Bölüm2: Polifenoller Ve Görsel Sağlık: Dejeneratif Retina Hastalıkları Üzerindeki Potansiyel Etkiler

Daha fazla bilgi için. İletişimtina.xiang@wecistanche.com

1. bölüm için tıklayın:https://www.xjcistanche.com/news/part-1-polifenoller-ve-visual-health-potenti-55197146.html

5. Omurgalı Rho ve Retina Dejenerasyonu

Fotoreseptör hücreler, retinadaki ışığı algılayan ve bu enerjiyi beyinde görsel algıya yol açan sinir uyarılarına dönüştüren birincil duyu nöronlarıdır. Işık absorpsiyonu, retinada, çubuklarda ve konilerde bulunan iki tip fotoreseptör hücrede meydana gelir ve bu sürece, içlerinde bulunan görsel pigmentler aracılık eder. Retinada bulunan ana fotoreseptör proteini Rho'dur [46,47]. Hem Rho hem de koni opsinleri, GPCR ailesine aittir ve bir apoprotein, opsin ve bir kromofordan, yani 11-cis-retinal (11CR) [48-50] oluşur.

Daha fazla bilgi edinmek için buraya tıklayın

5.1. GPCR olarak Rho

GPCR'ler, sarmal bir mimaride yapılandırılmış tek bir polipeptit zincirinden oluşan zar proteinleridir. GPCR süper ailesinin tüm üyeleri, üç hücre dışı ve üç hücre içi döngü ile birbirine bağlanan yedi hidrofobik sarmal segment ile ortak bir yapıyı paylaşır. C-terminal segmenti ve lipid çift tabakasının sistein palmitoilasyonu yoluyla birleştirilmesiyle dördüncü bir halka oluşturulur [51]. N-terminal kısmı ve hücre dışı halkalar, çok çeşitli ligandları tanır ve reseptöre bağlanmalarını modüle eder. Yedi transmembran segment, yapısal çekirdeği oluşturur ve hücre dışı sinyalleri konformasyonel değişikliklerle iç alana iletir. Hücre içi kısım sitozolik G proteinleri, arrestinler, GPCR kinazlar ve diğer sinyal efektörleri [52-54] ile etkileşime girer.

GPCR'ler çok sayıda endojen allosterik modülatöre yanıt verir. Bu modülatörler, geleneksel ortosterik bölgenin alternatif bölgelerine bağlanarak reseptör fonksiyonunu düzenler. Ayrıca ortosterik ligandların bağlanmasına izin verirken, ortosterik ligandın afinitesini ve etkinliğini modüle edebilirler [55]. Aynı GPCR üzerinde hareket eden ortosterik ve allosterik ligandlar, efektörler ve düzenleyici proteinlerle etkileşime girerek farklı düzenleyici ve sinyal yollarına katılabilir. Her ikisi de, fonksiyonel seçicilik adı verilen bir fenomen olan farklı reseptör konformasyonları kurarak bu sinyalleşme ve düzenleme yollarının farklı kısımlarını seçebilir. Ligand-reseptör kompleksinin dahil olduğu yollar, ligandın [56-58] fizyolojik etkilerini belirleyecektir.

Ortosterik ligandlardan potansiyel olarak daha seçici olabildikleri için allosterik bölgelere bağlanan ligandlara artan bir ilgi vardır. Bunun nedeni, bağlanmalarının daha az korunan bölgelerde meydana gelmesi ve onları daha düşük doz aşımı riski ve daha az yan etki ile umut verici terapötik maddeler haline getirmesidir [51].

Rho, loş ışık görüşüne aracılık eden insan retinasının prototipik GPCR'sidir. Rho, bir kuantum ışığı emer ve onu görsel fototransdüksiyon süreci aracılığıyla beyne iletilen bir elektrik sinyaline dönüştürür. Bu süreç, görsel sistemin doğru işleyişinde kilit oyuncular olan diğer proteinlerin yanı sıra spesifik bir G proteini, transdusin, Rho kinaz ve arrestini içerir [59].

5.2. Görsel Fototransdüksiyon

Rho, beynin ışık uyaranlarını algılamasını sağlayarak fotonları biyolojik süreçleri tetikleyebilen kimyasal sinyallere dönüştürür [59]. Rho, karanlığa uyarlanmış (zemin durumu etkin değil) konformasyonunda 11CR'ye bağlıdır. 11CR, all-trans-retinale (ATR) izomerizasyon reaksiyonunda ışık absorpsiyonu üzerine çok hızlı tepki veren ve yüksek kuantum verimine sahip olan bir A vitamini türevidir. 11CR'nin kimyasal yapısına özgü olan bu fotokimyasal özellikler, bu küçük molekülü görmenin evrimi boyunca değişmez kalacak şekilde korumuş ve opsin kısımları evrimsel seçilim yoluyla amino asit dizilerini farklı ortamlara uyarlamıştır. 11CR kromoforu, Rho'nun yedinci transmembran sarmalında Schiff bazından K296'ya protonlanmış bir bağ yoluyla kovalent olarak bağlanır [60]. Görsel sistemdeki sinyallerin transdüksiyonu iki süreçten oluşur: (i) konformasyonel bir değişikliğe (proteinin sarmal yeniden düzenlemelerini içeren) yol açan bir ışık fotonu tarafından Rho'nun aktivasyonu ve (i) bir deaktivasyon aşaması veya sinyal kapatma. kapalı, bu Rho kinazını ve sonunda Rho'yu orijinal aktif olmayan karanlık durumuna yeniden oluşturmak için tutuklamayı içerir [61,62].

