Part2:Nefroprotektif Bitkiler: Pre-Böbrek ve Post-Böbrek Hastalıklarında Kullanımı Üzerine Bir İnceleme

Daha fazla bilgi için. İletişimtina.xiang@wecistanche.com

4. Bitkilerin Renal Patofizyolojideki Rolü

4.1.Böbrek Öncesi Faktörler

4.1.1.Diabetes Mellitus

DiyabetMellitus (DM), hiperglisemi ve insülin direnci ile karakterize bir hastalıktır. Tip 1 diyabette, insülin üretiminden sorumlu pankreas p-hücreleri tehlikeye girer ve glikoz seviyesinde bir yükselmeye neden olur. Tip 2 diyabet, hedef dokulara salgılanan insülinin düşük yanıtıdır[72,73]. Zamanla DM, KBH için bir risk faktörüdür ve diyabetik nefropati, son dönem hastalığın en yaygın nedenidir.böbrek hastalığı[45,79]. DM'nin neden olduğu patofizyoloji multifaktöriyel formlarda gelişir ve hatta diğer renal risk faktörlerini tetikleyebilir.

Diyabet, süzülecek yüksek miktarda glikoz nedeniyle glomerüler hiperfiltrasyona neden olur ve intraglomerüler basıncı arttırır. Proksimal kıvrımlı tübüllerdeki sodyum-glukoz taşıma proteinleri (SLGT) ve glukoz taşıyıcı (GLUT) taşıyıcıları aşırı çalışmak zorunda kalır ve böbrek hiperperfüzyonuna yol açar. Tübüller glikoz miktarını kaldıramaz ve idrar yoluyla atılımı ozmotik diürezi indükler. Ayrıca mikroalbüminüri, makroalbüminüri, nefrotik sendrom ve kronik böbrek yetmezliğine de neden olabilir. Hiperglisemi ayrıca hücre dışı sıvının ozmotik basıncını artırarak hücresel dehidrasyona neden olur. Bu nedenle, birkaç yeniden emilim nedeniyle idrar kaybı ve hücre içi dehidrasyon nedeniyle hipovolemik bir duruma ulaşılabilir. buböbrek, baroreseptörler aracılığıyla düşük basıncı algılar ve sürekli olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini (RAAS) aktive ederek hipertansiyona yol açar [80-82]. Öte yandan, insülin direnci, mitokondriyal süperoksit aşırı üretimine, aldoz sorbitol birikimi yoluyla protein kinaz C(PKC) yollarını aktive ederek ve ileri glikasyon son ürünlerinin (AGE'ler) oluşumuna neden olur. Reaktif oksijen türleri (ROS), düşük yoğunluklu lipoproteini (LDL) oksitleyerek lipid peroksidasyonu yoluyla ciddi hasara neden olur.Tahrik edici cevapinflamatuar sitokinlerin (IL-16, IL-2, IL-6, IL-12 ve IL) ifadesini destekleyen Bcl2, NF-kB transkripsiyon faktörleri ile sinyal yolunu aktive etmek -18, TNF-ve MCP1) ve apoptoz kaskadı[45,80]. Son olarak, glomerüloskleroz, hemodinamik düzensizlik ve tubulointerstisyel fibrozise yol açabilen bazal membranın kalınlaşması ve mezanjiyal genişleme ile glomerüler hipertrofi meydana gelir (Şekil 2) [45,79].

