Bölüm 1: Flavonoidlerin Mitokondriopatilere ve İlişkili Patolojilere Karşı Koruyucu Etkileri: Öngörücü Yaklaşıma ve Kişiselleştirilmiş Önlemeye Odaklanma

Daha fazla bilgi için. İletişimtina.xiang@wecistanche.com

Soyut: Çok faktörlü mitokondriyal hasar, mitokondriyal işlev bozukluğunun ilerlemesine ve çoklu organ yan etkilerine yol açan bir "kısır döngü" sergiler. Mitokondriyal bozukluklar (mitokondriopatiler), kanserler, kardiyovasküler hastalıklar ve nörodejenerasyon dahil ancak bunlarla sınırlı olmayan ciddi patolojilerle ilişkilidir. Bununla birlikte, basamaklı patolojilerin türü ve düzeyi oldukça bireyseldir. Sonuç olarak, hasta sınıflandırması, risk değerlendirmesi ve hafifletici önlemler, uygun maliyetli bireyselleştirilmiş koruma için araçsaldır. Bu nedenle, gelişmiş sağlık hizmetlerinde reaktiften öngörücü, önleyici ve kişiselleştirilmiş tıbba (3 PM) paradigma kayması kaçınılmazdır.flavonoidler belirgin göstermekantioksidanve temizleme aktivitesi, mitokondriyal hasara ve ardışık patolojilere karşı büyük terapötik faydaya sahiptir. 3 PM bağlamında bu derleme, mitokondriopatilere ve ilişkili patolojilere karşı güçlü bir koruyucu olarak flavonoidlerin etkinliğini değerlendiren klinik öncesi ve klinik araştırma verilerine odaklanmaktadır.

anahtar kelimeler: doğal maddeler; fitokimyasallar; flavonoidler; antioksidan aktivite;genoproteksiyon;stres; mitokondriyal bozukluk; mitokondriopati;mitokondriyal fonksiyon; işlev bozukluğu; yaralanma; tümörijenez; kanser; kalp-damar hastalığı; nörodejenerasyon; öngörücü önleyici kişiselleştirilmiş tıp (PPPM/3PM); hasta sınıflandırması

1. Giriş

Mitokondriyal fonksiyon ve disfonksiyon terimleri biyoenerjetik ve hücre biyolojisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Adenozin trifosfat (ATP) üretimi, apoptoz, sitoplazmik ve mitokondriyal matris kalsiyum regülasyonu, reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi ve detoksifikasyonu, metabolit sentezi ve hücre içi taşıma dahil olmak üzere mitokondriyal süreçlerdeki anormallikler mitokondriyal disfonksiyon olarak adlandırılabilir [1. Mitokondriyal disfonksiyon, oksidatif fosforilasyon (OXPHOS) kusurlarına en duyarlı olan beyin, kas, retina, koklea, karaciğer ve böbrek dahil olmak üzere çeşitli organları ve dokuları etkiler. Mitokondriyal bozuklukları (mitokondriopatiler) olan hastalar, sağırlık, görme bozukluğu, kalp, karaciğer ve böbrek sorunları, felç, migren, diyabet, epilepsi, ataksi, gecikmiş motor ve zihinsel gelişim ve gelişme geriliği gibi çeşitli semptomlar sergilerler. birçok mitokondriyal olmayan bozuklukta sıklıkla gözlenir [2]. Bu nedenle mitokondriopatilerin etkin yönetimi tıpta büyük bir zorluktur.

