Bölüm3: Biyolojik Aktiviteyi Geliştirmek İçin Doğal Fenollerin Uyarlanmış İşlevselleştirilmesi

Daha fazla bilgi için. İletişimtina.xiang@wecistanche.com

5. Lipidik Fenoller

lipidikfenoller(veya fenolik lipidler, aynı zamanda fenolipidler olarak da adlandırılır), moleküle amfifilik özellikler kazandıran lipofilik zincirlerle ikame edilen fenollerdir. Önemli bir fenolik lipid -tokoferol[330]; ancak, bu bileşik tek başına bir incelemeyi hak ediyor, bu nedenle dahil edilmedi.

Doğal lipidik fenollerin önemi uzun süredir hafife alınmıştır [331]. Ancak onların mükemmelantioksidan, antijenotoksik ve sitostatik özellikler, biyolojik yolakları etkilemedeki biyoaktiviteleriyle birlikte artık belirlenmiştir [332].Alzheimer hastalığıpatogenez 333]. Kaju fıstığından (Anacardium occidentale) ekstrakte edilen lipidik fenoller için anti-inflamatuar ve anti-artrit aktiviteleri de rapor edilmiştir [334].

Böyle bir bileşik sınıfının önemi nedeniyle, biyolojik uygulamalarını daha da genişletmek için son yıllarda birkaç sentetik lipidik fenol önerilmiştir.

Daha fazla ürün öğrenmek için buraya tıklayın

5.1. Lipidik Fenollerin Biyokatalizli Sentezleri

Lipazlar, fonksiyonel veya farmasötik uygulamalarla modifiye edilmiş veya sentetik lipidler elde etmek için transesterifikasyon reaksiyonlarını gerçekleştirmek için tercih edilen enzimlerdir [335,336]. Bir yağ asidinin etil esteri içinde bir katekol süspansiyonunu karıştırmak için katekol ve yağ asitlerinden çok sayıda ester hazırlandı [337].

Yarı sentetik lipidik fenoller, fenolik asitlerin keten tohumu yağı [338,339], olein [340], balık karaciğeri yağı [341] ve kril yağı [342] ile transesterifikasyon reaksiyonları ile hazırlandı. Organik çözücüler içinde veya çözücü içermeyen bir sistemde [343,344] gerçekleştirilen reaksiyonlar, Candida Antarctica tarafından izole edilen Novozym 435 ile katalize edildi (Şema 33).

Daha yakın zamanlarda, reaksiyon ortamı olarak süper kritik karbon dioksit kullanılarak verimler iyileştirildi [345]. Hazırlanan lipidik fenol karışımları, antioksidan aktivite açısından test edildi. Elde edilen radikal süpürücü aktivite, orta ila iyi arasında değişmekle birlikte, her zaman -tokoferolünkinden daha düşüktü. Ayrıca karışımlardan elde edildiği için sonuçlar tek bir bileşiğe atfedilemez.

Tersine, değişen zincir uzunluklu yağ asitlerinin saf fenolik lipidleri, ferulik asit ile hazırlanmıştır [346]. Sentez biyo-katalizli bir aşamayı içeriyordu (Nosozyme ile)(Şema 34).

buantioksidan aktiviteAraştırma karışık sonuçlar verdi, çünkü radikal süpürme tahlili ferulik aside göre hiçbir gelişme göstermedi, öte yandan bir misel sisteminde linoleik asidin otoksidasyonu artan çözünürlüğe atfedilen bir miktar gelişme gösterdi.

Fenolik asit ve yağ asitleri içeren fosfatidilkolinlerin kemo-enzimatik sentezi bildirilmiştir [347], aktif türevlerden biri olan 1-(4-hidroksi-3,5-dimetoksi) mükemmel antioksidan aktivite gösteren sinamoyl-2-asil-sn-gliserol-3-fosfokolin.

Farklı bir yaklaşım, biyokatalizör olarak Candida Antarctica'dan hareketsizleştirilmiş lipaz ile bir fenol ve serbest yağ asitlerinden veya karşılık gelen esterlerden lipidik fenoller elde etmekti [348]. Tirozolün antioksidan aktivitesi, asilasyon üzerine arttı, ancak yağlı asil grubundaki çift bağların sayısı ile bir korelasyon bulunmadı (Şema 35).

Bazı esterler, bir bütanon-heksan karışımı içinde Novozym 435 (Candida Antarctica'dan hareketsizleştirilmiş lipaz B) tarafından katalize edilen bir reaksiyonda doğal fenoller ve -lipoik asitten sentezlendi [349]. Antioksidan aktivite, sadece radikal süpürme deneyi ile değil, aynı zamanda bir ton balığı yağı emülsiyonundaki oksidasyonun inhibisyonunun ölçülmesiyle de belirlendi. Tirozol ve -lipoik asitten elde edilen 2-(3,4-dihidroksifenil)etil-5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoat esteri, ardından aromatik hidroksilasyon ile (Şema 36), her iki testte de mükemmel antioksidan aktivite gösterdi ve yazarlara göre ön ilaç olarak kullanılabilir, çünkü hidroliz üzerine toksik olmayan ve hatta sağlıklı bileşikler salmaktadır.

