Tip 2 Diyabet Aracılı Alzheimer Hastalığına İlişkin Patoloji, Risk Faktörleri ve Oksidatif Hasar ve Güçlü Antioksidan Antosiyaninin Kurtarıcı Etkileri

Daha fazla bilgi için. İletişimtina.xiang@wecistanche.com

Tip 2 diyabet-(T2D-) aracılı hastalarda patoloji ve nörodejenerasyonAlzheimer hastalığı(AD) çeşitli çalışmalarda bildirilmiştir. T2D aracılı AD'nin gelişiminde yer alan temel altta yatan mekanizmalar hakkında bilgi eksikliğine rağmen, beyin atrofisi, azalmış serebral glukoz metabolizması ve insülin direnci gibi iki durumun bazı ortak özellikleri bildirilmiştir. Glikoz dishomeostazı gibi T2D fenotipleri , insülin direnci, bozulmuş insülin sinyali ve sistemik inflamatuar sitokinlerin, amiloid-beta birikimini, tau hiperfosforilasyonunu ve genel nöroinflamasyonu artırarak AD patolojisinin ilerlemesinde rol oynadığı gösterilmiştir. Benzer şekilde, oksidatif stres, mitokondriyal disfonksiyon ve kronik hipergliseminin bir sonucu olarak ileri glikasyon son ürünlerinin (AGE'ler) ve bunların reseptörünün (RAGE) üretimi, diyabet ve AD arasında kritik bağlantılar olarak hizmet edebilir. Doğal diyet poliflavonoid antosiyanin, insülin duyarlılığını arttırır, hedef doku düzeyinde insülin direncini azaltır, serbest yağ asidi oksidasyonunu engeller ve obez (prediyabetik) bireylerde insülin direncinden, sistemik hiperglisemiden sorumlu olan periferik inflamatuar sitokinlerin salınımını ortadan kaldırır. , sistemikiltihap, beyin metabolizması dishomeostazı, amiloid-beta birikimi ve nöroinflamatuar yanıtlar. Bu derlemede, obezitenin T2D aracılı AD'yi indükleyebileceğini gösterdik ve T2D aracılı AD patolojisine karşı özellikle antosiyanin kullanımı olmak üzere son terapötik gelişmeleri değerlendirdik. Birlikte ele alındığında, mevcut çalışmaların bulguları, poliflavonoid antosiyanin kullanılarak T2D aracılı AD'nin önlenmesi ve tedavisi için yeni bir yaklaşımın aydınlatılmasına yardımcı olabilir.

Daha fazla ürün öğrenmek için buraya tıklayın

1. Giriş

1.1. Obezite ve Tip 2 Diyabet.

Dünya nüfusunun yüzde 40'ından fazlası, insülin direnci, periferik inflamasyon ve tip 2 diyabet (T2D) için çok önemli risk faktörlerinden biri olan aşırı kilolu ve obezdir[1]. Yüksek kalori alımı, yetersiz egzersiz ve sedanter yaşam tarzı gibi sağlıksız yaşam tarzı alışkanlıkları ile ilişkili olarak Amerika Birleşik Devletleri'ndeki yetişkin popülasyonda obezite insidansı artmaktadır [2]. Amerikan vatandaşlarının yaklaşık yüzde 69,2'si obez veya aşırı kilolu [3]. Korkunç bir şekilde, genç yetişkinler arasında obezite prevalansı hızla artmaktadır.

Diyabetik bireyler, kronik tip 2 diyabetes mellitus(T2DM) ve kardiyovasküler bozukluklara(KVH)[4] karşı daha savunmasız olabilirler. Son kanıtlar, obezitenin T2D için önemli bir risk faktörü olduğunu göstermektedir.obezitevediyabetaynı aktivasyon yollarını paylaşırlar.iltihaplıinsülin direncinde ve T2D patogenezinde rol oynayan aracılar. Bu bozuklukların patogenezi, yağ dokusu makrofajlarının sayısı ve fenotipi ile ilişkilidir. Önceki bir kanıt dizisi, adipoz doku makrofajlarının, insülin direncine ve diyabetes mellitusa katkıda bulunabilecek MI makrofajlarını klasik olarak aktive etmek için proinflamatuar aracıları saldığını ileri sürdü. Buna karşılık, sağlıklı bireylerden alınan yağ dokusu, M2 fenotipi inflamatuar makrofajlar içerir.