Organik cistanche hakkında bilgi edinmek için buraya tıklayın

Kakao tozu, glikoz homeostazını ve insülin direncini düzenleyerek hiperglisemiye karşı koymaya yardımcı olabilir. Zucker diyabetik yağlı sıçanlar için yüzde 10'luk kakao diyeti, glikoz taşıyıcılarını (SGLT-2 ve GLUT-2) restore etti ve GSK'yı düzenleyen glikojenezin inaktivasyonunu önledi-3(glikojen sentaz kinaz 3) /GS(glikojen sentaz)yolu ve fosforilasyon(G-6-PASE: glukoz 6 fosfatazlar). Ek olarak, kakao, tirozin-fosforile insülinin fosforile edilmiş seviyelerinin düşüşünü tersine çevirir [58]. Polifenoller açısından zengin Coffea Arabica küspesinin sulu özü, hiperglisemiyi, insülin direncini ve lipid metabolizması bozukluklarını etkili bir şekilde önler. Kahve özü özü, karaciğer antioksidan enzimleri katalaz (CAT) ve bakır-çinko süperoksit dismutaz (Cu-Zn SOD) düzeylerini yükselterek, p-PKCo/PKCo'nun ekspresyon seviyelerini azaltarak strese duyarlı sinyal yolunu bloke eder ve katyonik durumu iyileştirir. Ulaşım. Bu tür etkiler, sıçanlarda yüksek yağlı bir diyetle indüklenen bir tip 2 diyabet modelinde 1000 mg/kg vücut ağırlığında (BW) takviye olarak uygulanan kahve özütü ile gözlendi ve etki, antidiyabetik tedavi olarak metformin ile karşılaştırıldı ( 30 mg/kg vücut ağırlığı) ve bir kahve özü özü/metformin kombine tedavisi (1000/30 mg/kg vücut ağırlığı)[59]. Benzer şekilde, diyabet ve nefrotoksik ilaç streptozotosinin neden olduğu böbrek hasarı olan Wistar sıçanlarında, Anchomanes difformis'in yaprak sulu ekstraktının kullanımı, mezangial hücrelerin doku hasarını, glomerüler hipertrofiyi ve membran hasarını tersine çevirir. Moleküler düzeyde, özüt, serum üre konsantrasyonunu azalttı, CAT ve SOD seviyelerini artırarak oksidatif stresi azalttı ve NF-kB ve Bdl2 ekspresyonunu azaltarak anti-inflamatuar etkilere sahipti, böylece IL'yi azalttı{{ 23}}, IL-18 ve TNF , IL-18 seviyeleri. Bu çalışmada, test edilen iki konsantrasyon arasında anlamlı bir fark bulunmadı: 200 ve 400 mg/kg vücut ağırlığı ve etki spesifik olarak fitokimyasallarla ilişkili değildi [45]. Bunun aksine, metabolik sendromda Hibiscus sabdariffa infüzyonunun benzer antioksidan etkileri sıçan modeli, polifenoller, antosiyaninler, flavonoidler ve fenolik asitler gibi antioksidan fitokimyasalların yüksek içeriğine bağlanmıştır. Gelişmiş antioksidan fizyolojik yollara ek olarak, fenolik bileşikler, bir hidrojen atomu veya bir elektron bağışlayarak ROS'u nötralize etmeye katılırlar. Vücut ağırlığı, lipid metabolizması, insülin homeostazı ve böbrek fonksiyonu üzerindeki yararlı etki, içme suyunda H. sabdariffa infüzyonunun yüzde 2'sinin işlenmesiyle elde edilmiştir [61]. Ek olarak, Eysenhardtia polystachya'dan izole edilen flavonoidler, streptozotosin tarafından indüklenen böbrek hasarı olan diyabetik farelerde antidiyabetik ve nefroprotektif etkileri açısından test edilmiştir. Sonuçlar, saflaştırılmış ekstrenin 20 mg/kg vücut ağırlığının hem böbreklerde hem de karaciğerde oksidatif hasarları önemli ölçüde azalttığını ve böyle bir etkinin, karakterize edilen fitokimyasalların yüksek antioksidan kapasitesi ile ilişkili olduğunu ortaya koydu [60]. Polifenollere ek olarak, antioksidatif etkiler ve Agave lechuguilla yan ürün ekstreleri ile tedavi edilen diyabetik Wistar sıçanlarında gözlemlenen serum lipid anormalliklerinin hafifletilmesi saponinlere (triterpenoid glikozitler) atfedildi ve etkili konsantrasyon 300 mg/kg BW olarak belirlendi. 83].

Bitkilerin diyabet ve böbrek koruması için ek tedavi olarak kullanımı, gözden geçirilen çalışmalarla desteklenmektedir. Bitkilerin diyabetle ilişkili patolojilerin etkilerine karşı koyan ortak bir faktör, antioksidan ve antienflamatuar özellikleridir. Bu tür biyoaktiviteler çoğunlukla fenolik bileşiklere atfedilmiştir. Bununla birlikte, gözlenen etkilerden diğer fitokimyasallar da sorumlu olabilir ve bunların terapötik potansiyellerini aydınlatmak için daha ileri hedefli çalışmalara ihtiyaç vardır. Öte yandan, pozolojiyi belirlemek için doz-yanıt çalışmalarının yapılması gerekmektedir.

4.1.2. Hipertansiyon

Hipertansiyon, kalıcı veya sürekli yüksek basınç ile karakterize bir hastalıktır; uluslararası hipertansiyon kılavuzlarına göre, sistolik kan basıncı değerleri 140 mmHg'den ve diyastolik kan basıncı 90 mmHg'den yüksek olmalıdır. Ancak farmakolojik tedaviler hastanın yaşına ve komorbiditelerine bağlıdır [84-87]. Böbrek, intraglomerüler basınçta bir artıştan kaçınmak için sistemik kan basıncındaki dalgalanmaları azaltmak için kendi kendini düzenleyen mekanizmalara sahiptir. Bununla birlikte, sürekli yüksek kan basıncında, gelen damarlar daha zayıf, daha sert veya daha ince hale geldiğinden bu böbrek mekanizmaları başarısız olur ve miyojenik refleks adı verilen bir fenomen meydana gelir. İlk kompansatuar yanıt sırasında, membranın depolarizasyonu, L-tipi kanallardan hücre içi kalsiyum akışını artırarak, afferent arteriyolde kalibrede bir değişikliğe (kasılma) neden olur. Bu ilk mekanizma başarısız olduğunda, sodyum klorür yükündeki bir artışla ilişkili olarak intraglomerüler filtrasyon ve basınçta bir artış olur. Telafi etmek için, maküla densa hücreleri tarafından distal tübülde tespit edilen tübüloglomerüler geri besleme adı verilen başka bir otoregülatör mekanizma devreye girer. Telafi edici öz-düzenleme mekanizmalarındaki başarısızlık, glomerülonefrit, glomerüloskleroz gelişimi ve proteinler gibi daha büyük moleküllerin süzülmesine yol açan proteinüriye yol açan fenestranın yırtılması ile sonuçlandı. Proteinler tübüllerde biriktikçe profibrotik, proinflamatuar ve sitotoksik yolları aktive ederek tübülointerstisyel hasara ve böbrek skarına neden olur (Şekil 3) [88-90].