Omurgasızlarda, görsel sinyal, ATR stereokimyasal konfigürasyonunu[49,63] vermek üzere 11-12 çift bağının izomerizasyonuna neden olan 11CR tarafından fotonların absorpsiyonu ile başlar. Tam kromofor izomerizasyonu, proteinin konformasyonunda bir değişikliğe neden olarak, opsin'e bağlanmayı enerjik olarak daha az elverişli hale getirir ve retinal bağlama cebinden ATR salınımını teşvik eder. Metarhodopsin II(meta I) olarak adlandırılan bu aktif foto aydınlatmalı konformasyon, heterotrimerik G-protein transdusine (Gt) bağlanarak ve o'nun y alt birimlerinden ayrılmasını teşvik ederek onu aktive ederek sinyal iletim sürecini aktive eder. Bu da siklik bir guanozin monofosfat (cGMP) fosfodiesterazı aktive ederek cGMP'yi hidrolize ederek membranın iyon kanallarının kapanmasına ve hücrenin hiperpolarizasyonuna neden olur (Şekil 2)[62,64,65]. Fotoreseptör hücrelerdeki potansiyel fark, sinaptik terminal aracılığıyla retinanın ikinci sıra nöronlarına aktarılır [66].

Rho'nun etkinleştirilmesinden sonra, sabit bir 11CR kaynağı gereklidir. Bu, fotoreseptörlerde ve retina pigment epitelinde (RPE) meydana gelen enzimatik bir yol olan retinoid döngüsünden elde edilir. İşlem, tüm ATR'yi yeniden 11CR'ye yeniden izomerize eder, böylece yeni üretilen bu 11CR, Rho'yu yeniden oluşturmak için opsin ile yeniden birleşebilir [68].

Fotoreseptörlerin hem işlevi hem de bütünlüğü görme için çok önemlidir. Bu reseptörlerin işlevini etkileyen mutasyonlar veya fototransdüksiyon sürecini değiştirebilen diğer faktörler, görme bozukluğuna veya görme kaybına neden olabilir. Diğer retina hücre tiplerindeki (RPE gibi) kusurlar da görme döngüsü işlev bozukluğuna neden olabilir [66.69.70]. Retinada yüksek bir Rho konsantrasyonu vardır, bu nedenle yoğun ışık, hücreler için toksik olan yerel bir serbest ATR konsantrasyonuna neden olabilir, bu da ciddi retinal dejenerasyona neden olabilir ve hatta sonunda tam körlüğe yol açabilir 146,66,/1. Ek olarak, 11CR opsin ile etkili bir şekilde yeniden birleştirilmediğinde, yüksek konsantrasyonlarda rejenere edilmemiş opsin retinal dejenerasyon süreçlerini destekleyebilir ve iyileştirebilir [72-76].

Yüksek ışık yoğunluklarına sürekli maruz kalmanın neden olduğu fotoreseptörlerin ölümü, hücresel metabolizmadaki değişiklikler ve hücre hasarına neden olabilen reaktif oksijen türlerinin (ROS) aşırı üretimi ile ilişkilidir [77,78]. Sonuç olarak, apoptotik yolaklar aktive edilerek fotoreseptör hücrelerin ölümüyle sonuçlanır [78]. Ayrıca, ışığın ürettiği toksik etki, proinflamatuar kemokinlerin ekspresyonu ile sonuçlanır, böylece makrofajların ve mikrogliaların fotoreseptör hücrelere doğru göçünü uyarır [79,80]. Dengesiz homeostaz, dejeneratif retina bozukluklarına katkıda bulunan ana mekanizmadır [81]. Ayrıca, fotoreseptörlerin, elektron taşıma zinciri ve ATP sentetaz dahil olmak üzere dış segmentlerinde oksidatif fosforilasyon için mekanizmalar sunduğu gösterilmiştir [67,82,83]. Mitokondriye özgü bu makinenin, görsel fototransdüksiyonun enerji ihtiyaçları için kullanılacağına inanılmaktadır. ATP talebindeki artış oksijen tüketimini artırır, dolayısıyla ROS üretimini arttırır ve bu da oksidatif strese neden olur. Retina oksidatif strese duyarlıdır ve bu tür stres AMD gibi hastalıklara katkıda bulunabilir[83,84]. Polifenolik bileşikler, ROS'un neden olduğu fotoreseptör hücre hasarını önlemeye yardımcı olabilir ve bu nedenle görsel işlev üzerinde faydalı etkilere sahip olabilirler.retina dejeneratif hastalıkları.