Daha sonra, 2-S-lipoil kafeik asit metil esterin, insan melanom hücrelerinden gelen bir tirozinaz inhibitörü olduğu bulundu [350].

Karmaşık bir karışımın zahmetli bir şekilde ayrılmasını önleyerek tek bir lipidik fenol hazırlama hedefi, hem kimyasal hem de enzimatik katalizi içeren çok aşamalı bir strateji ile elde edildi. Candida Antarctica'dan (CAL-B) hareketsizleştirilmiş lipaz, organik bir ortamda [351] (Şema 37) kullanıldı.

Karakterizasyondan sonra, hazırlanan 1-[11-(ferulyloxy)undecanoyl)gliserol, antimikrobiyal, antioksidan ve sitotoksik çalışmalara tabi tutulmuştur. Antimikrobiyal aktivite orta düzeydeydi, antioksidan aktivite mükemmeldi ve bazı kanser hücre hatlarına karşı aktivite umut vericiydi, bu nedenle yazarlar potansiyel kozmetik ve biyomedikal uygulamaları öngördü.

Candida Antarctica lipaz B kullanılarak transesterifikasyon reaksiyonu gerçekleştirildi, 4-hidroksifenil asetik asit triolein ve balık yağı ile muamele edildi, hem antioksidan hem de antibakteriyel aktiviteye sahip sentetik maddeler elde edildi [352].

5.2. Lipidik Fenollerin Kimyasal Sentezleri

Lipidik fenoller, ya uzun zincirli karboksilik asitli fenollerden ya da fenolik asitlerden esterler olarak hazırlandı. Sentetik lipidik fenollerin seçilmiş örnekleri Tablo 1'de rapor edilmiştir.

Anacardium occidentale'nin taze ve kuru kaju fıstıklarından elde edilen anakardik asit, Şema 38'de gösterildiği gibi, uzun zincirde bir alkol(A) veya keto (K) işlevselliği ile izobenzofuranonlara dönüştürülmüştür [360].

Hem izobenzofuranonlar A hem de K ve ayrıca asiklik öncü, farklı insan kanser hücre hatları ile sitotoksisite taramasında orta ila önemli ölçüde aktifti.

3,4-dihidroksi benzoil alkol (protokateşik alkol) veya hidroksitirosol ve yağ asitlerinden hazırlanan bir fenolik yağ asidi esterleri ailesi ile zeytinyağını stabilize etmek için iyi bir antioksidan yeteneği gözlemlendi. Reaksiyon, bir karbodiimid ve DMAP[361] varlığında susuz THF içinde gerçekleştirildi. Yirmi bileşiğin tümü, rafine zeytinyağında potansiyel antioksidanlar olarak araştırıldı. Fenil halkasına bağlı alkil zincirinin uzunluğu, aktiviteyi etkiliyor gibi görünmektedir.

Mantar odasındaki Merulius enkarnelerinden izole edilen 5-alkil- ve 5-alkilresorsinollerin metisiline dirençli Staphylococcus aureus'u [362] inhibe ettiğinin bulunmasının ardından, iyi bir sentetik yöntem gerekliydi, çünkü bunlar kolaylıkla elde edilememektedir. mevcuttur, ancak analitik, metabolik ve biyoaktivite çalışmaları için önemlidir. Alkil zincirinin aromatik halkaya katılması sorununun üstesinden gelmek için Wittig reaksiyonuna dayalı genel bir yöntem geliştirildi [363]. Problem, mevcut olduğunda, uzun zincirli alkanollerin yarı stabilize benzilfosfonyumilitler ile veya alternatif olarak 3,5-dimetoksibenzenkarbaldehit ile alkil fosfonyum ilidler ile reaksiyona sokulmasıyla çözüldü. Prosedür, 25 C atomuna kadar alkil zincirleri olan 5-alkilresorsinoller verdi. Reaksiyon, su veya bir su-DMSO karışımı içinde, MW ışıması ile, basınçlı veya açık bir kap içinde gerçekleştirildi. Her rota için bir örnek Şema 39'da gösterilmiştir.

Orta ila iyi in vitro antioksidan aktivite, ferulik asitten elde edilen bir lipidik fenol olan 1,2-dibutanoyloxy-2-(4-hidroksi-3-metoksifenil)etil butanoat ile gösterilmiştir [354] .

2-Metil-5-[(2Z)-non-2-en-1-il]benzen-13-diol ve 5-[(2Z)-non{ {10}}en-1-il]benzen-1,2,3-triol, doğal5-[(2Z)-non{{18}'un sentetik türevleri olarak hazırlandı. }tr-1-il]benzen-1,3-diol (climacostol), protozoan Climacostomum virens[355]'te bir savunma kimyasalı. Aromatik halkadaki yapısal değişiklikler (sırasıyla bir metil ve bir hidroksil grubu) toksisiteyi arttırdı.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >ferulik esterler.