Bu bağlamda, otsu bitki Cichorium intybus'tan elde edilen tentür, sıçan izoprenaline bağlı miyokardiyal iskemi modelinde umut verici kardiyoprotektif ve nefroprotektif etkiler göstermiştir. Terapötik etkiler, artan antioksidan ve anti-inflamatuar mekanizmalar aktivitesi ve azalmış kreatinin kinaz miyokard bandı (CK-MB), aspartat aminotransferaz (AST) ve malondialdehit (MDA) seviyeleri ile kanıtlanmıştır. Bu tür etkiler, in vitro olarak belirlenen yüksek antioksidan kapasite ile ilişkilendirilmiş ve polifenolik asitlere atfedilmiştir.flavonoidlerekstrelerde ölçülmüştür. Daha düşük konsantrasyonlara kıyasla içme suyunda 100 mg/mL ile daha yüksek nefroprotektif etki elde edilmiştir, bu da daha yüksek konsantrasyonların olumsuz oksidan ve inflamatuar etkilere sahip olabileceğini vurgulamaktadır [62]. Benzer şekilde, polifenolden zengin H. sabdariffa infüzyonunun anti-hipertansif etkisi, kontrolsüz hipertansiyonu olan insanlarda gösterilmiştir. 10,{5}} ila 20,000 mg/gün arasında değişen dozlarda etki kanıtı elde edilmiştir, ancak yazarlar 2500 ila 5000 mg/gün arasında daha düşük bir dozun yeterli olabileceğini varsaymışlardır. ve çok az vakada yan etki olarak gözlemlenen gastrik asit olasılığını en aza indirmeye yardımcı olabilir [46]. Kan basıncı düzenleme mekanizması, 360 mg/kg BW Gardenia jasminoides etanolik özütleri veya 25 ve 50mg/kg BW saflaştırılmış aktif bileşikler geniposid (terpen iridoid glikozit) ile takviye edilen spontan hipertansif sıçanlarda ve Wistar-Kyoto sıçanlarında daha fazla tarif edilmiştir. Bu çalışma, geniposidin sol ventrikül diyastol sonu çapını (LVEDD) ve sol ventrikül sistol sonu çapını (LVESD) azalttığını ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu (LVEF) ve sol ventrikül fraksiyon kısalmasını (LVFS) artırarak sistolik fonksiyonu iyileştirdiğini gösterdi. . Moleküler düzeyde, miyokard hasarı biyobelirteçlerinin analizi, geniposid tedavisinin enerji metabolik yolunu (AMPK/SirT1/FOXO1) aktive ederek kardiyak fonksiyonu iyileştirdiğini ve p38/Bcl2/BAX yolunu düzenleyerek apoptoz oranını azalttığını ortaya çıkardı [63]. G.jasminoides'in etkileri, soykırım tarafından ancak kısmen açıklanmıştır; bu nedenle, diğer biyoaktif bileşiklerin de kardiyoprotektif faydaları olmalı ve karakterize edilmelidir. Başka bir perspektiften, fitokimyasalların bitki özleri üzerindeki sinerjik etkisi, terapötik etkiyi potansiyelize edebilir.

Özellikle insan deneyinde elde edilen iyi sonuçlar, etkili dozları belirlemek, biyoaktif fitokimyasalları karakterize etmek, potansiyel yan etkileri değerlendirmek ve kullanımlarını nefroprotektif etkilerle ilişkilendirmek için bitkilerin anti-hipertansif özellikleri üzerine daha ileri çalışmaları teşvik eder.

4.1.3. karaciğer yaralanması

Karaciğer, ksenobiyotiklerin metabolize edilmesinden ve hidroksilasyon, konjugasyon, asilasyon, indirgeme, oksidasyon, sülfonasyon ve glukuronidasyonlar gibi metabolik süreçlerden sorumlu ana organdır[50]. Karaciğer hasarının ana nedenleri yüksek dozda nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar, alkol tüketimi, leptospirosis, enfeksiyonlar, asetaminofen zehirlenmesi, antibiyotikler ve viral hemorajik ateştir [91,92].