Rho'nun doğru işlevi, doğru ekspresyona, katlanmaya, ticarete ve hücre zarının lipid çift tabakasına entegrasyona bağlıdır [85]. Şu anda Rho mutasyonlarının etkilerini dengeleyebilecek yeni ligandlar bulmak için girişimlerde bulunuluyor. Bu görsel süreçte yer alan proteinleri kodlayan birkaç gendeki mutasyonlar, özellikle retinal dejeneratif hastalık RP olmak üzere retina hastalıklarına neden olabilir. Sonuç olarak, etkili tedavi stratejileri tasarlamak için bu tür mutasyonların Rho fenotipi üzerindeki etkilerinin mekanik çalışmaları çok önemlidir [81].

5.3. Retina Dejeneratif Hastalıkları ile İlişkili Rho Mutasyonları

Memeli genomunda, siliyer opsin ailesi, moleküler ağırlığı yaklaşık 39 kDa olan bir 348-amino asit proteinini kodlayan 5 ekzondan oluşan Rho geni (RHO) dahil olmak üzere farklı türlerden oluşur. {3}}].

RHO genindeki mutasyonlardan kaynaklanan patolojiler ya otozomal çekinik ya da otozomal baskın özellikler olarak kalıtsal olabilir. RHO'da mutasyonlarla ilişkili iki hastalık vardır: konjenital durağan gece körlüğü (CSNB) ve RP. CSNB söz konusu olduğunda, baskın bir şekilde kalıtsaldır ve adındaki durağanlık terimi sorgulanmıştır çünkü gece körlüğü çok yavaş ilerleyen bir RP'nin ilk adımı olabilir gibi görünmektedir. RP, hem baskın hem de çekinik yollarla kalıtsal olabilir, ancak mutasyonlara neden olan hastalıkların çoğu baskındır ve çekinik fenotip nadirdir [86].

Benzer fenotipler, proteinin farklı bölgelerini etkileyen mutasyonlarla sonuçlanabilirken, aynı kodondaki bazı amino asit değişiklikleri, aynı fenotiplere, ancak farklı şiddet ve RP ilerlemesine yol açabilir [86]. RHOgene'de RP'ye neden olan ilk mutasyon, prolinden bir histidine (P23H)[87] bir değişikliği içeren 23. pozisyonda rapor edilmiştir (RP mutasyonlarının bölgesini gösteren bir Rho modeli Şekil 3'te gösterilmiştir).

Beş CSNB ile ilişkili yanlış anlamlı RHO mutasyonu tanımlanmıştır: G90D [88,89], T94I [90] E113K [91], A292E [92] ve A295V [93]. Rho'nun yapıcı bir aktivasyonunu ürettikleri düşünülmektedir (E113K mutasyonu hariç)[94]. CSNB mutantları, X-ışını kristalografisi ile incelenmiş ve G90D mutantının aspartat kalıntısı ile retinal bağlanma bölgesinde K296 arasında yeni bir tuz köprüsünün oluşturulduğu bulunmuştur. Bu köprü ve E113 ile K297 arasındaki doğal tuz köprüsünün birlikte kırılması, bu mutantın artan bazal aktivasyonunun nedeni olabilir [95]. Mutantların yapıcı aktivasyonu, retinal kromoforun yokluğunda aktivite sundukları anlamına gelir. Kurucu aktivite aynı zamanda karanlıkta Rho aktivasyonu olarak da anılır, ancak bu durumda daha kesin karanlık aktivite terimi kullanılmalıdır. Fototransdüksiyon zincirinin yapıcı kalıcı aktivasyonu, RP'de hücre ölümünün bir mekanizması olarak düşünülmüştür [94]. CSNB'nin nedeni olan ve yapısal olarak aktif bir mutant olan mutant G90D, kromoforsuz ve karanlıkta görsel çağlayanı aktive eder. İlginç bir şekilde, G90(G90V) konumundaki başka bir mutasyon RP ile ilişkilidir [71,89]. Aynı amino asit bölgesindeki mutasyonların neden bu kadar farklı klinik fenotiplere neden olduğu çözülmemiş bir bilmecedir. Böyle çarpıcı bir farkın moleküler temeli, protein yanlış katlanmasını yansıtmayan, daha ziyade aktif ve aktif olmayan konformasyonel durumlar arasındaki konformasyon dengesini etkileyecek olan (mutasyonların neden olduğu) opsin'in yarı doğal konformasyonlarının stabilitesi ile ilgili olabilir [94].