Yağ dokusundaki yağ hücreleri yırtıldığında, genellikle büyük miktarda serbest yağ asidi (FFA) üretirler. Periferik yağ dokularının da çeşitli sitokinleri saldığı bilinmektedir [5]. Aşırı yağ ve yağ dokusu, FFA'ları depolamanın yanı sıra, anjiyotensin-2, resistin ve inflamatuar sitokinler gibi çok sayıda başka bileşik de içerir. TNF- , IL-1 ve interlökin-6 gibi. Dolaşımda aşırı miktarda FFA'nın salınması, obez bireylerde plazma FFA seviyesini arttırır ve yükselen plazma FFA seviyeleri, insülinin antilipolitik etkisini engeller, bu da FFA seviyelerini daha da arttırır. Plazmada büyük miktarda FFA'nın varlığı ayrıca periferik insülin direncine [5-11] yol açar. FFA'lar, pankreas beta hücrelerinin kütlesini arttırmada ve gıdalardan elde edilen kan şekerini emmek için insülinin mevcudiyetini artırmak için insülin sekresyonunu iyileştirmede ve glukoneogenez (karbonhidrat olmayan kaynaklardan glikoz elde etmek için metabolik süreç) yoluyla dahil olmasına rağmen, sürekli ve FFA seviyelerindeki kronik artış, lipit metabolizmasını bozabilir, lipotoksisiteye, insülin direncine, azalmış beta hücre fonksiyonuna ve nihayetinde T2D'ye neden olabilir [12] (Şekil 1).

1.2.Tip 2 Diabetes Mellitus ve Alzheimer Hastalığı.

T2D'nin gelişiminde birkaç temel mekanizma rol oynar. Böyle bir mekanizmada, obez bireylerde yağ dokusu tarafından FFA'ların artan salgılanması, lipid peroksidasyonunun reaktif bir ürünü olan plazma malondialdehit (MDA) üretimini indükler. Artan lipid peroksidasyonu daha sonra toksik lipid seramid üretimini indükler veoksidatif stres. FFA'lar tarafından indüklenen artan lipid peroksidasyonu ayrıca prostaglandinlerin salınımına neden olur. Ayrıca, FFA seviyelerindeki kronik bir artış, daha önce bahsedildiği gibi, insülin direncini ve beta hücre fonksiyon bozukluğunu indükler. Bu nedenle, yükselmiş plazma FFA seviyelerinin azaltılması, obezite ve T2D'de önemli bir terapötik hedef olabilir [13]. Mikotoksinler olarak da adlandırılan AGE'ler, reaktif oksijen türlerini (ROS) indükler ve proinflamatuar sitokinlerin salınımını tetikleyerek, nükleer faktör-kappa B(NF-xB) gibi transkripsiyonel faktörler yoluyla doğuştan gelen bağışıklığın sürekli aktivasyonuna neden olur[14]. Bu prostaglandinler ve seramidler daha sonra IL-1, TNF- ve IL-6 salgılamak için bağışıklık hücrelerini aktive eder.

Adipoz dokular ayrıca proinflamatuar sitokinlerin ve diğer bazı hormonların salınmasından da sorumludur. Proinflamatuar sitokinlerin artan salınımı, insülin direncinin gelişmesine yol açabilir. Yüksek oksidatif stres, lipid peroksidasyonuna ve c-Jun N-terminal kinaz (JNK) ve MAP kinaz yolakları gibi çeşitli inflamatuar sinyal yollarının aktivasyonuna neden olur, bu da diyabet ve pankreas hücre ölümüne yol açar [16-18] . Kapsamlı araştırma çalışmaları, diyabetin Alzheimer hastalığı (AH) patolojisinin yürütülmesinde önemli bir rol oynadığını göstermiştir [19]. Her iki durum da birçok patolojik özelliği paylaşır.

1.3.Antosiyaninler ve Obezite, Diyabet ve Alzheimer Hastalığına Etkileri.