Karaciğer hastalığının 4 farklı aşaması vardır; Evre 1 ve 2, asemptomatik olması ile karakterize edilen kompansatuar faza aitken, Evre 3 ve 4, sepsis ve böbrek yetmezliği ile son aşamada biten asit, varis kanaması ve hepatik ensefalopati ile karakterize dekompansatuar faza aittir. Siroz, rejeneratif nodüller, ilerleyici fibroz ve hipertansiyona yol açan kronik inflamatuar yanıt ile karakterize edilen, yaygın olarak siroz olarak adlandırılan kronik karaciğer hastalığının son aşamasının temsilcisidir. Akut böbrek hasarına, ikincil olarak siroza neden olan çoklu mekanizmalar gözlenmiştir. Kronik inflamasyon ve hipertansiyonun bir sonucu olarak karaciğer dolaşım sisteminde bir değişiklik, karbon monoksit (CO) ve nitrik oksit (NO) gibi aşırı vazodilatör salınımına neden olur. Yukarıdakiler, kalp yetmezliğine neden olan vasküler direnci azaltır ve bu, başlangıçta kalp hızındaki bir artışla telafi edilir. Hastalık ilerledikçe GFR azalır, sempatik sinir sistemi (SNS), endotelin (ET), arginin vazopressin(AT), RAAS, tromboksan A2 ve lökotrienler gibi endojen vazokonstriktör sistemlerin aktivasyonuna yol açar, bu da ödem ve asit(Şekil 4).

Yukarıdakilere ikincil olarak, bakteriyel translokasyona, sistemik inflamasyona ve oksidatif strese neden olan bağırsak geçirgenliğinde bir artış vardır [91,93].

Karbon tetraklorürün (CCl) neden olduğu karaciğer hasarı modeli, lipid peroksidasyonu ve ardından MDA ile karakterize edilir. Ek olarak, CCl3O2· radikali, yüksek konsantrasyonlarda bilirubin, serum glutamik-piruvik transaminaz (SGPT), serum glutamik oksaloasetat transaminaz (SGOT) ve alkalin fosfataz (ALP) ile yansıtılan endoplazmik retikulumun çoklu doymamış yağ asitleri ile etkileşime girer. Zamanla, bu tür metabolik değişiklikler karaciğer dokusunda nekroz oluşturur. CCl4- ile indüklenen Wistar sıçan modelinde, tıbbi bitki Tinospora crispa'nın metanol özütü, tüm biyobelirteçlerin yükselmesini önemli ölçüde yumuşattı ve SOD seviyelerini artırarak antioksidan tepkisini iyileştirdi. Maksimum hepatoprotektif aktivite, denemede test edilen en yüksek konsantrasyon olan 400 mg/kg BW'de gözlendi. Ekstrede karakterize edilen fitokimyasallar arasında, maddeler için aktivite spektrumlarının in silico tahmini, diterpenoid tinocrisposide'in en yüksek hepatoprotektif potansiyele sahip olduğunu öne sürdü. Bununla birlikte, bilgisayar destekli farmakodinamik analiz, bu bileşiğin uygun bir ilaç adayı olmadığını, aslında sadece flavonoid genkwanin'in güvenli bir hepatoprotektif doğal ürün ilacı olarak ortaya çıktığını ortaya koydu. Bu çalışma, fitokimyasalların terapötik özelliği ile potansiyel toksisitesi arasındaki paradoksu vurgulamıştır [50]. Aynı modelde, Cirsium vulgare ve Cirsium ehrenbergi çiçeklerinin polar olmayan ekstraktları, 250 ve 500 mg/kg BW arasında doza bağlı bir yanıt kanıtı parçası ile karşılaştırılabilir hepatoprotektif etkiler göstermiştir. Ekstraktlarda bulunan ana molekül lupeol asetattır (triterpenoid), bu nedenle koruyucu madde olduğunu varsaydılar. Çalışma, lupeol asetatın oksidatif stresin neden olduğu hasarı önleyen antioksidan özelliklere sahip olduğunu ileri sürdü; proinflamatuar enzimleri inhibe eder ve glikojen tükenmesini önler [51]. Her ne kadar bu tür terapötik özellikler, izole edilmiş lupeol asetat etkisinin in vivo olarak değerlendirilmesi veya in silico PASS ve farmakodinamik analiz yoluyla aktivitesinin tahmin edilmesi yoluyla doğrulanmalıdır. Yüksek antioksidan flavonoid içeriğine sahip yenilebilir halofit bitkisi Suaeda vermiculata'nın sulu etanolik özütü, CCl tarafından üretilen serbest radikalleri yakaladığını kanıtladı, bu özüt, erkek Sprague Dawley sıçanlarında AST ve ALT'de bir azalma sağladı. 250 mg/kg BW'de gösterilen hepatoprotektif, nefroprotektif ve kardiyoprotektif etkilere ek olarak, ekstrenin güvenliği 5g/kg BW'de doğrulandı ve IC50, in vitro deneyle 56.19 ve 78.40 ug/mL'de belirlendi. Ayrıca, sitotoksik ilaç doksorubisinin IC50'si, S.vermiculata özleri ile birlikte uygulandığında 2.77-kat tersine dönmüştür, bu etki sinerjik olarak tanımlanmıştır [52]. Benzer şekilde, kurkumin tozu (Curcuma longa'nın köksapından elde edilen polifenol bileşiği) 200 mg/kg BW'de Wistar sıçanlarında doksorubisinin neden olduğu hasardan böbreği korumuştur. Biyobelirteç analizi, kurkuminin antioksidanı artırdığını ortaya koydu.

enzim aktivitesi (GPx(glutatyon peroksidaz), CAT ve SOD), lipid peroksidasyonunu önler, sitokin seviyelerini modüle ederek inflamasyonu azaltır (TNF- , NF-kB, IL-1 , iNOS ve COX-2) , ve apoptoz aktivasyonunu (kaspaz 3) sınırlayarak toksisiteyi azaltır [65].