K296E RP mutasyonunda yapısal olarak transdusini aktive edebilen başka bir mutasyon[96,97]. CSNB ile ilişkili diğer iki mutasyon, yapısal transdusin aktivasyonuna yol açabilir: A292E ve T94I [90,91]. Bunu, aktif olmayan durumda proteinin stabilizasyonuna katkıda bulunan E113 ve K296 arasındaki tuz köprüsünü bozarak yapabilirler. Daha-

üzerinde, T94I CSNB mutantı, K296 ile temas kuran ve diğer mutantlara ve vahşi tip reseptöre (WT) kıyasla daha uzun ömürlü bir meta I göstererek aktif konformasyonun faydalı ömrünü uzatan hidrofobik bir yan zincire sahiptir[94,98] ].

RP'nin çekinik formu, RHO'nun iki yanlış anlamlı mutasyonunu, yani E150K[99-101]ve M253I [102] ve erken durdurma kodonlu iki mutasyonu, yani W161ter [103] ve E249ter [104] temsil eder. Buna karşılık, RP'nin baskın otozomal kalıtımı, tüm vakaların yüzde 20-30'unu temsil eden 150'den fazla belgelenmiş mutasyona sahiptir ve en çok çalışılan P23H mutasyonudur [105,106]. RP ile ilişkili Rho'daki birkaç spesifik mutasyonun biyokimyasal ve fonksiyonel fenotipleri daha önce bildirilmiştir (Tablo 1).

Rho'nun N-terminal segmentinde bulunan mutasyonlar genellikle geç gelişen ve yavaş ilerleyen semptomlarla seyreden hafif hastalıkla ilişkilidir. Bunlara P23H, T4K, P23A/L, N15K, T17M, V20G ve Q28H dahildir [106,110,111]. N-terminal segmenti önemlidir çünkü reseptörün [86] retinaya bağlı yapısını stabilize etmeye yardımcı olur. Rho'nun yedi transmembran segmentinde, protein üzerinde farklı etkilere neden olabilen birçok mutasyon tanımlanmıştır. Birçok mutasyon, yüklü bir amino asidin zar alanına girmesini temsil edebilir. Bunlar, birinci transmembran sarmalındaki L40R, L46R, G51R, P53R ve T58R'yi içerir. Yüklü bir kalıntının varlığı,

domenin endoplazmik retikulum membranına girmesini önler ve bu da proteinin [86] yanlış katlanmasına neden olur. Diğer durumlarda, zar-ötesi sarmallardaki RP mutasyonları, yapısal stabilite ve/veya işlev için gerekli olan yan zincirlerin kaybıyla sonuçlanabilir veya vaka gibi proteinin yoğun şekilde paketlenmiş bölgelerinde sterik çatışmalara yol açabilecek hacimli yan zincirleri tanıtabilir. proteinin yanlış katlanmasına neden olan A164V mutasyonunun [112].

GPCR işleyişinin ilginç bir yönü, reseptör-reseptör etkileşiminin ve özellikle dimerizasyonun ve yüksek dereceli oligomerizasyonun uygunluğudur. Rho, [113-115] oligomerleri oluşturma yeteneğine sahiptir, ancak bu tür komplekslerin işlevsel uygunluğu tam olarak belirlenmemiştir. Bu bağlamda, bazı mutasyonların Rho oligomer oluşum kapasitesi üzerinde belirgin bir etkiye sahip olduğu bildirilmiştir [116]. Transmembran sarmal 1 ve 5'te bulunan F45, V209 ve F220 amino asit pozisyonları durumunda bunlar, WT durumunda görüldüğü gibi dimerler veya multimerler oluşturamayan F45L, V209 ve F220C mutasyonlarının yerleridir. protein [107,116-118].

İki farklı mutasyon, kodon 135'i etkiler, burada argininin yerini ya bir triptofan (R135W) ya da bir lösin (R135L) alır [119]. Bu mutasyonlar, sitoplazmik membran sınırındaki üçüncü transmembran sarmalının bir amino asidini etkiler. Kodon 135'teki mutasyonlar, yük ve boyutta bir değişikliği içerir, büyük ve bazik bir amino asit, R135L mutasyonunda polar olmayan ve daha küçük olanlarla ve R135W mutantında19 polar olmayan, büyük ve aromatik olanla değiştirilir. E134 ve R135 kalıntıları, G protein transdusin [48,120] ile bir etkileşim bölgesi olan yüksek oranda korunmuş D/ERY motifinin bir parçasıdır. Çalışmalar, R135L ve R135W mutasyonlarının, yeniden yapılandırılmış ve saflaştırılmış sistemlerde WT vakalarında olduğu gibi hemen hemen aynı verimlilikle retinada bağlanma gerçekleştirebildiğini, ancak işlevsel olarak kusurlu olduklarını ve transdusini verimli bir şekilde aktive edemediklerini göstermiştir [108].