Antosiyaninler (Yunanca bir kelime; çiçekten) flavonoidlerin[20] alt grubuna ait, kapsamlı olarak incelenmiş doğal bileşiklerden oluşan bir gruptur. Birçok meyve ve sebzeye renk veren suda çözünür bileşiklerdir; çeşitli meyve ve sebzelerin mavi rengi, içlerindeki antosiyaninlerin varlığına bağlanabilir. Antosiyaninlerin flavilyum katyonları oluşturma yeteneği onları diğer flavonoidlerden ayırır. Toplam 27 aglikon ve 700 antosiyanin kimyasal yapılarına göre sınıflandırılmıştır. Antosiyaninler doğal olarak kiraz, yaban mersini, çilek, mor üzüm, ahududu, siyah kuş üzümü ve kırmızı şarapta bulunur[21]. Antosiyaninlerin miktarı ve bileşimi, farklı gıdalarda yüzde 0,1'den yüzde 1'e kadar farklılık gösterir. Zengin antosiyanin kaynakları olan gıdalar arasında yaban mersini, siyah soya fasulyesi, siyah erik, üzüm ve siyah pirinç bulunur. Çeşitli meyve türleri arasında, meyveler zengin bir antosiyanin kaynağı olarak kabul edilir(Şekil 2).

Antosiyaninler, geleneksel ilaçlarda antosiyanin açısından zengin gıdalar kullanıldığından, özellikle metabolik ve nörodejeneratif hastalıklar olmak üzere farklı hastalıklardaki önemli terapötik rolleri nedeniyle son zamanlarda büyük ilgi görmüştür. Bu gıdalar, farklı hastalıkların tedavisi için yaygın olarak kullanılmasına rağmen, fitokimyasallarına ve ilgili mekanik yaklaşımlara çok az ilgi gösterilmiştir. Çalışmalar, antosiyaninlerin farklı nörodejeneratif hastalıklara karşı güçlü antioksidan ve antienflamatuar etkilerini göstermiştir. Çeşitli iklim faktörleri (pH, ışık ve sıcaklık), oksidasyon ve enzimoliz, antosiyanin seviyelerini etkileyebilir. Son bulgular, antosiyaninlerin düşük pH'da, yani asidik koşullarda stabil olduğunu göstermiştir. Antosiyaninlerin güçlü anti-inflamatuar, antioksidan, antikanser ve antidiyabetik aktiviteler gösterdiği bildirilmiştir[20,22-33]. Günlük doğal diyet antosiyanin tüketiminin, çeşitli hastalıkları önlemek ve bağışıklık fonksiyonunu iyileştirmek için son zamanlarda önerilmiştir.

Alzheimer hastalığı (AH) bir tür senil bunamadır, ana lezyonlar serebral kortekstedir ve ana klinik belirtiler olarak ilerleyici bilişsel bozulma ve hafıza bozukluğu olan merkezi sinir sisteminin dejeneratif bir hastalığıdır. AD hastalarının serebral korteksi atrofiktir, hacim azalır, serebral sulkuslar genişler ve ventrikül genişler. Hücrelerde anormal tau proteini birikmesi, nörofibriler yumaklar (NFT) oluşturur.

Deneylerden sonra, Cistanche Deserticola'nın toplam glukozitlerinin, AD farelerinin öğrenme ve hafıza seviyelerini iyileştirebileceği, beyin dokusundaki bazı patolojik değişiklikleri iyileştirebileceği ve beyin hücrelerinin apoptoz oranını azaltabileceği bulundu; Farelerin hipokampusunun ultrastrüktürü iyi bir koruyucu etkiye sahiptir ve ilişki doz-tepkidir. Cistanche Deserticola'nın toplam glikozitlerinin yaşlanmayı geciktirebileceği ve bir antioksidan mekanizma yoluyla senil bunamayı önleyebileceği tahmin edilmektedir.

Buna ek olarak, geleneksel Çin tıbbı çalışmaları göstermiştir ki,Cistanche Deserticola özüAD ilacı olma potansiyeline sahiptir. Cistanche Deserticola'daki en yüksek ekinakozit içeriği, ana bileşen verbascoside ve içerdiği fenetilamin (PhG) bileşeni, AD'yi hafifletmek için daha iyi bir ilaç olabilir.