12-Hidroksi-9-oktadekanoik asit (risinoleik asit), (Z)-metil-12-aminooktadeka-9-enoata dönüştürüldü ve daha sonra fenolik asitlerle reaksiyona girerek karşılık gelen amidleri oluşturdu [356 ]. Araştırılan antioksidan aktivite, fenolik asitlerin lipofilik kısımlarla modifikasyonunun antioksidan ve antikanser özelliklerini iyileştirdiğini göstermiştir.

Kavramsal olarak farklı bir lipidik fenol tipine, yani kafeik ve diğer fenolik asitlerin fenil sülfonil furoksan türevlerine işaret etmeye değer [357]. İn vivo iyi antioksidan aktivitelerin yanı sıra, bu bileşikler NO salma kabiliyetine atfedilen antikoagülan ve vazodilatasyon etkileri gösterdi.

Kafeik veya 3,4-dimetilkafeik asitler, malik asit ile reaksiyona sokuldu ve daha sonra zincir uzunlukları 8 ila 18 C atomu arasında değişen yağ asitlerinin monogliseritleri ile birleştirildi [359]. Fenolik ve yağ asitlerinin kombinasyonları, aktivite için test edilen bir dizi altı amfifilik bileşik verdi. Yazarlara göre, toksik olmadıklarını kanıtladılar ve gıda, ilaç ve kozmetik endüstrisi uygulamaları için potansiyele sahip, kararlı su içinde yağ emülsiyonları verdiler.

6. Polifenoller

Doğalpolifenolleryenilebilir bitkilerde, kardiyovasküler korumadan kanseri önlemeye kadar değişen biyoaktivitelere sahip çok sayıda ve büyük ölçüde dağıtılmış bir biyoaktif molekül grubu oluşturur [365-368].

Polifenoller, piren veya Piridyum tipinde bir benzo kaynaşmış heteroaromatik halkanın varlığı ile karakterize edilir. Genellikle ana heterosikl temelinde yarı sistematik bir isimlendirme ile adlandırılırlar. Bu nedenle, bir fenil ikameli benzopiren türevleri flavonlar olarak adlandırılırken, fenol ikameli benzofenonlar flavonlar olarak belirtilir. Ana bileşiklerin yapıları ve bunların fenil türevleri Şekil 9'da toplanmıştır.

Doğal ve yarı sentetik yüksek oranda oksitlenmiş biyoaktif sentezipolifenollerilerlemeleri ve zorlukları tartışarak 2008'de gözden geçirildi [369]. Alternatif olarak, 2018'de incelendiği gibi mikrobiyal hücre fabrikalarından daha verimli ve sürdürülebilir üretim gelebilir [370].

Biyolojik aktivitenin temelindeki yapısal özellikler anlaşılırsa, doğal fenollerin kimyasal dönüşümleri daha etkili türlere yol açabilir. Bu nedenle, temsili polifenoller için kimyasal modifikasyonların sonuçları aşağıda rapor edilmektedir.

6.1.Chroman'dan Fenoller

Kateşin, yeşil çayda bulunabilen flavanol ailesinden bir polifenoldür. Şekil 10'da rapor edilen türevler, rasemik kateşin(tetra metoksi, pentaasetoksi ve siklik)[371]'den hazırlanmıştır. Kateşin ve türevleri, daha düşük verimliliğe rağmen daha az polar bileşiklerde korunan kök kolonize edici mantarlara karşı antimikrobiyal aktivite için test edildi.

Galvinoksil radikaline karşı incelenen (artı )-kateşinin antioksidatif radikal süpürücüsü, ninhidrin ile reaksiyon üzerine arttırılır [374].

Mikroorganizmaların artan direnci sorununu ele almak için, kateşinin sentetik türevlerini hazırlamaya ve test etmeye yönelik çalışmalar yapıldı. Farklı uzunluklarda lineer alkil zincirleri veya ikame edilmiş benzil grupları ile 3-hidroksil gruplarının sistematik eterleştirilmesi, antifungal aktiviteyi test etmek için kullanılan kateşinin [372] bir 3-O-alkil analogları kütüphanesini verdi. yapının bir fonksiyonu olarak. Daha uzun zincirli (C14-C16) bileşikler, C8-C12 zincirli bileşiklerden daha zayıf aktiviteler sergiledi.

Ayrıca, 3'teki -OH işlevselliğini değiştirerek, (-)-kateşinin on iki türevi hazırlandı [373]. Sadece üç bileşik, standart ilaçlardan (neomisin ve mikonazol) daha yüksek antibakteriyel ve antifungal aktivite gösterdi. Moleküler yerleştirme çalışmaları deneysel sonuçlarla aynı fikirdeydi.