Hepatotoksisitenin başka bir türü, sülfatlama ve glukuronidasyon metabolik yolları yoluyla reaktif metabolit N-asetil-p-benzokinon imin (NAPQI) üretiminden kaynaklanan asetaminofen kaynaklı toksisitedir (APAP). Yüksek konsantrasyonlarda, karaciğer GSH aşırı yüklenir ve temizlenmeyen NADQI, hepatositlerin mitokondriyal proteinleri ile reaksiyona girer. Mitokondriyal hasar oksidatif stresi artırır ve ardından hepatosit nekrozuna yol açar [92]. Ayrıca, böbreğin proksimal kıvrımlı tübüllerinde, glomerulusta ve distal kıvrımlı tübüllerde nitrik oksit (NO) seviyeleri yükselir; bu vazodilatör böbrek dolaşım sistemini değiştirir. Asetaminofen kaynaklı hasarın olduğu bir İsviçre albino faresi çalışmasında, 300 mg/kg'da Descurainia Sophia tohum ekstraktının birlikte uygulanması nefrotoksisiteden önemli ölçüde korunmuştur. Proksimal kıvrımlı tübül yapısı korunmuş, inflamasyon, şişme ve nekroz azalmış ve daha düşük ürik asit, kreatinin ve kan üre nitrojen (BUN) seviyeleri gözlemlenmiştir [53].

Başka bir toksisite modelinde, tiyoasetamid (TAA), CCL4 ve APAPA'ya benzer şekilde akut karaciğer hasarı ve sirozu yeniden oluşturur. Metabolize edildiğinde, yüksek oranda reaktif olan tiyoasetamid-S-dioksit üretilir ve ardından oksidatif stres ve inflamatuar sitokin seviyeleri yükselir [94]. Erkek Sprague-Dawley sıçanlarında, tiyoasetamidin neden olduğu hepatotoksisite ve nefrotoksisite, bir bitki özü ile başarılı bir şekilde hafifletildi. Euphorbia para las özütlerindeki yüksek antioksidan polifenol içeriği böbrek dokusunun redoks durumunu iyileştirdi, serum kreatininini ve serum üresini azalttı ve CAT ve SOD seviyelerini artırdı. Histolojik analiz, 200 mg/kg vücut ağırlığında uygulanan özün, kan damarı tıkanıklığının nefronundaki hasarı ve glomerüler hasarı etkili bir şekilde önlediğini ortaya koydu [67].

Hepatotoksisite ve ardından nefrotoksisite, dünya çapında en çok tüketilen analjeziklerden biri olan parasetamol gibi steroid olmayan anti-inflamatuar (NSAID) ilaçlar tarafından da indüklenebilir. Eurycoma longifolia ile tedavi edilen Wistar sıçanlarında parasetamolün neden olduğu toksisite modeline ilişkin bir çalışmada, kreatinin, üre, albümin ve toplam serum proteini düzeylerinin azalmasıyla koruma gözlemlendi. Doku düzeyinde, böbreklerde glomerül, interstisyum ve tübüllerin korunmasını sağladı. Tıbbi bitki özütü, 400 mg/kg vücut ağırlığına yükseltildiğinde gözlemlenen doza bağlı bir etki ile 200 mg/kg vücut ağırlığı düzeyinde bir etki gösterdi [54]. Benzer şekilde, çarkıfelek meyvesi (Passiflora spp.) kabuğu özütü, albino sıçanlarda parasetamol ile birlikte uygulandığında üre ve kreatinin gibi serum böbrek fonksiyonunun biyolojik belirteçlerini normal seviyelerde korumuştur. Yazarlar ayrıca 150 ila 500 mg/kg BW arasında doza bağlı nefroprotektif aktivitenin altını çizdiler. Bu etki, özütlerde bulunan ana fitokimyasallar olarak flavonoidlerin ve tanenlerin antioksidan potansiyeli ile ilişkilendirilmiştir [66].

Böbrek öncesi hastalıklar son aşamalarına ulaştığında, hasarlar geri döndürülemez ve organ nakli gerekir. Siklosporin-A, bu molekülün aşırı dozları organ hasarını indüklese de, transplantasyon başarısını arttırmak için immünosupresif bir ilaç olarak kullanılır. Siklosporin-A ile indüklenen nefrotoksisiteye sahip albino erkek Wistar sıçanlarında, 200 mg/kg BW'de tıbbi bitki Costus'un yaprak özütü, serum potasyum ve kan üre nitrojen seviyelerini düşürdü, MDA'nın yükselmesini engelledi, antioksidan savunmayı arttırdı ve herhangi bir yapısal değişiklik (glomerüler ve tübüler histoloji)[69].

