir. Bu nedenle, APN/APM ve mikro-APA arasındaki kesin ayrım, doğrulanmış CYP11B2 immünohistokimyası dahil olmak üzere ayrıntılı histopatolojik analize dayanmalıdır. CYP11B2 immünoreaktivite modellerinin dıştan içe bir gradyanı, tümörijenik olmayan APN/APM'lerde saptanabilirken, bu benzersiz CYP11B2 ekspresyon modelinin polaritesi, tümörijenik mikro-APA'larda asla saptanamaz.

APM, APN ve APA arasındaki olası ilişkiler

APM'nin saptanmasıyla, her bir alt tipteki bu aldosteron üreten lezyonlar arasındaki ilişkiler yakın zamanda bildirilmiştir. Aslında, bir lezyondan diğerine yerleşik bir geçiş yolu bildirilmemiştir. Bununla birlikte, daha önce bildirilen bulgularımız, hem APN hem de APM'nin benzer bir somatik mutasyon profilini paylaştığını göstermektedir, yani analiz sırasında APM ve APN de iyi bir şekilde ayırt edilmese de, CACNA1D mutasyonları ağırlıklı olarak tespit edilmiştir. Yukarıdaki sonuçlar ayrıca APN ve APM arasında tümörijenik olmayan bir geçiş yolu olabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, APA'ların ana KCNJ5 somatik mutasyon modeli, APN'lerin ana CACNA1D somatik mutasyon modeliyle karşılaştırıldığından, tümörijenik olmayan APN'lerin tümörijenik APA'ya dönüştürülüp dönüştürülemeyeceği bilinmemektedir.

Aldosteron üreten adenomun morfolojisi

Normal adrenal korteks, dıştan içe ZG, ZF ve retiküler bölgeden (ZR) oluşur, ancak normal adrenokortikal hücreler farklılaştığında veya aldosteron üreten lezyonlar dahil olmak üzere nodüllere veya tümörlere dönüştüğünde, bu lezyonların hücreleri genellikle bir normal kortikal hücreleri, özellikle ZF ve ZR hücrelerini taklit eden karmaşık hücre karışımı. Potansiyel karışıklığı önlemek ve muhtemelen yukarıda belirtilen terimlerin işlevsel özelliklerini ima etmek için yakın zamanda ZF ve ZG/ZR hücrelerini taklit eden bu hücrelere ZG veya ZF benzeri hücreler yerine temiz ve kompakt hücreler olarak atıfta bulunduk. Yoğun hücreler nispeten yüksek bir çekirdeğe ve zayıf sitoplazmik eozinofilik lipidlere sahiptir. Tersine, şeffaf hücreler nispeten düşük bir çekirdek-sitoplazma oranına ve lipid açısından zengin bir sitoplazmaya sahiptir. APA'larda, daha önce KCNJ5 mutant APA'ların, KCNJ5 vahşi tip APA'lara kıyasla esas olarak berrak hücrelerden oluştuğunu göstermiştik. Ayrıca, CYP11B2 immün tepkisinin nispi yoğunluğu, özellikle KCNJ5 mutant APA'larda, berrak hücrelerin sayısı ile anlamlı ve pozitif bir korelasyona sahipti. Öte yandan, ATP1A1 ve CACNA1D mutant APA'ların şeffaf hücrelerden daha yoğun hücrelerden oluştuğunu da gösterdik. Buna karşılık, ATP2B3 mutant APA'lar, KCNJ5 mutant APA'larla aynı ölçüde, esas olarak hiyalin tümör hücrelerinden oluşuyordu. APM'lerde veya APN'lerde, 32 nodül veya mikronodülün 13'ü esas olarak yoğun hücrelerden oluşuyordu ve 32 nodülden 18'i esas olarak şeffaf hücrelerden oluşuyordu. Baskın genotip CACNA1D, baskın genotip KCNJ5 mutasyonuna sahip APA'ya kıyasla daha düşük hiyalin hücre/yoğun hücre oranına sahipti. APDH'de aldosteron üreten lezyonlar, yoğun veya hiyalin hücrelerden değil, morfolojik olarak normal ZG hücrelerinden oluşuyordu.

Cistanche özüVeCistanche tozu

Aldosteron üreten lezyonların klinikopatolojik korelasyonları

APA ve BHA, klinik olarak aşikar PA vakalarının büyük çoğunluğunu oluşturur ve bu durum, PA'lı hastaları yöneten çoğu klinisyen için genellikle tanısal zorluklara yol açmaz. Bununla birlikte, baskılanmış plazma renin aktivitesi olan ancak normal veya hafif yüksek plazma aldosteron düzeyleri olan bazı hastaların normal kan basıncına sahip olduğu bildirilmiştir. APM'ler genellikle fizyolojik aldosteron üretimi ile sonuçlanan normal adrenokortikal ZG'de saptanır. Bununla birlikte, APM'lerin APA lezyonlarına bitişik normal ZG'de de bulunduğu bildirilmiştir, bu da APM'lerin Autoren'den bağımsız olduğunu düşündürmektedir. Ayrıca, yukarıda belirtildiği gibi, APM'ler sıklıkla somatik mutasyonlara uğrar ve sayıları yaşla birlikte artar. Yukarıdaki bulgular, fizyolojik renine bağımlı APM'lerin, PA'daki normal kan basıncını da açıklayabilen, yaşlanma veya genetik bozukluklara bağlı olarak patolojik renine bağımlı APM'lere dönüşebileceğini düşündürmektedir. Ek olarak, APM'lerin veya APN'lerin alanı, IHA'lı hastalarda normal hastalara göre daha genişti, bu da patolojik APM'lerin normalden baskın PA'ya geçişle ilişkili olabileceğini düşündürüyor, ancak bunu açıklığa kavuşturmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç var.

Xin Gao¹. Yuto Yamazaki¹, Yuta Tezuka^2,3, Kei Omata^2,3, Yoshikiyo Ono³, Ryo Morimoto³, Yasuhiro Nakamura⁴Takashi Suzuki⁵, Fumitoshi Satoh^2,3ve Hironobu Sasano¹.

1. Patoloji Anabilim Dalı, Tohoku Üniversitesi, Tıp Enstitüsü, Sendai, Miyagi, Japonya

2. Klinik Hipertansiyon, Endokrinoloji ve Metabolizma Anabilim Dalı, Tohoku Üniversitesi Tıp Enstitüsü, Sendai, Miyagi, Japonya

3. Nefroloji, Endokrinoloji ve Vasküler Tıp Bölümü, Tohoku Üniversite Hastanesi, Sendai, Miyagi, Japonya

4. Patoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Tohoku Tıp ve Eczacılık Üniversitesi, Sendai, Miyagi, Japonya

5. Patoloji ve Histoteknoloji Anabilim Dalı, Tohoku Üniversitesi Tıp Enstitüsü, Sendai, Miyagi, Japonya