Brazilin ve oksitlenmiş analoğu brazilein (Şekil 11), anti-inflamatuar özellikleri ile bilinen bitkilerde (Caesalpinia sappan L.) bulunan kroman türevleridir. Antitümör aktivitelerini araştırmak için yeni sentetik türevler hazırlandı. Brezilyalıların [375] sentezi, 1,3-dihidroksibenzen (resorsinol) ve 3-kloropropanoik asitten başlanarak, anahtar ara ürün olan 7-hidroksi-4-kromanon oluşumuyla sağlandı. . Sentezlenen Brezilyalılar (Şekil 11), bir dizi insan kanser hücre hattına karşı anti-enflamatuar etkiler için test edildi, ancak sentetik türevlerin sadece bir kısmı, ikame edilmemiş brezilya ile ilgili olarak bir miktar gelişme gösterdi.

6.2. Chromen'dan Fenoller

Kromen'in en yaygın türevi olan kumarin (2H-chromen-2-one) ve ikameli kumarinler, farklı eylemler uyguladıkları yeşil bitkilerde bulunur [377].

Kumarin heterosikl sistemine yol açan reaksiyonların çok yönlülüğü göz önüne alındığında [378, bir dizi ikame edilmiş kumarin sentezlendi ve 4-hidroksikumarinlerden (Şema 40)[379] başlayarak sentezlenen kumarinle kaynaşmış 14A-tiazepinlerle umut verici aktivite bulundu.

7-veya 8- pozisyonlarında bir hidroksil grubu ile sübstitüe edilmiş kumarinler ve benzokumarinler hazırlanmış ve bir dizi biyolojik aktivite için in vitro test edilmiştir [380]. Genel olarak, güçlü süperoksit anyon temizleyicileri sağladılar ve in vitro lipid peroksidasyonunu inhibe ettiler; diğer yandan, önemli lipoksijenaz inhibitör aktivite göstermediler.

6.3.Chromon'dan Fenoller

Quercetin (3,3'4',5,7-pentahidroksiflavon), çoğunlukla fisetin (3,3'4',7-tetrahidroksiflavon) ile birlikte bitkilerde, yiyeceklerde ve içeceklerde büyük oranda bulunan bir flavonoldur. .

Quercetin'e olan ilgi, kanser önleyici, iltihap önleyici ve antioksidan rollerinden kaynaklandı. Anti-hipertansif etki [381] tarafından özel bir önem sunulmaktadır. (i)suda düşük çözünürlük,(ii)düşük biyoyararlanım ve (ii)hızlı bozunma gibi quercetin problemlerinin üstesinden gelebilecek anti-kanser adayları elde etmek amacıyla birçok sentetik türev hazırlanmıştır. Bazıları umut verici görünse de, biyolojik aktivite üzerine yapılan çalışmalar bu türevlerin gerçek etkinliğini değerlendirmek için yeterli değildi [382]. Öte yandan, Cu(I) ile basit kompleksleştirme, serbest kersetin ile karşılaştırıldığında gelişmiş antioksidan özelliklere sahip bir Cu(kersetin)(bipy) kompleksi verdi [383].

Kuersetin ve türevlerinin terapötik özelliklerine olan ilgi, 2010 ve 2015 yılları arasında bildirilen patent sayısından görülebileceği gibi sitotoksisite ile sınırlı değildir [384]. Seçilen anlamlı örnekler Tablo 2'de toplanmıştır.

Bu tür türevlerin çoğu, tüm hidroksil gruplarında dönüşümler içerdi ve C-3-hidroksil grubundaki modifikasyon antikanser aktivitesinin artmasıyla sonuçlandı. Ayrıca, biyoaktivite nanoteknoloji ile önemli ölçüde arttırılmıştır.

Suda kıt çözünürlük sorunuflavonoidlerpolifenoller, sülfat gibi hidrofilik sübstitüentlere sahip türevler dikkate alınarak ele alındı ​​[385].

Farklı bir yaklaşım, flavonoidin aglikon olduğu şekerlerin konjugatlarını hazırlamaktı. Diğerlerinin yanı sıra glikoz, galaktoz ve ramnoz kullanıldı.

Enzimatik sentez, tıbbi [386] veya kozmesötik[387] uygulamalarda yalnızca daha çözünür değil, aynı zamanda daha verimli türler veren doğal bileşikleri değiştirmede başarılı olmuştur.

İlginçtir ki rutin (2-(3,4-dihidroksifenil)-5,7-dihidroksi-3-[ -L-rhamnopiranosil-(1→6){ {11}}D-glucopyranosyloxy]-4H-chromen-4-one) ayrıca enzimatik transesterifikasyon reaksiyonu ile antioksidan özellikleri ve daha fazlası korunan mono- ve di-asetat türevlerine (Şema 41) dönüştürülmüştür. murin makrofajlarının hücre zarına nüfuz etme yeteneği [388]. Ayrıca, asetoksi ile sübstitüe edilmiş rutinler memeli hücreleri için toksik değildi ve enzim yeniden kullanılabilirdi.