Karaciğer yaralanmaları esas olarak toksik madde alımına bağlıdır ve hepatotoksisite ve nefrotoksisite yakından ilişkilidir. Bitkisel ürünlerin koruyucu etkisi, doza bağlı bir yanıtla 200 mg/kg BW'den bildirilmektedir. Çeşitli toksisite modellerinde ve yaygın olarak kullanılan ilaçlarla birlikte bitkilerin bu tür terapötik potansiyeli, bunların böbrek öncesi hastalıkları tedavi etmek ve ikincil böbrek hasarlarını önlemek için kullanımlarını destekler. Sözü edilen çalışma, bitki ürünlerinin etki mekanizmalarının altını çizdi, ancak gözlemlenen etkiyi fitokimyasallarla doğru bir şekilde ilişkilendirmek için daha fazla analiz gerekli, bu da hedeflenen in vivo analiz veya yeni in silico yaklaşımlar yoluyla olabilir.

4.1.4.Antibiyotik İlaç Hasarı

Ek risk faktörleri, çoklu dirençli bakteriler tarafından da oluşturulabilen enfeksiyonlardır; bu durumlarda polimiksinler ve kolistin gibi bazı antibiyotiklerin kullanımı son çare olarak düşünülmelidir. Bitkiler, geniş çapta bir antibakteriyel ajan kaynağı olarak kabul edilmektedir ve antibiyotiğe dirençli suşlara karşı aktif oldukları için ilgi çekicidir. Örneğin, tıbbi bitki Arbutus Bavaria'nın yaprak ve gövdelerinin ham özleri ve çözücü fraksiyonları, metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) suşları üzerinde değerlendirilmiştir. İn vitro deneyler, tüm ekstraktların ve fraksiyonların bakteriyostatik ve bakterisidal etkiler sergilediğini ortaya çıkardı. Metabolit profili, ekstraktlar ve fraksiyonlardaki ana fitokimyasallar olarak fenolik asitler ve flavonoidlerin antibakteriyel aktiviteden sorumlu olduğunu ileri sürdü [55]. Bitkilerin antimikrobiyal özellikleri yaygın olarak rapor edilmiştir. Bununla birlikte, çalışmanın çoğu in vitro olarak yürütülür ve bulaşıcı hastalıkların tedavisinde kullanımlarını önermek için sonuçların in vivo tahlillerle doğrulanması gerekir. Bu, antibiyotiklerin neden hala büyük ölçüde kullanıldığını açıklayabilir.

Antibiyotikler hepatotoksisite ve nefrotoksisiteye yol açabilir. Toksik etki, proksimal tübülün zarına sabitlenerek oluşturulur; fırçanın kenarında negatif yükler vardır ve bu antibiyotiklerin yapısında sonradan içselleştirme ve hücresel hasar için polikatyonik bir halka bulunur. Ek olarak, kolesterol biyosentezini düzenler ve idrar kolesterol seviyelerini artırır. Gentamisin nefrotoksisitesi, proksimal tübülün aynı alanında bir ankrajı, ardından endositoz yoluyla içselleştirmeyi, hücre içinde yırtılmayı, proteazların salınımını ve organellere verilen hasarı, ROS oluşumunu ve nekroz ile son bulmasını takip eder [56,95]. Bazı antibiyotikler, müteakip ROS üretimi ve metabolik enerji tüketim yolundaki değişiklik, mikro ve makro seviyelerde böbrek dolaşımındaki değişiklikler ve doku hasarı ile birlikte mitokondriyal hasar yoluyla AKI'ye neden olabilir[13]. Antibiyotik kullanımı, tedavi edilmediği takdirde sepsis şokuna neden olabilecek enfeksiyonlarla savaşmak için günlük yaşamda gereklidir; burada bu hastalıklarla antibiyotik ilaçlarla mücadele etmenin de hepatotoksisite ve nefrotoksisiteye neden olduğu görülmektedir. Canlılarda bitkiler, karaciğer ve böbrek dokularında antibiyotiğe bağlı hasarı geri döndürmedeki potansiyellerini kanıtladılar. Gentamisin ve Atlas sakız ağacı (Pistacia Atlantica) ile tedavi edilen Wistar sıçanlarında, yaprak ekstraktları aynı anda 200 ila 800 mg/kg vücut ağırlığı arasında doza bağlı bir yanıtla birlikte daha düşük antibiyotiğe bağlı nefropati gösterdi. Koruyucu etki, fenolik asitlerin ve flavonoidlerin antioksidan ve antienflamatuar etkisine bağlandı. Enflamasyonun azalması, serum lipid profili seviyesindeki bir azalma ve yüksek yoğunluklu lipoprotein seviyesindeki (HDL) bir artış ile kanıtlanır. Oksidatif hasara karşı koruyucu etkiler, daha yüksek CAT ve SOD aktivitesi ve daha yüksek C vitamini seviyeleri ile plazma antioksidan kapasitesini artırarak MDA prevalansının azalmasına yansımıştır [68]. Benzer şekilde, aynı gentamisin kaynaklı nefropati modelinde, Punica granatum(nar) yaprağı ekstresi serum kreatinin, üre ve albümin düzeylerinin yanı sıra idrar albümini de azaltmıştır. Ayrıca bu ekstrakt hidroksil radikallerini ve singlet oksijeni ortadan kaldırmış, CAT, SOD ve GSH gibi antioksidan enzimlerin sayısını artırmış, MDA ve TNF- ekspresyonunu azaltmış ve son olarak dokuda tübüler atrofi gibi morfolojik değişiklikleri iyileştirmiştir. peritübüler kan damarlarının nekrozu, vaskülarizasyonu ve tıkanıklığı. Bu etki 200 ve 400 mg/kg VA'da gösterilirken, 100mg/kg VA'da eksik nefroproteksiyon elde edildi |56]. Buna karşılık, 100 mg/kg BW nar meyvesi kabuğu özütü, yüksek dozlarda antibiyotik vankomisin ile birlikte tedavide etkili hepatoprotektif ve nefroprotektif özellikler gösterdi ve vankomisin tedavisinden önce uygulandığında daha iyi koruma vurgulandı 57]. Bu sonuç, antibiyotiğin ve bitki ekstraktının bir antagonist etkisini göstermektedir.