Cistanche, echinacoside, verbascoside, vb.'den ekstrakte edilen etkili ve yüksek içerikli glikozitler, lipid peroksitlerin üretimini azaltabilir, beyin dokusunun SOD aktivitesini iyileştirebilir, serbest radikalleri temizleyebilir, beyin hücresi apoptozunu inhibe edebilir ve siniri artırabilir İletken madde asetilkolin içeriği , beyinde beta-amiloid protein birikimini engeller ve anti-inflamatuardır. Birlikte Alzheimer hastalığını önlemek, böylece hafıza bozulmasını önlemek ve öğrenme yeteneğini geliştirmek.

2. Metodolojik Yaklaşımlar

Bu derleme makalesi, T2D ve AD etkileşimi ve antosiyaninlerin bildirilen önleyici ve terapötik etkileri üzerine yapılan çalışmaların bulgularını özetlemeyi amaçlamaktadır. Bu derlemeyi hazırlamak için motivasyon, farklı nörodejeneratif hastalıklara (APP/PSEN-1 transgenik fareler ve LPS ile tedavi edilen fareler) karşı antosiyaninlerin rolüne ilişkin önceki çalışmalarımıza dayanmaktadır. Burada obezite, diyabet ve AD'ye odaklanan potansiyel araştırma makalelerini aradık. Ek olarak, antosiyaninlerin obezite, diyabet ve AD'deki rolüne ilişkin çalışmaları belirlemek için mevcut ve bağımsız tüm veri tabanlarında "antosiyaninler", "obezite" ve "diyabet" anahtar kelimelerini kullanarak aramalar yaptık. Bu çalışmaların net bir şekilde anlaşılması için , özetler tamamen incelendi ve ana bulgular kaydedildi.Farklı gruplar arasındaki karşılaştırmalar için, antosiyanin ile tedavi edilen grup, toksin ile tedavi edilen/model grup ile karşılaştırıldı.Antosiyanin dozu ve uygulama yolu, tedavi süresi ve Bu çalışmalarda kullanılan toksik bileşikler dikkate alınmamıştır.Hayvan ve hücresel modelleri kapsayan tüm çalışmalar dahil edilmiştir.

3. Metabolik Disfonksiyon İçin Risk Faktörleri

Tip 2 Diyabetin Neden Olduğu

3.1. Bağırsak Disbiyozu ve Tip 2 Diyabet.

Daha önce tarif edildiği gibi, çeşitli vücut dokularında, özellikle kaslar, karaciğerler ve yağ dokuları gibi metabolik düzenlemeye katılanlarda proinflamatuar sitokinlerin varlığı, insülin direncini ve T2D'yi arttırır [38]. Artan kanıtlar, bağırsak mikrobiyomlarının T2D gelişiminde kritik bir rol oynadığı ve T2D'li hastaların değişmiş bir bağırsak mikrobiyotasına sahip olduğu kavramını desteklemektedir. Bu bulgular, bağırsak mikrobiyotasının T2D gelişimine önemli katkı sağlayanlardan biri olduğunu göstermiştir. Bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler sistemik düşük dereceli kronik inflamasyonu abartır, bağırsak geçirgenliğini değiştirir, lipid ve glukoz metabolizmasını etkiler, insülin duyarlılığını modüle eder ve enerji homeostazını bozar. Bağırsak mikrobiyotasının, metabolik endotokseminin en önemlilerinden biri olduğu insülin direnci ve T2D üzerindeki etkilerini tanımlayan birkaç önemli mekanizma bildirilmiştir. Son araştırmalar, bağırsaktaki gram-negatif bakterilerin çoğunun, lipopolisakkarit (LPS) olarak bilinen çok güçlü bir immünojenik endotoksin ürettiğini göstermiştir.LPS, metabolik endotoksemiye neden olan, E. coli gibi gram-negatif bakterilerin hücre duvarının bir bileşenidir. Obezite ve artan yağ alımı, bağırsakta daha sonra LPS üreten fırsatçı gram-negatif bakterilerin bolluğunu indükler [39, 40].