Şeker ikameli flavonoidlerin önemi, anti-oksidan aktivitesi DNA hasarına karşı koruyucu bir etkiye sahip olan mirisitrin (myricetin-3-O- -L-rhamnopiranosid) ile örneklendirilir [389].

Flavonoidlerde salisilat ve trimetoksibenzen gruplarını tanıtmak için yeni bir flavonoid iskelesi hazırlandı [390]. Tüm bileşikler, orta ila iyi aktivite gösteren üç insan tümör hücresine karşı antiproliferatif aktivite açısından değerlendirildi.

6.4.2,3-dihidrokromondan gelen fenoller

Flavanonlar arasında, geniş bir biyolojik aktivite yelpazesine sahip bitkilerin ikincil metabolitleri, ince çizgi (5-hidroksi-7-metoksi-flavanon), parmak kökünün (Kaempferia pandurata) köksapındaki ana bileşen olduğu için ilgi görmüştür. Antimikrobiyal olanın umut verici olduğu birkaç farmakolojik aktiviteye sahip olduğu bilinen Güneydoğu Asya yemeklerinde kullanılır.

Pinostrobinin allilasyonu ve prenilasyonu, MW ışıması (Mitsunobu ve metatez reaksiyonları, Claisen ve Cope yeniden düzenlemeleri) (Şema 42) kullanılarak gerçekleştirilerek, bir dizi kanser hücre hattına karşı test edilen bileşikler elde edildi [391]. Türevler pinostrobinden daha reaktifti, bunun bir sonucu olarak yazarlar, alkenil ikame edicileri tarafından sağlanan artan lipofiliklik nedeniyle biyolojik hedeflerle daha iyi bir etkileşime atfedildi.

Pinostribin, basit SN2 koşulları altında prenile edildi (Şema 43), çoğu flavanon yapısını kaybeden bir ürün karışımı verdi. Ayrıştırılmış ve orta düzeyde bir etki göstererek antimikrobiyal aktivite [392] için test edilmiştir. İlginç bir şekilde, birkaç prenile edilmiş kumarin ve kersetin, bazı durumlarda sitotoksik aktiviteye sahip metabolitler olarak Broussonefia papyrifera'nın kök kabuğundan izole edilmiştir [393].

Flavanol taxifolinin bir şeker türevi olan Astilbin, geleneksel Çin tıbbında yaygın olarak kullanılan bitkisel şifalı bitkilerden elde edilir. Bununla birlikte, olası farmasötik kullanımları için ekstraksiyondan elde edilen astilbin yeterli değildir. Taksifolinden astilbin elde etmek için etkili bir süreç, genetik olarak tasarlanmış Escherichia coli'de mikrobiyal fermantasyona dayanıyordu (Şema 44) [394].

Üzüm ve portakallarda bulunan, çeşitli biyoaktif etkileri olan bir flavonoid olan naringenin (5,7-dihidroksi flavanonun) 4'-0-glukozit türevlerini hazırlamak için kademeli bir biyokatalitik sistem geliştirilmiştir [395]. Yöntem, sükrozdan üridin difosfatın yeniden üretilmesine ve yeniden kullanılmasına ve ayrıca hazırlayıcı ölçek üretimi gerçekleştirmeye dayanır. Aynı yöntemle quercetin 7-OaL-rhamnoside elde edildi.

İlginç bir şekilde, güçlü bir doğal herbisit olan Cynara cardunculus'un ekstraktlarında bulunan mirisitrin (myricetin-3-O- -L-rhamnopyranoside)[389] ve naringenin, Trifolium incarnatum'un yaprakları üzerinde fitotoksik etkiler sergileyerek Yabani otların yaygın olarak kullanılanlara karşı artan direnci nedeniyle giderek daha önemli bir alan olan doğal herbisitlere giden yol[396].

7. Kurkumin ve Kurkuminoidler

kurkumin, [1,7-bis(4-hidroksi-3-metoksifenil)-1,6-heptadien-3,5-dionel, a Zerdeçaldan izole edilen sarı pigment (Curcuma longa Linn), en azından son yirmi yılın literatürünü okumaktan, kanser ve Alzheimer hastalığı dahil olmak üzere modern toplumun tüm hastalıkları için bir tür derde deva gibi görünen çok işlevli bir bileşiktir. Fenolik-OH grupları, antioksidan özellikleri sağlarken, ketoenol dengesine bağlı kapsamlı konjugasyon (Şema 45) fotodinamik aktivitenin temelidir.

Son zamanlarda yapılan birkaç inceleme, kurkumin ve türevlerinin biyolojik aktivitesinin [397-400] ve olası tıbbi uygulamalarının [70,292,401-404] yönlerini tartışmaktadır. Yeni dağıtım yöntemleri ve diğer bileşiklerle sinerjistik etkiler gibi önemli yönler, etki mekanizması ile birlikte tartışıldı [405]. Nörodejeneratif hastalıklara [406], özellikle Alzheimer[407] ve kansere [408] karşı kurkumin bazlı ilaçlara artan bir ilgi duyulmaktadır.