Günümüzde mitokondriyal bozukluklar fonksiyonel çalışmalar, klinik, biyokimyasal ve histopatolojik incelemeler ve moleküler genetik testlere dayalı olarak teşhis edilmektedir [3]. Bununla birlikte, kan, idrar, tükürük, beyin omurilik sıvısı, ter veya gözyaşı gibi hücre içermeyen nükleik asitleri veya biyosıvıları kullanan tanı teknikleri, invaziv doku biyopsilerinin yerini alabilir [4-7]. Reaktiften öngörücü, önleyici ve kişiselleştirilmiş tıbba (3 PM) paradigma değişimi, kronik hastalıkları ve tıbbi hizmetlerin etik ve ekonomik yönlerini hesaba katan hedefli önleyici tedbirlerden yararlanan sağlık hizmetleri yaklaşımlarına dayanmaktadır [8,9]. hasta sınıflandırması, bireysel yatkınlığın karakterizasyonu ve kişiselleştirilmiş tedaviler için önemli olan bireyselleştirilmiş hasta profilini içerir [10]. Ayrıca, çok seviyeli tanı yaklaşımları arasında moleküler biyolojik karakterizasyon, yeni e-Sağlık tabanlı tanı araçları, anketler ve tıbbi görüntüleme yer alır [9].

Son yıllarda, doğal olarak oluşan polifenolik bileşikler olan flavonoidlerin yararlı sağlık etkileri, kanserler, kardiyovasküler ve nörodejeneratif hastalıklar[12] gibi mitokondriyal bozukluklarla ilişkili patolojilerde [11] kullanımları da dahil olmak üzere tıbbi araştırmaları cezbetmiştir. Flavonoidlerin etkinliği, 3 PM yaklaşımına göre [13-19] mitokondriopatilerin spesifik hedefli ve kişiselleştirilmiş tedavisinde bu bileşiklerin gelecekteki potansiyel kullanımına ilişkin daha fazla araştırma için temel teşkil eden kapsamlı klinik öncesi kanıtlarla desteklenmektedir.

Bu derleme, flavonoidlerin aşağıdaki gibi mitokondriopatilerdeki etkinliğini tartışmaktadır.kanser, kardiyovasküler hastalıklar(CVD'ler) ve nörodejeneratif bozukluklar, 3 PM'nin ileri düzeyde uygulanmasına olan ihtiyacı vurgulamaktadır.

2. Mitokondriyal Hasar ve İlişkili Bozukluklar

Ökaryotik organizmalarda mitokondri, enerji metabolizması, biyosentez, iyonik düzenleme, oksidasyon ve/veya indirgeme gibi hücresel fonksiyonlarda ve hücre iletişimi, yaşlanma, bağışıklık tepkileri, apoptoz, hayatta kalma ve ölüm ile ilişkili sinyal yollarında önemli bir role sahiptir [12]. . Mitokondrinin temel işlevleri, OXPHOS yoluyla ATP sentezi, Krebs döngüsü ile metabolit oksidasyonu ve yağ asidi oksidasyonudur [20]. Mitokondriyal genom, aerobik organizmalarda enerji üretiminde önemli bir rol oynayan anahtar elektron taşıma zinciri (ETC) proteinlerini kodlar [21]. İnsan mitokondriyal DNA'sı (mtDNA), 16.569 baz çiftinden oluşan çift sarmallı dairesel bir moleküldür [22]. Normal koşullar altında, mitokondri, DNA'larının birden fazla kopyasını (hücre başına 100 ila 10,000) içerir [23].