Karşı hücre dışı alanda iki ilginç değişiklik daha meydana gelir. İkinci intradiskal döngüde, bir mutasyon kodon 180'i ve diğeri kodon 188'i etkiler, bu da sırasıyla P180A ve G188R mutasyonlarına neden olur [109,119]. P180A'nın ikamesi, orta büyüklükte bir hidrofobik tortunun daha küçük bir hidrofobik tortuya dönüşmesiyle sonuçlanır. G188R mutasyonu, küçük, polar olmayan bir amino asidin büyük, bazik ve pozitif yüklü bir amino asitle değiştirilmesini ifade eder [121]. Bu değişiklikler, intradiskal alan paketini ve reseptörün genel konformasyonel stabilitesini bozabilecek hem sterik hem de elektrostatik etkileri içerebilir.

RP mutasyonlarının Rho üzerindeki yapısal etkilerinin ayrıntılı bir analizinin yanı sıra genotip-fenotip korelasyonlarının incelenmesi, fotoreseptör dejenerasyon sürecinin ince ayrıntılarını aydınlatmak için çok önemlidir. Bu bilgi, polifenoller gibi seçilmiş bileşiklerin veya spesifik olarakflavonoidlerRP mutant proteinlerinin konformasyonel özellikleri ve bu bileşiklerin bazılarının müteakip potansiyel klinik faydaları hakkında.

6. Retina Dejeneratif Hastalıklarda Polifenollerin Etkileri

Retina dejeneratif hastalıkları için tedaviler şu anda sınırlıdır, bu nedenle daha etkili ve daha güvenli tedaviler için yeni stratejiler geliştirmeye ihtiyaç vardır. Son zamanlarda yapılan bazı araştırmalar göstermiştir kipolifenoller, özellikleflavonoidler, görsel sinyal iletiminde ve görsel pigment rejenerasyonunda yer alabilecekleri için uygun ilaç adayları olabilir. Flavonoid bakımından zengin sebze ve meyvelerin gözle ilgili hastalıklarda görme yeteneğini iyileştirmede etkileri olduğu görülmektedir [61,122,123].

Flavonoidlerin retina ile ilgili üç farklı hastalıktaki etkilerine odaklanacağız: RP, CSNB ve yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD).

RP, fotoreseptörleri ve gözün pigment epitelini içeren görme kaybına neden olan gözün heterojen bir dizi genetik hastalıklarını içerir [45]. Hastalığın tezahürü, gece görme kaybı ve sonunda körlüğe ilerleyen görme alanının azalmasını içerebilir. CSNB, ilerleyici olmayan niktalopia olarak ortaya çıkan retinanın bir grup heterojen genetik bozukluğudur [124]. Son olarak, AMD, fotoreseptörlerin dejenerasyonu ve görme bozukluğuna neden olan RPE hücrelerinin de dahil olduğu birkaç farklı patolojik mekanizma sergileyen karmaşık bir hastalıktır [125].

flavonoidlergibikuersetinve mirisetin'in çubuklarda bulunan opsinin stabilitesini iyileştirdiği, ligand içermeyen opsinin bağlanma oranını arttırdığı ve in vitro ekspresyonunu ve membrana entegrasyonunu kolaylaştırdığı gösterilmiştir [126]. Rho, retinanın yapısal bütünlüğü için kritik bir protein olduğundan, Rho ekspresyonundaki bir artış, fotoreseptör dejenerasyonunu ve retinal bozulmayı önleyen flavonoidlerin koruyucu etkilerine katkıda bulunan bir mekanizma olabilir [126]. Flavonoidlerin yararlı etkilerini gösteren çalışmalara rağmen, ışık kaynaklı retina hasarına karşı koruyucu etkilerinin mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir [123]. Birçok çalışma, flavonoidlerin retinal dejeneratif hastalıkların ilerlemesi üzerindeki etkilerine odaklanmıştır (Tablo 2). Bazıları flavonoidlerin doğrudan Rho ile etkileştiğini, in vitro rejenerasyon, stabilite, katlanma ve membran oryantasyon oranlarını arttırdığını öne sürmektedir [46,127,128].

Flavonoidlerin Rho ekspresyonunu uyardığı bulunmuştur, burada özellikle Rho ve koni opsin ekspresyonu, quercetin ve myricetin ile tedavi üzerine iyileştirilmiştir [127,138,139]. Abca4-/-ve Rdh8-/-farelerde parlak ışığa maruz kalmadan önce quercetin veya mirisetin ile tedavinin retina bütünlüğünü koruduğu gözlemlenmiştir. Bu bağlamda, flavonoidlerle tedavi edilen farelerde fotoreseptörlerin morfolojisi korunmuştur. Bu sonuçlar flavonoidlerin ışığa bağlı reseptör hasarı süreçlerini azalttığını göstermektedir [127].

Polifenollerin antioksidan etkisi, AMD'nin ilerlemesini geciktirebilecek bir faktör olarak çağrılabilir. AMD'nin etkilerinin, polifenollerin antioksidan etkileri gibi antioksidanlar tarafından geciktirilebileceği gösterilmiştir. Polifenollerin ayrıca fotoreseptör hücrelerinin çubuk dış segmentlerinde AlPsvntase'i inhibe ettiği de gösterilmiştir. Hücre fonksiyonu üzerinde geniş bir etki yelpazesine sahip bir diyet bileşiği olan stilbenoid resveratrol gibi belirli bir bileşiğin de ROS üretimini etkili bir şekilde azalttığı gösterilmiştir. retina hasarına karşı koruma [84,140].