Birden fazla çalışmadan elde edilen kanıtlar, fırsatçı bakterilerin bağırsak içinde LPS ve diğer toksinleri salgıladığını ve sıkı bağlantı proteinlerini bozarak bağırsak geçirgenliğini anormal şekilde artırdığını göstermektedir [41]. Bu durum aynı zamanda sızdıran bağırsak olarak da bilinir. Sızdıran bir bağırsak, birkaç inflamatuar sitokin ve toksinin kanı kontamine etmesine ve ardından sistemik inflamasyona neden olmasına izin verir. Ayrıca, bağırsakta LPS'nin varlığı epitel hücre iltihabına neden olur. Salgılanan LPS ayrıca mikroglia ve astrositler gibi bağışıklık hücrelerini de aktive eder. Bu hücreler kana proinflamatuar sitokinler salgılar ve bunların kontaminasyonunu destekler. Bu proinflamatuar sitokinler, sızıntılı bağırsak yoluyla karaciğer, pankreas ve yağ dokusu gibi periferik organlara girdikten sonra, periferik inflamasyona, pankreas hücre disfonksiyonuna, insülin direncine ve T2D'ye neden olurlar [41, 42]. Son kanıtlar, Toll benzeri reseptör 4(TLR4)'ün mikroglial yüzeyde bulunan LPS için bir reseptör olduğunu göstermektedir. LPS, TLR4'e bağlandığında, MAP kinaz, NF-iB ve inflamatuar yollar gibi birkaç sinyal yolunu aktive eder [43,44]. Bu yolakların aktivasyonu, glukoz intoleransı ve hepatik insülin direncinin gelişmesine yol açar [45,46](Şekil 3).

3.2.Yaşam Tarzı, Çevresel Faktörler ve Diyabet.

Fiziksel hareketsizlik, hareketsiz yaşam tarzı, alkol tüketimi ve sigara T2D gelişiminde rol oynayan ortak faktörlerdir. Tedavi edilebilir obstrüktif uyku apnesi (OSA) ve artan vücut ağırlığı da T2D için önemli risk faktörleri olarak kabul edilir. Obstrüktif uyku apnesi, T2D hastalarında genel popülasyona göre daha yaygındır. Benzer şekilde, diyet ve egzersiz eksikliği T2D için diğer risk faktörleridir. Araştırmalar, düşük lifli ve yüksek glisemik içerikli bir diyetin T2D patofizyolojisi ile pozitif olarak ilişkili olduğunu, diyet yağ asidi açısından zengin gıdaların ise diyabet ve insülin direnci insidansının üstesinden gelebileceğini göstermiştir47-55]. Diğer çalışmalar, doymuş yağ asidi bakımından zengin yiyeceklerin, tatlıların ve rafine karbonhidratların potansiyel olarak artan diyabet riski ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Ayrıca, çok sayıda gözlemsel çalışma, omega-6 endüstriyel tohum yağları, tahıl taneleri ve fruktoz gibi gıdaların aşırı miktarda tüketilmesinin periferik inflamasyona ve insülin direncine [56-60] aracılık ettiğini göstermiştir. Meyve şekeri olarak da bilinen fruktoz, birçok bitkide bulunan basit bir ketonik monosakkarittir. Alkolsüz içeceklerde yüksek fruktozlu mısır şurubu (HFCS) şeklinde aşırı fruktoz tüketiminin, diyabet ve insülin direnci ile güçlü bir şekilde ilişkili olan alkolsüz yağlı karaciğer hastalığına neden olabileceğine dair artan kanıtlar vardır [61]. Daha önce bahsedilen fruktoz dışında, bazı çalışmalar doymuş yağ asitlerinin (SFA'lar) da bu bozukluklarla ilgili olarak tehlikeli olduğunu ileri sürmüştür. Palmitik asitten zengin, yüksek yağlı bir diyet, duyarlılığın azalması ve aterosklerotik koşulların artmasıyla ilişkilendirilirken, daha yüksek bir eikosapentaenoik asit (EPA) ve dokosaheksaenoik asit (DHA) alımı, insülin duyarlılığını artırabilir. Ayrıntılı bir tartışma başka bir yerde bulunabilir [62]. Çoklu doymamış yağ ve protein, fruktoz ile reaksiyona girerek AGE'leri oluşturur. Son zamanlardaki çalışmalar, diyabetin bir sonucu olarak ortaya çıkan nöropati, nefropati, kardiyomiyopati ve retinopati gibi komplikasyonların protein glikasyonu ve AGE'lerin oluşumundan [63-67] kaynaklandığı fikri için ikna edici kanıtlar sunmaktadır. Yetersiz besin içeren diyetler beta hücrelerinin işlevini etkileyebilir. Örneğin, düşük proteinli bir diyet, pankreas hücrelerinin işlev bozukluğuna yol açar. Ayrıca, adrenalin ve kortizol gibi stres hormonları gibi çeşitli hormonlar, karaciğerden glikoz salgılayarak kan şekerini yükseltir. Bu nedenle, stres doğrudan kan şekeri düzeylerini artırabilir ve vücut metabolizmasını etkileyebilir [68-73].