ETC ayrıca DNA, RNA ve protein hasarına neden olan OXPHOS yan ürünleri olan ROS ve reaktif nitrojen türlerinin (RNS) kaynağıdır [24]. Baz eksizyon onarımının (BER) hasarlı mtDNA'yı tamir edememesi, ROS üretimi ile ilişkili ETC bozulmasına yol açar (Şekil 1'de gösterilmiştir). Ayrıca, ETC'nin aktivitesi, multipl miyelom hastalarında ilaç (venetoklaks) duyarlılığının bir öngörücüsü ve hedefi olarak da işlev görebilir [25]. Dahası,oksidatif stresand insufficient DNA damage repair could increase DNA damage resulting in mitochondrial dysfunction in patients with depression. Therefore, a marker 8-oxoguanine of oxidative DNA damage obtained from fluid biopsies (blood, urine) could be beneficial for the prevention and prediction of neurodegenerative disorders such as mito chondriopathies [26]. Subsequently, extensive oxidative mtDNA damage manifests in several mitochondrial dysfunctions and diseases [27]. Mitochondrial dysfunctions can also be caused by mtDNA mutations, deletions, and impaired DNA replication (shown in Figure 1)[28]. For example, the mtDNA m.3243A>G mutasyonu iki klinik sendromla ilişkili klinik fenotiplere yol açabilir: anneden kalıtsal diyabet ve sağırlık (MDD) ve mitokondriyal ensefalomyopati, laktik asidoz ve felç benzeri atak (MELAS) sendromu [29]. Ayrıca, mtDNA mutasyonları ile ilişkili mitokondriyal sendromların bazı klinik özellikleri, mitokondriyal kalıtımın maternal paterni nedeniyle annede bir aile öyküsü içerir. Konsensüs insan dizisinin mevcudiyeti nedeniyle mitokondriyal genom dizileme analizinin basitliği, kalıtım açısından mtDNA bozukluklarının tanınmasına yardımcı olabilir. Mitokondriyal disfonksiyonla ilişkili diğer mtDNA mutasyonları, yaşlanma süreciyle yaşam boyunca edinilir. Bu edinilmiş mtDNA mutasyonları genellikle diyabet gibi yaşa bağlı hastalıklarla bağlantılıdır. Bu nedenle, temel mitokondriyal genetiğin anlaşılmasındaki ilerleme, kalıtsal mitokondriyal mutasyonlar ve hastalık fenotipleri arasındaki ilişkinin edinilmiş mtDNA mutasyonlarının tanımlanması yoluyla analizi için önemli bir araç olarak kabul edilmektedir. mtDNA replikasyon enzimlerini kodlayanlar, mitokondriyal nükleotid havuzunun korunmasında işlev gören proteinler ve mitokondriyal füzyona katılan proteinler dahil olmak üzere mtDNA bakımı ile ilişkili nükleer genlerdeki varyantlar (Şekil 1'de gösterilmiştir)[32]. Ayrıca yaşlanma süreci, mitokondriyal biyogenezde (füzyon ve fisyon) bir azalmaya ve ayrıca mitofaji olarak nitelendirilen işlevsiz mitokondriyi ortadan kaldırmaya yönelik kritik bir sürece bağlıdır [20]. Ayrıca, mtDNA mutasyonlarının insidansı ve sıklığı yaşla birlikte belirgin şekilde artar ve hücresel yaşlanmaya katkıda bulunur [33].

Yukarıda tartışıldığı gibi, mitokondriyal bozukluklar, farklı klinik özellikleri ve genetik etiyolojileri açısından oldukça heterojen çeşitli hastalıklarla ilişkilidir. Bu nedenle, mitokondriyal bozukluklarla ilişkili moleküler mekanizmaların analizi ve/veya aydınlatılması, tanı ve ileri klinik yönetim için zorlukları temsil edebilir [34]. Son olarak, mitokondriyal disfonksiyon, maligniteler, KVH'ler ve nörodejenerasyon dahil mitokondriopatiler olarak bilinen birçok hastalığın ayırt edici özelliğidir. Bu nedenle mitokondriyal hastalık mekanizmalarını hedef alan yeni tedaviler bulmak zorunludur.

2.1.Mitokondiopatiler Kanser Gelişiminde Yer Almaktadır

Mitokondri, apoptotik yolaklarda ve Warburg fenotipinin mekanizmalarında temel işlevlere sahiptir, süreçlerle yakından ilişkilidir.kanser. Mitokondri, mitokondriyal dış membran geçirgenliği, sitokrom c salınımı, apoptozom oluşumu, kaspaz aktivasyonu ve hücre ölümü ile ilişkili apoptotik hücre ölümünün içsel yolunda önemli bir rol oynar [35]. Apoptozdan kaçınma, insan kanser gelişiminin bir özelliğidir. Kanser hücreleri, mitokondriyal apoptozun inhibisyonu yoluyla anti-apoptotik ve hayatta kalma yanlısı sinyallemenin aktivasyonu dahil olmak üzere çeşitli hayatta kalma stratejilerinden yararlanır. Bu nedenle, içsel (mitokondriyal) apoptotik yollar, antikanser stratejileri için umut verici bir hedefi temsil eder [36].