Bu nedenle, bitkiler ve farklı kısımları, antibiyotik toksisitesini sadece böbrekte değil, aynı zamanda karaciğer ve bağırsakta da tersine çevirmek için kullanılabilir, özellikle antioksidanlar ve antienflamatuar olarak işlev görür. Hem bitki ürünlerinin hem de antibiyotik ilaçların terapötik etkisini garanti etmek için uygulama şekli ve dozlar gibi tamamlayıcı tedavi stratejisi daha fazla çalışılmalıdır.

4.1.5. Bağırsak Mikrobiyotası

Bağırsak mikrobiyota çalışmaları, değiştirilmesinin üremik retansiyon solütlerinin (URS) üretimine yol açtığı ve böbrek fonksiyonundaki bozulma ile doğrudan ilişkili olduğu kanıtlandığından önem kazanmıştır. Bu toksik metabolitlerden biri trimetilamin N-Oksit(TMAO)'dir. . TMA molekülü, mikrobiyota tarafından esas olarak hayvansal protein alımlarından elde edilen karnitin, kolin ve betain gibi diyet öncülerinden üretilir. Daha sonra karaciğerde monooksijenaz sayesinde oksitlenir, dolaşıma salınır ve böbreklere ulaşır, bu bölümde böbrekler metaboliti atmak için çalışmak zorundadır. TMAO endojen inflamasyonu arttırır, aterogenezi destekler ve lipid metabolizmasını modüle eder. Bitkisel protein alımının TMAO düzeylerini düşürdüğü [96,97], bitki bazlı bir diyetin ve böbrek öncesi hastalıkları tedavi etmek için bitki takviyelerinin kullanımını desteklediği in vivo çalışmalar ve klinik deneyler gösterilmiştir.

Antidiyabetikler, antibiyotikler, analjezikler ve ateş düşürücüler ve diğer ilaçlar, karaciğer ve böbrek hasarına ek olarak, diğer fizyolojik bozuklukların yanı sıra bağırsak mikrobiyotasındaki değişikliklerden de ishale neden olur. İshalde probiyotiklerdeki azalma etkilenir ve fırsatçı patojenlerin aşırı büyümesi olur. Bitkilerin tamamlayıcı farmasötik tedavi olarak en yaygın kullanımlarından biri prebiyotiklerdir. Birkaç fitokimyasalın, bağırsak mikrobiyotasını pozitif olarak modüle ettiği, probiyotiklerin büyümesini arttırdığı ve patojen gelişmelerini sınırladığı zaten kanıtlanmıştır. Bunlar arasında polifenol resveratrol, çok çeşitli bitkiler tarafından sentezlenen bir bileşiktir. Düşük biyoyararlanımı nedeniyle, erken metabolize olmaz, bu nedenle kolona ulaşır ve bağırsak mikrobiyotası ile etkileşerek mikrobiyal topluluğun bileşimini değiştirir. Mikrobiyota değiştirilerek, zararlı metabolik atıkların karaciğere ulaşmasını ve geçmesini önleyen bir bariyer oluşturmak için sıkı bağlantılar arttırılabilir; bu etkileşime bağırsak-karaciğer ekseni denir. Resveratrol (50 mg/kg BW), C57BL/6J fare modelinde yüksek yağlı diyetin neden olduğu alkolsüz yağlı karaciğer hastalığındaki sıkı bağlantıyı onardı. Ayrıca hastalık için faydalı bir değişiklik sergileyen Olsenella ve Allocaculu cinslerini de artırmıştır [98]. Linkomisin hidroklorür kaynaklı ishalli bir C57BL/6 fare modelinde, probiyotiklerle fermente edilmiş birkaç tıbbi bitki kalıntısı (Dioscorea zıt köksap, Pseudostellaria heterophylla kök yumru, Crataegus pinnatifida meyvesi, Citrus reticulata pericarp ve Hordeum Tulare meyvesi) probiyotiklerle (Bacillus subtilis, ve Lactobacillus Plantarum M3) bağırsak mikrobiyotası üzerindeki yararlı etkileri açısından test edilmiştir. Fermentasyon süpernatanı, antibiyotiklerin neden olduğu ishali önemli ölçüde inhibe etti, bakteri çeşitliliğini arttırdı ve bağırsak mikrobiyal topluluğunda Lactobacillus johnsoni baskınlığını restore etti. Ayrıca, antioksidan ve antibakteriyel özellikler in vitro olarak gösterilmiştir [99]. Bu son başvurulan çalışmada, yazarlar, yeni terapötik ürünler elde etmek için daha önce farmakolojik firmalar tarafından işlenmiş tıbbi bitki kalıntılarının kullanımını teşvik etmektedir. Bu, farmakolojideki bitkilerin potansiyelinin tam olarak kullanılmadığının altını çiziyor.