Flavonoidler ayrıca retinal dejenerasyonda yer alan proinflamatuar genlerin ve moleküllerin ekspresyonunu baskılayarak inflamatuar reaksiyonları da inhibe edebilir. Abca4-/- ve Rdh8-/-farelerinde parlak bir ışığın neden olduğu retinadaki iltihabın, kersetin ve mirisetin uygulamasıyla önemli ölçüde azaldığı bulundu [127]. Flavonoidler ayrıca oksidatif radikalleri sekestre ederek ROS seviyelerini sınırlayabilir. Bu bağlamda, quercetin ile tedavi edilen RPE hücreleri aşağıdakilerden korunabilir.oksidatif stresapoptoz yollarını ve proinflamatuar belirteçleri inhibe ederek [134,141]. Flavonoidler ayrıca oksidatif stres ve inflamasyonla ilişkili malignitelerin ekspresyonunu azaltarak ve anti-apoptotik ve pro-apoptotik genler arasındaki dengeyi değiştirerek fotoreseptöre özgü genlerin ekspresyonunu arttırır [129-131,135].

Başka bir polifenol olan tanik asidin, insan keratinositlerinde UVB kaynaklı interlökin 18'in azaltılmış üretiminin yanı sıra anti-inflamatuar özellikler de dahil olmak üzere sağlık üzerinde faydalı etkileri olduğu gösterilmiştir. Tannik asidin ayrıca interlökin-6 üretimini engellediği ve AMD ile ilişkili olduğuna inanılan bir faktör olan ARPE-19 hücrelerinde kompleman faktör B'nin ekspresyonunu aşağı regüle ettiği bildirilmiştir [136] .

ARPE-19 hücrelerinde, kersetin, stres kaynaklı lipid peroksidasyonuna karşı koruma sağlar [142]. Proinflamatuar interlökinlerin haberci RNA'sındaki bir azalma ayrıca p38'i, hücre dışı sinyalle düzenlenen kinazı, mitojenle aktive olan protein kinazı ve cAMP yanıt elemanı bağlama sinyalini etkileyerek etki eder. Bu modifikasyonlar, tedavi edilen hücrelerin artan canlılığı ile ilişkilendirildi. Sonuçlar, quercetin'in retinadaki oksidatif strese karşı etki gösterebileceği çeşitli mekanizmalar olduğunu göstermektedir. Diğer iki polifenol ile benzer sonuçlar elde edildi: fisetin ve luteolin [137]. Quercetin'in, insan donör evlerinin RPE hücrelerinde hidrojen peroksit kaynaklı oksidatif strese karşı koruma sağlayan mitokondriyal fonksiyonu azalttığı ve böylece canlılığını arttırdığı gözlemlendi [132]. Diğer çalışmalar, quercetin'in oksidatif stresi ve bunun gözün farklı bölgelerindeki sonuçlarını iyileştirebileceğini göstermiştir [133,143-145].

Quercetin verilen edinilmiş retina lezyonları olan farelerde yapılan in vivo çalışmalar, histolojik testlerde görüldüğü gibi ışıkla edinilen lezyonların ilerlemesini yavaşlatmadı; bununla birlikte, nitrik oksit seviyelerinde ve NADPH/NADP artı oranlarında bir azalma ve COX aktivitesinde ve prostaglandin E2 seviyelerinde bir artış gösterdiler, bu da kersetin için bir antioksidan etkiyi düşündürdü [129].

Quercetin ayrıca oksidatif strese ve bunun ATR'nin fosfatidiletanolamin üreten bis-retinoid fotoreaktif türlerle reaksiyonundan kaynaklanan fotoreseptör hücreler üzerindeki sonuçlarına karşı koruyucu bir etki üretmiştir [146].

Polifenollerin antioksidan aktivitesinde rol oynayan mekanizmalar arasında ROS oluşumunun baskılanması [147,148], böylece oksidatif hasarın azaltılması [149] yer alır. ROS oluşumunun azaltıldığı mekanizma, nükleer birikimle sonuçlanan Nrf2 kalıntılarının fosforilasyonunu içerir [150].