1956'da Otto Warburg, kanser hücrelerinin hızlı çoğalmayı sürdürdüğü süreci tanımladı; Warburg etkisi olarak bilinen bu süreç, normoksik koşullar altında bile artan glikoz alımı ve laktat salgılanması (aerobik glikoliz) ile karakterize edilir, bu da mitokondriyal solunumdaki kusurların tümörijenezi teşvik edebileceğini düşündürür [37,38]. Memelilerde, PKL, PKR, PKM1 ve PKM2 gibi protein kinazların (PK) modülasyonu, kanser hücrelerinde Warburg etkisini arttırır [39]. Ayrıca, mtDNA tükenmesi meme, böbrek, prostat ve diğer kanserlerde ve yaşa bağlı hastalıklarda mitokondriyal fonksiyonda değişikliklere yol açar, mitokondrinin tümörijenezdeki rolünün altını çizer [40-43]. Ayrıca, süksinat dehidrojenaz (SDH), fumarat hidrataz (FH) ve izositrat dehidrojenaz 1(IDH1) ve 2(IDH2) dahil olmak üzere Krebs döngüsü enzimlerindeki çeşitli mutasyonlar kanser hücrelerinde tanımlanmıştır [44]. SDH mutasyonları, mitokondriyal füzyon ve fisyon, mitofaji ve OXPHOS'u değiştirebilen hipoksi yolu aktivasyonu ile ilişkilidir. Ek olarak, FH ve IDH mutasyonları, hücresel farklılaşmanın baskılanması yoluyla tümörün başlamasına yol açar ve IDH1 ve DH2 mutasyonları, kanser hücrelerinde bir enerji kaymasına neden olur [45,46]. Bahsedilen Krebs döngüsü enzimlerindeki anormallikler, 2-hidroksiglutarat ve sitrat, artan yağ asidi oksidasyonu ve epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT) indüksiyonu dahil olmak üzere tek metabolitlerin üretimi yoluyla karsinojenezi teşvik eder [47].

Ayrıca, mtDNA'da, özellikle OXPHOS ve redoks regülasyonu ile yakından ilişkili olan kompleks I, IⅢ, IV ve V genlerinde mutasyonlar, endometriyal, servikal, meme ve epitelyal yumurtalık kanseri hücrelerinde gözlendi [44,46,48] ]. Spesifik olarak, kompleks I'deki mutasyonlar, hipoksi ile indüklenebilir faktör 1 (HIF1) destabilizasyonu yoluyla tümör oluşumunu destekleyen daha yüksek bir -ketoglutarat/süksinat oranı ile ilişkilidir [49]. MtDNA'daki mutasyonlar mitokondriyal işlev bozukluğuna ve kanser gelişimi potansiyeline yol açsa da, bu mutasyonlar aynı zamanda retrograd sinyalleşme yoluyla nükleer gen ekspresyonunu da etkiler [44].

2.2. Kardiyovasküler Hastalıklarda Mitokondriyal Disfonksiyon

KVH'ler küresel mortalite ve morbiditenin önde gelen nedenidir [50]. Mitokondri, kalbin homeostazında çok önemli bir role sahiptir. Mitokondriyal morfoloji, kardiyomiyositlerdeki değişikliklere duyarlıdır [51]. Tercihen kalbi etkileyen mitokondriyal hastalıklar, OXPHOS veya ETC'deki bozulmalar gibi mitokondriyal işlev bozuklukları ile ilişkilidir[52]. Mitokondriyal organellerdeki yapısal ve fonksiyonel değişiklikler iskemik kardiyomiyopati, kalp yetmezliği ve felce neden olur [53].