Yeni kurkumin türevleri arayışı, (i) materyal mevcudiyetini arttırma gerekliliği ve (i) sulu bir çözeltide çözünürlüğü iyileştirme gerekliliği tarafından motive edilir.

Özellikle, sadece curcumin'i Cu(II) ile tedavi etmek, bir Cu(curcumin)(bipy) kompleksi izole edildi ve antifungal özellikleri temelinde daha az toksik iken serbest curcumin ile karşılaştırıldığında daha iyi bir antioksidan ve DNA bağlanmasıydı [383] . Sonokimyasal yöntemle hazırlanan gümüş-kurkumin nanokonjugatlarının cilt hücre hatlarında ve Escherichia coli'ye karşı antibakteriyel aktivite açısından test edildiği de bildirildi. Sonuçlar, gümüş nanoparçacıkların kurkumin tarafından biyouyumlu hale getirildiğini ve kurkumin'i bir antibakteriyel olarak daha fotostabil ve daha aktif hale getirdiğini gösterdi [409].

Kurkumin türevlerini yapısal değişikliklere göre tartışıyoruz.

7.1. Küçük Yapısal Değişiklikler

Küçük yapısal değişiklikler verimliliği değiştirebilirkurkuminbiyoaktivite. Örneğin, 2. pozisyonda bir metil grubu veya 2,7-dimetilkurkumin'de olduğu gibi iki metil grubunun eklenmesi, artmış anti-anjiyogenez aktivite ve artan anti-inflamatuar aktivite[411 ile birlikte tümör büyümesinin baskılanması [410] gözlendi. ] ve kurkumin açısından enzimatik azalmaya karşı stabilite [412].

Ana bileşiğin asetilasyonu ile kolayca hazırlanan diasetilkurkumin, mükemmel antibakteriyel aktivite gösterdi [413] ve farelerde antiartritik aktivitede etkiliydi (Tablo 3) [414].

Kurkuminin antioksidan aktivitesi, dimetoksi metabolitlerinin ve hidrojene türevlerinkiyle karşılaştırılmıştır [415]. Sonuçlar, doymuş türevlerin (tetrahidro-, heksahidro- ve oktahedron-kumarinler) kumarine göre antioksidan aktiviteyi arttırdığını göstermiştir (Tablo 3).

Her iki aromatik halkada prenil ikame edicilerinin eklenmesiyle elde edilen türev, kurkumin ile ilgili olarak eşit veya daha iyi antioksidan özellikler göstererek oksidatif strese[416](Tablo 3) karşı test edildi.

Benzen halkalarına elektron çeken sübstitüentler sokarak ve hatta heterosiklleri yoğunlaştırarak daha şiddetli bir sübstitüsyon gerçekleştirildi (Tablo 3)[417].

7.2. UDoymamış Zincirdeki İkameler

Sentetik türevlerin çoğu, 4. pozisyonda ikame edicilerin eklenmesinden gelir, böylece kurkumin totomerik dengeyi etkiler. Keto-enol dengesiyle bağlantılı önemli biyoaktivite, Alzheimer hastalığında bulunan amiloid (A) agregasyonu ile etkileşimdir. İkame edilmiş kurkuminlerde keto-enol tautomerik dengenin kapsamlı bir araştırması yapıldı [432-434]. Son zamanlarda, keto formunun mümkün olan tek form olduğu 4,4-disübstitüe edilmiş kurkuminin (Şekil 12), fibriler olmayan çözünür A oligomerlerini bağladığı ve yazarların belirttiği gibi," birinci nesil "olduğu bildirildi. A oligomerlerini hedefleyen bileşik"[435].

Florlu kurkumin türevleri, çoklu hastalıklarla ilişkili olan tioredoksin etkileşimli proteinin (TXNIP) önemli ölçüde inhibisyonunu göstermiştir [418].

4. pozisyonda asit veya ester grupları ile ikame edilmiş bir dizi kurkumin türevi hazırlandı [436](Şekil 13). Asitlik, lipofiliklik ve kinetik stabilite, yapı ve aktivite arasındaki herhangi bir ilişkiyi değerlendirmek için serbest radikal süpürücü aktivite ile birlikte belirlendi. Ester türevleri, muhtemelen kurkumin sayesinde yüksek lipofilisitelerinin bir sonucu olarak, kolon karsinomu hücrelerine karşı seçicilik sergilemiştir.

Farklı bir yaklaşım, Knovenagel'in benzenkarbaldehit,4-hidroksibenzaldehit ve 4-hidroksi-3-metoksi-benzaldehit (vanilin)419 ile reaksiyonu ile 4. pozisyonda (Tablo 3) doymamış bir kısmın eklenmesiydi. ]. Elde edilen türevler, P. falciparum'a karşı sıtma önleyici aktivite açısından test edildi ve vanilin türevi oldukça güçlüydü. anti-oksidan ajanlar olarak araştırıldı ve her ikisi de kültürlenmiş sıçan lenslerinde kataraktı azaltmada etkiliydi.