Flavonoidlerin görme ve görme hastalıklarındaki etkisi hala belirsiz olsa da, kersetin gibi diyet flavonoidleri ile yapılan bazı çalışmalar, bazı RP formlarında potansiyel faydalı etkiler önermiştir [45]. Rho'daki mutasyonlar bu hastalıkla ilişkilidir ve progresif bir çubuk ve koni hücre kaybına yol açan protein yanlış katlanmasına neden olarak görme kaybına neden olabilir [151-153]. Bu sonuçlar, RP tedavisi için farmakolojik kurtarmaya dayalı çeşitli stratejilerin önerildiği RP alanındaki araştırmalar bağlamında analiz edilmelidir. Bu yaklaşımın temel prensibi, kimyasal veya farmakolojik şaperonların yanlış katlanmış opsinlere bağlanması ve onları stabilize edebilmesidir (Şekil 4)[154]. Günümüzde doğal ürünlerin kullanımına olan ilgi giderek artmaktadır.

allosterik modülatörler olarak hareket edebilen ve örneğin RP mutasyonları tarafından üretilen etkileri azaltan veya telafi edebilen yeni GPCR ligandlarını keşfetmek için [45].

Sağlık üzerindeki potansiyel yararlı etkileriyle en çok çalışılan ve yaygın olarak bilinenlerden biri olan diyet flavonoid kersetin [155], RP ile ilişkili rekombinant G90V mutantı ile bazı deneylerde kullanılmış ve {{2} ile birleştirildiğinde tatmin edici etkiler göstermiştir. }cis-retinal (9CR), genellikle görme çalışmalarında kullanılan bir retina analogudur. Geçtiğimiz yıllarda, farklı araştırmalar, 11CR [156-158] ile yetersiz rejenerasyonun neden olduğu retina fonksiyon bozukluğunu gidermek için 9-cis retinoidlerinin farmasötik uygulamasını açıklamaya odaklandı ve bu retina analogunun RP mutantı G90V[70]'in kararlılığı. Bu nedenle, RP'ye neden olan mutasyonların etkilerine karşı koymak için değerli bir strateji geliştirilmektedir ve kersetin gibi doğal ürünlerin tek başına veya retina analogları gibi diğer moleküllerle kombinasyon halinde kullanılmasını içerir. G90 amino asidinin özel durumunda, bunun çok farklı fenotiplere yol açan G90V RP mutasyonunun ve G90D CSNB mutasyonunun yeri olması ilgi çekicidir. Quercetin'in, özellikle 9CR ile rejenerasyon oranının 11CR ile olduğundan daha yüksek olduğu G90V mutantında, 9CR içeren opsinlerin bağlanma özellikleri üzerinde olumlu bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Kimyasal stabilite gibi diğer özellikler de geliştirildi ve bazı sonuçlar, 9CR ve kersetin kombinasyonunun RP mutant proteinlerinin fizikokimyasal özelliklerini geliştirebilen kombinasyonunun bir sonucu olarak sinerjistik bir etki olduğunu öne sürüyor. Bu sonuçlar, kuersetin'in Rho mutantlarının allosterik bir modülatörü olarak hareket edebileceğini göstermektedir [45].

Özetle, kersetin gibi polifenollerin tek başına veya retinoidler gibi diğer küçük ligandlarla kombinasyon halinde kullanılması, RP ile ilişkili retina dejenerasyonunun tedavisi için yeni olanaklar açar. Ayrıca, quercetine atfedilen yeni etki, GPCR süper ailesinin diğer üyelerine de uygulanabilir olabilir [45]. Bu cesaret verici sonuçlara rağmen, bu tür stratejilerin in vivo potansiyelini daha fazla araştırmaya ve özellikle yürütülen klinik çalışmaların sayısı. Bu, yeni önerilen mekanizmaların tam erişimini ve spesifik bileşiklerin potansiyel fizyolojik etkilerini tam olarak belirlemek için gereklidir. 7. Sonuçlar

Polifenoller açısından zengin gıdaların tüketimi, sonuçta, farklı hastalıklar üzerindeki etkileri ve ayrıca kardiyometabolik sağlık ve beyin fonksiyonları üzerindeki etkileri nedeniyle bir dizi farklı sağlık yararı ile ilişkilendirilmiştir. Tüm bunların arasında farklı görme hastalıklarına etkileri anlatılmıştır. uygulanması ile bulunan etkilere rağmen

flavonoidler, arifesine ulaşan miktarlar, alınanlardan çok daha küçük olacaktır ve nanomolar aralıkta olması beklenmektedir. Aslında, fare gözlerinde flavonoidlerin pikomolar konsantrasyonları tespit edilmiştir ve bu seviyeler muhtemelen doğrudan bir alım etkisi elde etmek için yeterli değildir. Flavonoidlerde gözlenen retina üzerindeki nöroprotektif etki, Rho'nun stabilize edici etkisinden ayrı olarak antioksidan mekanizmalarla ilgili spesifik hücresel yollar üzerindeki modüle edici etkileri ile ilişkili olabilir [127].