Ayrıca, mitokondriyal füzyon, fisyon, biyogenez ve mitofajiyi içeren mitokondriyal dinamiklerdeki bozulmalar, diyabetik kardiyomiyopati, ateroskleroz, iskemi-reperfüzyon hasarı, kardiyak hipertrofi ve dekompanse kalp yetmezliği gibi KVH'lerin gelişmesine ve ilerlemesine yol açar [54]. Mitokondriyal transkripsiyon faktörü A (TFAM), mtDNA polimeraz （POLG） ve PEO1 （Twinkle） dahil mtDNA bakımını ve replikasyonunu düzenleyen birkaç nükleer gen, CVD'lerde 【55】 değiştirilir. Ayrıca, mtDNA gen ekspresyonunu bozan mtDNA mutasyonları, inme ve miyokard enfarktüsünün patogenezini destekler [56]. Ayrıca hipoksi, hücresel mekanizmalarda oksidatif strese ve ardından mitokondriyal disfonksiyona yol açan değişikliklere neden olur [57].

In patients with atherosclerosis and associated CVDs dysfunctional mitochondria affect cellular respiration and energy production and also act as dangerous ROS generators leading to the induction of apoptosis [58]. The accumulation of ROS and RNS in the heart by dysfunctional mitochondria is associated with several CVDs, including cardiomyopathies and heart failure [59,60]. Interestingly, ROS production caused by TFAM dysfunction is related to mtDNA damage and consequent cardiomyocyte cell cycle arrest resulting in lethal cardiomyopathy [61]. Moreover, the prognosis of cardiomyopathy is poor in children with mitochondrial diseases, especially those with mtDNA defects, including the m.3243A>G mutation in mitochondrially encoded tRNA-Leu(UUA/G)1(MT-TL1), the m.13513G>A mutation in mitochondrially encoded NADH: Ubiquinone oxidoreductase core subunit 5(MT-ND5), the m.8528T>Cmutation in the overlapping region of mitochondrially encoded ATP synthase membrane subunits 6(MT-ATP6) and 8(MT-ATP8), the m.3302A>G mutation in MT-ND1, the m.1644G>Mitokondriyal olarak kodlanmış tRNA valin (MT-TV) mutasyonu ve BolA ailesi üyesi 3(BOLA3) ve tafazzin TAZ'da patojenik mutasyonlar. Bahsedilen mitokondriyal mutasyonlara sahip çocukların kardiyomiyopati ve buna bağlı ölüm riski daha yüksektir. Bu nedenle, mitokondriyal bozuklukların ayrıntılı fenotiplemesi ile yapılan genetik analiz, kardiyomiyopatinin prognozu için faydalı olabilir [62]. Ayrıca, birkaç nükleer gen mutasyonu, mitokondriyal solunum zincirini ve bileşenlerini doğrudan etkileyebilir. Kompleks I (NDuFS1, NDuFS2, NDUFS3), kompleks IV(SURF1, SCO1, SCO2, COX10, COX15), kompleks V(ATP12, TMEM70), mitokondriyal translasyon (TACO1, EFG1) ve kardiyolipin biyosentezi (TAZ) genlerindeki değişiklikler ) kardiyomiyopati ile ilişkilidir [59]. Ayrıca, interyofibriler mitokondri, iyi organize edilmiş uzun ve yoğun organeller ve kontraktil miyofilamentler ağını temsil eder. Kalp yetmezliğinde, intermiyofibriler mitokondri ve sarkoplazmik retiküler arasındaki fiziksel ve kimyasal etkileşimlerdeki bir bozukluk kardiyomiyosit kontraktilitesini azaltır ve hücre ölümünü indükler[63]. Ayrıca kalp yetmezliği, mitokondriyal kalsiyum yüklenmesi, daha yüksek ROS salınımı ve azalmış ATP üretimi ile karakterize edilebilir [64]. Kalp yetmezliği sırasında aşırı kalsiyum yüklenmesi genellikle mitokondriyal fisyon ve disfonksiyonu artırır. Daha sonra, bu süreçler, vücudun taleplerine uyacak şekilde sol ventrikülü doldurma ve kanı çıkarma yeteneğinin azalmasıyla karakterize edilen kalbin aktivitesinde bir azalmaya yol açar. Kalbin bu metabolik talebi, kalp hızındaki, miyokardiyal inotropik durumdaki ve miyokardiyal duvar gerilimindeki değişikliklerle ilişkili olabilir ve bu da sonuçta kalp hasarını destekler. Kalsiyum birikimi aynı zamanda, hücreye zarar veren ROS ve apoptoz indüksiyonu ile ilişkili ETC ve OXPHOS'ta negatif değişikliklere yol açan mitokondriyal enerjide (ATP üretimi) bir azalma ile ilişkilidir [65]. Ayrıca, kardiyolipin, ETC'nin aktivitesi için gerekli olan iç mitokondriyal membranda önemli bir mitokondriyal fosfolipiddir. Kardiyolipin kaybı, kardiyolipin peroksidasyonunun bozulması ve kardiyomiyosit apoptoza yol açan sitokrom c salınımı ile ilişkili ROS üretimine neden olur. Kalp yetmezliğinde bu kısır döngü mitokondriyal disfonksiyona ve ardından kardiyomiyosit ölümüne yol açar [66].