4.1.6. Rabdomiyoliz

Rabdomiyoliz, kas sarkolemma yaralanmaları ile karakterize bir sendromdur. Sodyum-potasyum AT-Pase ve kalsiyum ATPaz pompaları tarafından enerji üretimindeki başarısızlık ve hücre içi kalsiyumdaki bir artışla kalsiyuma bağımlı fosfo-lipazların ve proteazların aktivasyonu olmak üzere iki yol tanımlanmıştır. Bu enzimler nekroza neden olan zar ve hücre iskeleti proteinlerini yok eder. Nekroz nedeniyle miyoglobin, kreatin kinaz, laktat dehidrojenaz, aspartat transaminaz ve aldoz gibi elektrolitler ve hücre içi proteinler sistemik dolaşıma salınır Rabdomiyoliz sendromuna başlıca metabolik, genetik, yapısal, inflamatuar ve/veya travmatik nedenler neden olur. ezilme sendromu, kas hipoksisi, yoğun egzersiz, genetik kusurlar, uyuşturucu ve/veya ilaç kötüye kullanımı[100,101]. Bu faktörlere ek olarak sefditoren, daptomisin, sefaklor, norfloksasin, eritromisin, klaritromisin, azitromisin, meropenem, sefdinir, trimetoprim-sülfametoksazol, piperasilin-tazobaktam, lineprofloksasin gibi antibiyotiklerle de ilişki vardır.

Rabdomiyoliz daha sonra trombositlerin ve hem grubunun (kas nekrozunun ürünü) aktivasyonu yoluyla böbrek hasarına neden olur; bu grup, makrofaj antijeni 1(Mac-1) ile etkileşime girer ve histonların sitrülinasyonunu, ROS üretimini ve ardından makrofaj hücre dışı tuzak (MET) oluşumunu destekler. Böbrek hasarı, ROS birikimi, lipid peroksidasyonu ve miyoglobinin üromodulin ile çökelmesi nedeniyle proksimal kıvrımlı tübül hücrelerinin hasar görmesi yoluyla oluşur (Şekil 5)[100,103].

Bu hastalığın dikkatli bir şekilde tedavi edilmesi gerektiğinden, ilaçların yan etkilerinden kaçınarak böbreğe ekstra özen göstermek önemlidir. Örneğin, bazı tıbbi bitkilerin (Pteridium sp.), belirli bir tıbbi geçmişi olmayan ve hipertansiyonu olan hastalarda rabdomiyoliz ve çoklu organ disfonksiyonundan sorumlu oldukları araştırılmıştır. Bu bitki flavonoidler içerir, kalpglikozitler, saponinler vefenoller; bununla birlikte, toksisite özellikle tek bir fitokimyasala atfedilemez [104]. Buna karşılık, kurkumin tarafından uygulanan etkiler, rabdomiyoliz tedavisi için umut verici bir seçenek olarak sunulmuştur. C57BL/6J farelerinin gliserol ile indüklenen bir rabdomiyoliz modelinde, kurkumin, Nrf2/HO-1 ekseninin aktivasyonu ile ROS üretimini azalttı, renal GSH düzeylerinin düşüşünü tersine çevirdi ve NF-KB ve ERK pro aktivasyonunu azalttı. -inflamatuar yollar. Ayrıca histopatoloji, kurkuminin tübüler hücre ölümünü ve lümen dilatasyonunu, interstisyel ödemi ve fırça sınırı kaybını iyileştirdiğini gösterdi. Bu tür etkiler, koruyucu tedavi olarak ve rabdomiyoliz indüksiyonundan sonra 1000 mg/kg BW kurkumin kullanılarak elde edildi. Ayrıca, HO-1, kurkuminin nefroprotektif etkisinde rol oynayan anahtar bir yol olarak tanımlandı [64]. Bazı bitki fitokimyasallarının potansiyel olumsuz etkisi nedeniyle böbrek öncesi faktör rabdomiyoliz olduğunda, böbrek hasarlarını önlemek için bitkilerin kullanımı özel dikkat gerektirir. Bu bağlamda olumsuz etkilerden kaçınmak ve terapötik bir alternatif sağlamak için kompleks ekstraktlar yerine saflaştırılmış ekstraktlar ve bileşikler tercih edilmelidir.