Polifenollerin, iç segment mitokondride yerleşik rollerine ek olarak, ROS üzerindeki rapor edilen etkisini dış segment seviyesinde özetledik. Ayrıca, analizimizin yeni bir yönü, retina fotoreseptör proteinleri ile doğrudan etkileşim yoluyla bu tür bileşiklerin potansiyel etkisine atıfta bulunmaktadır. Retinal dejeneratif hastalıkların bu bileşiklerinin potansiyel faydalarını belirlemek için yürütülen klinik araştırmalara ilişkin çelişkili raporların, bu çelişkili bulguları çözmek için bu alanda daha fazla araştırma yapılmasını gerektirdiğini belirtmek de önemlidir. Polifenollerin kolayca metabolize olması, onların çalışmasını ve belirli bir kimyasal türe belirli bir biyolojik işlevin atanmasını zor ve karmaşık bir görev haline getirir. Antioksidanlar olarak bilinen rollerine ek olarak, polifenollerin Rho ve RP durumunda olduğu gibi reseptörler üzerinde doğrudan bir rolü olabileceği fikrini vurgulamak isteriz. Bu yaklaşım, kersetin gibi polifenollerin kullanımını veya diğer ligandlarla kombinasyon terapilerini içerebilir.

Flavonoidlerin etkileri üzerine rapor edilen farklı çalışmalar tarafından sunulan sonuçlar, retinal dejeneratif hastalıklara karşı farmakolojik tedavilerin geliştirilmesi için temel olarak bu bileşiklerin daha fazla değerlendirilmesi ihtiyacını desteklemektedir. Polifenollerin görsel fonksiyon üzerindeki rapor edilen etkilerinin fizyolojik ilişkisini belirlemek için daha fazla klinik çalışmaya ihtiyaç olduğu açıktır. Ayrıca, insanlarda retina dejenerasyonu hastalıklarının nedenlerini daha iyi anlamak ve bu hastalıkların semptomlarını tedavi etmek/azaltmak için etkili bir yaklaşım bulmak için farklı Rho mutantlarının rafine karakterizasyonu ve moleküler modelleme çalışmalarına ihtiyaç vardır.

Referanslar

1. Resulî, H.; Farzaei, MH; Khodarahmi, R. Polyphenols ve faydaları: Bir inceleme. Int. J. Food Prop. 2017, 20, 1700–1741. [Çapraz Referans]

2. Xiao, JB Diyet polifenollerinin stabilitesi: Onarmak için asla geç değildir? Gıda Kimyası Toksikol. 2018, 119, 3-5. [CrossRef] [PubMed]

3. Sies, H. Polifenoller ve sağlık: Güncelleme ve perspektifler. Kemer Biyokimya. Biyofiz. 2010, 501, 2–5. [Çapraz Referans]

4. Dünya Sağlık Örgütü. Diyet, Beslenme ve Kronik Hastalıkların Önlenmesi; Dünya Sağlık Örgütü: Cenevre, İsviçre, 2003.

5. Hollman, bilgisayar; Geelen, A.; Kromhout, D. Diyet flavonol alımı, erkeklerde ve kadınlarda felç riskini azaltabilir. J. Nutr. 2010, 140, 600-604. [Çapraz Referans]

6. Hooper, L.; Kron, PA; Rimm, EB; Cohn, JS; Harvey, İ.; Le Cornu, KA; Ryder, JJ; Salon, WL; Cassidy, A. Flavonoidler, flavonoid açısından zengin gıdalar ve kardiyovasküler risk: Randomize kontrollü çalışmaların bir meta-analizi. Ben. J. Clin. Nutr. 2008, 88, 38-50. [CrossRef] [PubMed]

7. Lupton, JR; Atkinson, SA; Chang, N.; Fraga, CG; Levy, J.; Messina, M.; Richardson, DP; van Ommen, B.; Yang, Y.; Griffiths, JC; et al. Biyoaktif için DRI benzeri bir süreç oluşturmanın yararlarını ve zorluklarını keşfetmek. Avro. J. Nutr. 2014, 53, 1–9. [CrossRef] [PubMed]

8. Kennedy, DO Polifenoller ve insan beyni: Bitkinin "ikincil metaboliti" ekolojik rolleri ve endojen sinyalizasyon işlevleri fayda sağlar. reklam Nutr. 2014, 5, 515-533. [CrossRef] [PubMed]

9. Marin, L.; Miguelez, EM; Villar, CJ; Lombo, F. Diyet polifenollerinin biyoyararlanımı ve bağırsak mikrobiyota metabolizması: antimikrobiyal özellikler. Biyomedikal. Araş. Int. 2015, 2015, 1-18. [Çapraz Referans]

10. Tsao, R. Diyet polifenollerinin kimyası ve biyokimyası. Besinler 2010, 2, 1231–1246. [Çapraz Referans]

11. Miyata, Y.; Şida, Y.; Hakariya, T.; Sakai, H. Yeşil çay polifenollerinin prostat kanserine karşı kanser önleyici etkileri. Moleküller 2019, 24, 193. [CrossRef] [PubMed]

12. Serino, A.; Salazar, G. Polifenollerin damar iltihabına, yaşlanmaya ve kardiyovasküler hastalığa karşı koruyucu rolü. Besin Maddeleri 2018, 11, 53. [CrossRef] [PubMed]