2.3. Nörodejenerasyonda Mitokondriopatiler

Normal mitokondriyal dinamikler, yüksek düzeyde polarize nöronlarda polariteyi korumak için önemlidir [67,68]. Beyin bozukluklarında (nörodejenerasyon) ve yaralanmada (nörotoksisite ve iskemi) nöronal hücre ölümü, mitokondriyal homeostazdaki ve/veya trafik, kalite kontrol, devir, biyoenerjetik, elektron taşınması ve sinyalleşmeyi içeren işlevlerdeki çeşitli değişikliklerle bağlantılıdır [69]. Nöronlar, enerji taleplerini karşılamak için diğer hücre tiplerinden [70] daha fazla OXPHOS'a bağımlıdır. Nörodejeneratif bozukluklar, potansiyel olarak ETC ve ATP üretim verimliliğini azaltabilen ve ROS üretimini artırabilen mtDNA mutasyonlarının kademeli birikimi ile de karakterize edilir [71]. Daha yüksek bir ROS seviyesi, hücre ölümüne yol açan bir "kısır döngü" içinde daha fazla mtDNA mutasyonuna neden olabilir [72]. Ayrıca, Alzheimer hastalığı (AH), Parkinson hastalığı (PD) ve Pick hastalığı dahil olmak üzere çeşitli nörodejeneratif bozukluklarda mikrotübül ile ilişkili protein tau (tau) anormallikleri gözlendi [73]. Mitokondriyal disfonksiyon AD'de tau patolojisi ile yakından ilişkilidir; hiperfosforile ve kümelenmiş tau'nun aşırı ekspresyonunun aksonal taşımaya zarar verdiği ve mitokondrinin anormal dağılımına neden olduğu öne sürülmektedir [74].

Mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stres, yaşa bağlı en yaygın iki nörodejeneratif hastalık olan AD ve PD'ye katkıda bulunur [71]. Bir senil bunama şekli olan AD, yaşlanma sırasında hasarlı mitokondri birikimi ile karakterizedir. Amiloid-peptid(A) plaklarının hücre dışı birikimi ve hücre içi nörofibriler yumakların (NFI'ler) oluşumu AD hastalarının serebral korteksinde meydana gelir [75]. AD'de hiperfosforile pTau'lu A oligomerleri sinaptik fonksiyon kaybına ve bilişsel bozulmaya neden olur [76,77]. -amiloid öncü proteini (APP), presenilin 1(PSEN1) ve 2(PSEN2) ve apolipoprotein E(APOE4) kodlayan genlerdekiler de dahil olmak üzere, mitokondriyal fonksiyonla yakından ilişkili birkaç mutasyon, AD gelişimine yol açar. Mitokondriyal APP'nin çeşitli hatalı veya delesyon mutasyonları, kalıtsal AD formuna neden olur[73]. APP mutasyonlarına ek olarak, erken başlangıçlı ailesel AD'de PSENI ve PSEN2'de mutasyonlar gözlenir [78]. Ayrıca, APOE4'ün AD patogenezine katkısı, A agregasyonu ve klirensinin APOE4-aracılı değişiklikleriyle ilgilidir. APOE4 mutasyonları, geç başlangıçlı sporadik AD için başlıca genetik risk faktörlerinden birini oluşturur [79].

Ayrıca, PD'nin patolojik özellikleri, substantia nigra'da dopaminerjik nöronların kaybını ve Lewy cisimcikleri olarak bilinen sitoplazmik inklüzyonlarda yanlış katlanmış -sinükleinin (c-syn) varlığını içerir [80]. PD, biyoenerjetik ve transkripsiyonel kusurlar ve dinamikler (füzyon veya fisyon), boyut, morfoloji, insan ticareti, taşıma ve hareketteki değişiklikler dahil olmak üzere çeşitli mitokondriyal işlev bozukluklarından kaynaklanır. Kuşkusuz, mtDNA, nükleer DNA ve mitokondriyal proteinlerdeki mutasyonlar PD'de iyi tanımlanmıştır[81]. Bu nedenle, E3 ubiquitin ligaz (Parkin), c-syn, oksidatif stres (DJ1), ubikuitin karboksi-terminal hidrolaz L1(UCHL1), auxilin (DNAJC6), varsayılan serin-treonin kinaz ile ilgili parkinle ilişkili bir proteindeki mutasyonlar veya bozukluklar (PINKT), sinaptojanin1(SYN1), serin peptidaz 2(HTRA2) ve endofilin A1 (SH3GL2) birkaç mitokondriyal fonksiyonu bozar ve PD gelişimine neden olabilir [12].

3. Flavonoidlerin Sınıflandırılması ve İşlevleri

Flavonoidler, önemli bir doğal madde sınıfını temsil eder. Tüm flavonoidler, bitkilerde biyoaktif ikincil metabolitler olarak sentezlenir ve aşağıdakilerden oluşan karakteristik bir polifenolik yapıya sahip bir 15-karbon fenilpropanoid zincirinden (C6-C3-C6 sistemi) oluşan temel bir flavan iskeleti içerir. iki fenil halkası ve bir heterosiklik piran halkası [82,83]. Flavonoidler altı ana gruba ayrılabilir: izoflavonoidler, flavanonlar, flavanoller, flavanoller, flavonlar ve antosiyanidinler [84]. Ek minör flavonoid sınıfları arasında kalkonlar, dihidrokalkonlar bulunur ve auronlar minör flavonoidler olarak kategorize edilir [85,86]. Ayrıca flavonoidler bitki bazlı gıdalarda bol miktarda bulunur ve bu nedenle meyveler, sebzeler, kabuklu yemişler, tohumlar, tahıllar, ağaç kabuğu, kökler, gövdeler, çiçekler, çay ve şarap yoluyla tüketilir [84]. Genel kimyasal yapılar [83] ve altı ana flavonoid sınıfının [87,88] kilit temsilcileri Şekil 2'de sunulmaktadır.