7.3. -dikarbonil Parçasının Modifikasyonu

Halen kurkuminin hepta-1,6-dien-3,5-dion yapısını içeren, ancak sikloheptanon parçasına dahil edilmiş karbonil gruplarından birine sahip on sekiz yeni türev, çok yönlü bir sentetik strateji ile sentezlenmiştir [421]. İkame edilmiş tropinonun bir örneği Tablo 3'te rapor edilmiştir. Yazarlar, basit monokarboniltropanonlar meme kanseri hücrelerine karşı sitotoksik olduğundan, tropan halkalı dikarbonil kurkuminler ailesinin önemli aktiviteye sahip olacağından emindir.

Bir veya iki eşdeğer sülfonamid (sülfa ilaçları arasından seçilir) ile reaksiyon üzerine kurkumin türevlerinin bir kütüphanesi elde edildi (Şema 46)[437]. Gram-pozitif ve Gram-negatif mikroorganizmalara karşı antibakteriyel ve antifungal aktiviteler değerlendirildi ve iyi sonuçlar alındı.

Kurkuminin 3,4-Dihidropirimidin-2(1H)-on ve tiyon analogları (Tablo 3), MW ışınlaması altında tek kap çok bileşenli siklo yoğunlaştırma ile iyi verimle sentezlendi [425]. Antibakteriyel ve antioksidan çalışmalar, yazarlar tarafından önceki durumda "orta" ve ikinci durumda "mükemmel" olarak kabul edilen sonuçlarla in vitro olarak gerçekleştirilmiştir.

Kurkuminin bir pirazol türevi, kurkumin ve asteroit benzeri bileşiğin (sikloheksil bisfenol A) [422] yapısal özelliklerini aynı moleküle dahil etmeye çalışmak için hazırlandı. Bileşiğin hücre kültürü deneylerinde, ayrıca hücre içi ve hücre dışı amiloide karşı nöroprotektif olduğu bulundu. Ayrıca, bir sıçan nesne tanıma testinde [423] hafızayı güçlendiren özelliklere sahip olduğu bulunmuştur.

7.4. -dikarbonil Parçasının Kısmi Değiştirilmesi

Kurkuminin -dikarbonil parçasının kısmen değiştirilmesi, yetersiz stabilite sorununun üstesinden gelmek için faydalı olarak kabul edildi. Uygun şekilde ikame edilmiş benzaldehit ve bir sikloalkandan [438-440] sentezlenen kurkuminin bir dizi mono-karbonil analogu. İkameli siklopentanonların ve sikloheksanonların stabilitesi in vitro olarak arttırıldı. Sitotoksik aktivite, sübstitüentlerin elektronik etkilerinin dikkate değer önemi ile sikloheksanonlarla da daha yüksekti (Şema 47).

Aminokarbonil kurkumin analogları, kurkuminden daha güçlü bir inhibitör yetenek sergileyerek pro-inflamatuar sitokinlere karşı test edildi.

Simetrik bis(ariliden)ketonlar, asit katalizli bir aldolik kondenzasyonda sikloalkanonların ikameli benzaldehitlerle reaksiyona sokulmasıyla hazırlandı. Sentezlenen bileşiklerin çoğu, sisplatine dirençli hücrelerde bile yumurtalık kanseri hücre büyümesinin inhibisyonunu göstermiştir [441].

Birkaç sentetik aminokarbonil kurkumin analogu, Trichomonas vaginalis'e ("dünyadaki en yaygın viral olmayan cinsel yolla bulaşan enfeksiyon" olarak kabul edilir) karşı test edildi[442];15-difenilpenta-1,4-dien{ {5}}bir,15-bis(2-klorofenil)Penta-1.4-dien-3-bir ve 2,6-bis({ {13}}klorobenziliden)sikloheksanon, kurkumininkinden daha düşük etkili konsantrasyonlarda önemli antiparaziter aktivite gösterdi.

Daha yakın zamanlarda, diyabetik yaraları iyileştirdiği bulunan (2E,6E)-2,6-bis(2(triflorometil)benziliden)sikloheksanon ile bir ilk ama çok umut verici sonuç elde edildi. fareler [426] (Tablo 3).

Bir düzine kurkumin aminokarbonil analoğu, kimyasal stabilitesi arttırılmış bileşikler bulmak ve nihayetinde bazı insan kanser hücrelerine karşı daha iyi antikanser aktivitesi bulmak için sentezlendi [427]. Bunlardan ikisi (Tablo 3) gereksinimleri karşıladı ve melanom hücrelerine karşı art arda test edildi ve seçici olarak toksik428 ile sonuçlandı].