Flavonoidler, antioksidan, serbest radikal süpürücü, hepatoprotektif, kardiyoprotektif, antiinflamatuar, immünomodülatör, antianjiyogenik, antiviral, antikanser aktiviteleri ve antidepresan benzeri etkiler gibi birçok faydalı özelliğe sahiptir [82,89-91]. Çeşitli flavonoidler (vitexin ve baicalin) ve kurkumin (diarilheptanoid), likopen (karoten) ve ginsenosid (triterpenler) gibi diğer fitokimyasal bileşikler, iskemik kaynaklı hasara karşı nöroprotektif etkilere sahiptir [92]. Ayrıca, flavonoidler birkaç önemli mitokondriyal enzimatik yolu modüle edebilir [93]. Flavonoidlerin kimyasal yapısıyla ilişkili redoks potansiyelleri, bu bileşiklerin hidroksil, süperoksit, alkoksil, alkil-peroksil ve nitrik oksit radikalleri dahil olmak üzere ROS'u termodinamik olarak temizlemesine izin verir [94]. Öte yandan, flavonoidlerin redoks ve süpürme mekanizmalarının oksitlenmiş reaktif yan ürünleri, bu bileşikleri kimyasal olarak destabilize eder [95]. Özellikle flavonoidlerin redoks özellikleri, hücresel koşullar, dozaj, tedavi süresi, deneysel model, tümörijenik durum ve diğer faktörlere göre değişir. Çevresel faktörlerin veya stresörlerin oluşumu gibi belirli hücresel koşullar altında, antioksidanlar prooksidanlar olarak da hareket edebilir. Flavonoidlerin pro-oksidan aktivitesi, örneğin, luteolin ve fisetin, süperoksit anyonları üretmek için geçiş metalleri tarafından katalize edilen otoksidasyona girme yeteneği ile karakterize edilebilir [96,97]. Prooksidan durumunun belirlenmesi için glutatyon(GSH) ila GSSG, NADPH ila NAPD- ve NADH ila NAD- gibi çeşitli indirgeyici-oksidan belirteçlerini değerlendirmek önemlidir [98]. Flavonoidlerin prooksidan özellikleri, lipidler, proteinler ve DNA gibi farklı biyomoleküllerle reaksiyonlar yoluyla oksidatif hasara neden olabilir [99,100].

Flavonoidler, zayıf sulu çözünürlükleri nedeniyle genellikle düşük oral biyoyararlanım sergilerler. Kaynaklarının bileşimi de biyoyararlanımlarını etkileyebilir. Bu nedenle, bağırsak mikrobiyomu flavonoidlerin emilimi ve metabolizması için çok önemlidir [101]. Antosiyanidinler ve pro-antosiyanidinler en düşük biyoyararlanıma sahipken, kuersetin glukozitler, kateşin, flavanonlar, izoflavonlar ve gallik asit en yüksek biyoyararlanıma sahiptir [102]. Biyoyararlanımlarını artırmak ve klinik uygulamayı kolaylaştırmak için biyoteknolojik açıdan ele alınması gereken konu budur.

Flavonoidler, 3 PM çerçevesine değerli bir katkı sağlar. 3 PM'nin rolü, maliyet etkin hedefli önleme ve tıbbi hizmetlerin kişiselleştirilmesi yoluyla tahmine dayalı analitik yaklaşımlar sunmaktır. Yüksek riskli bireyleri hedefleyen yatkınlıklar ve erken teşhis, bireyselleştirilmiş hasta profili oluşturma ve hasta sınıflandırması, çeşitli hastalıklar için terapötik stratejileri önemli ölçüde iyileştirebilir [12]. Yukarıda belirtilen sınırlamalara rağmen, flavonoidler, uzun süreli uygulama sırasında minimum yan etkileri olan çevre dostu ve uygun maliyetli maddeleri temsil eder. Flavonoidlerin sağlığa yararlı etkileri, önleyici ve terapötik stratejileri olumlu yönde etkileyebilecek, örneğin metastazın başlamasını engelleyebilen flavonoidlerin kanser önleyici etkileri ve tıbbi hizmetlerin kişiselleştirilmesi dahil olmak üzere, öngörücü yaklaşımlar, hedefe yönelik önleme ve tıbbi hizmetlerin kişiselleştirilmesi dahil olmak üzere 3 PM kavramları için umut vericidir. yüksek riskli bireylerde yayılmaları [86].