4H-piran heterosiklleri içeren yeni kurkuminoidler, kurkuminin propanodinitril ve ikame edilmiş bir benzenkarbaldehit ile tek kapta yoğunlaştırılmasıyla hazırlandı (Şema 48)[443]. -Dikarbonil parçasının müteakip modifikasyonu, karbonhidrat hidrolizlerinden ve dolayısıyla tokluk hiperglisemiden sorumlu enzimlerden biri olan -glukosidazın inhibisyonunu iyileştirdi. Bu özellik, antioksidan aktivite ile birlikte, özellikle ortak insan bağırsağı mikroflorasında hiçbir toksik etki gözlemlenmediği için, diyabetes mellitusa karşı olası faydalı sonuçlara sahiptir.

7.5. Doymamış Zincir Uzunluğunun Azaltılması

Bir kurkumin analoğu, 5-(3,4-dihidroksifenil)-3-hidroksi-1-(2-hidroksifenil)Penta-2,4- dien-1-biri farelerde anti-inflamatuar aktivite gösterdi(Tablo3)[429]. Aynı iskelete sahip benzer bileşikler, tümör oluşumunun baskılanmasında reaktif oksijen türlerinin yukarı regülasyonunun önemini ortaya koymak için kullanıldı[444]. Yazarlara göre, bu bileşikler, az yan etkisi olan bir anti-kanser ilacının geliştirilmesi için umut vericidir.

Benzer fakat daha kısa bir bileşik, (Z)-3-hidroksi-1-(2-hidroksifenil)-3-fenil prop-2-en-1-one hazırlandı. 2-hidroksifenil metil keton ve benzoilden başlamak için

klorür (Şema 49). Ortaya çıkan molekül, meme kanseri MCF-7 hücreleri [445], insan kolon kanseri hücre dizileri [446] ve insan osteosarkom hücreleri[447] üzerinde seçici sitotoksisite gösterdi.

7.6. Kurkumin Yapısının Sadece "Yarısına" Sahip Derioatiolar

Yazarlar tarafından retro-curcuminoids olarak adlandırılan bir bileşik ailesi, kurkumin yapısının sadece "yarısını" korumak için hazırlandı (Şema 50), çünkü -dikarbonil kısmı, kurkumin kıt stabilitesinden sorumlu olarak kabul edildi [448]. Elde edilen bileşikler, insan kanser hücre hatlarına karşı ilgili sitotoksik aktivite gösterdi, ancak sağlıklı hücrelere zarar vermediler.

Sentetik bir amid analoğu, anti-oksidatif ve anti-inflamatuar özellikler gösterdi. Obeziteye neden olan farelerde hepatik steatoz üzerinde iyi sonuçlarla test edildi [430](Tablo 3).

Sübstitüe edilmiş sinamik asidin hidrazit türevi ve bir dizi sübstitüe edilmiş benzaldehitten başlayarak bir kurkumin-resveratrol hibritleri kütüphanesi sentezlendi [449]. Şema 51'de gösterilen örnek, bir antitümör çok hedefli ajan olarak en umut verici hibride atıfta bulunmaktadır.

7.7. Işığa duyarlılaştırıcılar

Kurkumin, iyi biyouyumluluğu nedeniyle mükemmel bir ışığa duyarlılaştırıcı olabilir, ancak pratik kullanımı, düşük stabilitesi ve sudaki az çözünürlüğü nedeniyle büyük ölçüde sınırlıdır. Katyonik ikame ediciler [450](Şekil 14) ile kurkumin türevlerini hazırlayarak bir çözüm arandı.

Tüm türevler pH ve sıcaklık ile yüksek stabilite göstermiştir. Fotodinamik özelliklerle ilgili olarak, muhtemelen yüksek hidrofilisite nedeniyle Heksa-katyonik türler en etkili olan E.coli'nin fotodinamik inaktivasyonunu destekleyebildiler.

Ad hoc sentezlenen farklı kurkumin türevleri üzerinde, doku penetrasyonunu artırmak ve maksimum absorpsiyonu artırmak amacıyla karşılaştırmalı bir çalışma yapıldı. Böylece,1,11-difenil-1,3,8,10-undekatetraen-57-dion ve 1,7-bis(4'-dimetilaminofenil){{11 }},6-heptadienil-3,5-dion, reaktif oksijen türleri oluşturma ve dolayısıyla fotodinamik terapide etkinlik açısından umut verici özellikler sundu [431]. 8. Sonuçlar

Doğal fenoller ve biyolojik aktiviteleri olan türevleri, günümüzdeki ve gelecekteki uygulamaları açısından hızla büyüyen bir araştırma konusu oluşturmaktadır. Yapısal çeşitlilikleri, doğal fenollerin dezavantajlarının üstesinden gelmeyi amaçlayan birçok kimyasal dönüşüm olanağı sunar. Bununla birlikte, biyoaktif bileşiklerin stabilitesini ve biyoyararlanımını iyileştirme ihtiyacı gibi çok sayıda yayından ortaya çıkan bazı yönergeler dışında, in vivo ve saha içi uygulamaları optimize etme açısından yapısal gereksinimlerin resmi henüz tamamlanmamıştır. .