Viral enfeksiyonlar ayrıca doğrudan beta hücrelerine zarar verebilir veya proinflamatuar sitokinlerin salınımını indükleyebilir. Virüs enfeksiyonuna maruz kalındığında, pankreasın bağışıklık sistemi aktive olur ve daha sonra beta hücre hasarına neden olan inflamatuar sitokinlerin salınımını başlatır. Pankreas beta hücrelerinin enfeksiyonuna karışan önemli virüsler enterovirüs, konjenital kızamıkçık ve sitomegalovirüstür [74-77].

3.3.İlaçlar ve Diyabet.

Siklosporin, difenilhidantoin, tiazid diüretikleri ve pentamidin gibi ilaçların hipergliseminin neden olduğu diyabeti indüklediği bilinmektedir. Streptozotosin ve alloxan gibi bazı deneysel kimyasal ajanlar da diyabetin indüklenmesinde rol oynar. Çok sayıda çalışma, gelişmiş lipo-peroksidasyon ve glikasyon son ürünlerinin (ALE'ler ve AGE'ler) eksojen kaynaklarının şekerle işlenmiş süt ürünleri, kavrulmuş gıdalar ve kızarmış gıdalar olduğunu göstermiştir. Yüksek sıcaklıklarda işlenen gıdalar, lipidle ilişkili prooksidanlar ve ısıyla hızlandırılmış proteinler [78-84] açısından zengin bir kaynaktır.

3.4. Diyabet ve AD Patolojisi Arasındaki Ortak Bağlantılar.

Artan kanıtlar, metabolik bozuklukların, glukoz metabolizmasını ve beyindeki biyoyararlanımını bozarak AD insidansını artırdığını göstermektedir [85]. Beyin düzgün çalışması için yüksek miktarda glikoz ve oksijene ihtiyaç duyar. Bu nedenle, beyinde ROS'un salınma şansı diğer organlara göre daha fazla olacaktır. Farklı mekanizmalarla artan oksidatif stres, nöronal hücre kaybına ve nörodejenerasyona [86-88] neden olur. Oksidatif stres, T2D aracılı Alzheimer patolojisinin gelişiminde çok önemli bir rol oynar. Son çalışmalar, kronik hipergliseminin beyin de dahil olmak üzere çeşitli organlarda oksidatif stres ürettiğini göstermiştir. Diğer çalışmalar, hipergliseminin antioksidan sistemi etkilediğini ve nöronal hücrelerde serbest radikal üretimini hızlandırdığını bildirmiştir. Diğer birkaç çalışma, diyabetik hayvanlarda kalıcı hipergliseminin oksidatif strese neden olduğunu ve antioksidan sistemin işlevini bozduğunu göstermiştir. Günümüzde "diyabet ile ilişkili bilişsel gerileme" (DACD) olarak adlandırılan diyabetik ensefalopati, diyabetik hastalarda sıklıkla görülen ciddi bir beyin hastalığıdır. Bilişsel eksiklikler ve nöronal hücre kaybı bu hastalığın ortak özellikleridir. Hiperglisemi ve oksidatif stres, diyabetik ensefalopati gelişimine katkıda bulunan iki önemli faktördür. Diyabetik beyinde, hiperglisemi mitokondriyal disfonksiyona neden olur ve oksidatif hasarı abartır. Diyabetik beyinde aşırı ROS üretiminin bir sonucu olarak üretilen oksidatif stres, nöronal hücre ölümüne ve bilişsel eksikliklere aracılık eder [89-92].

Son araştırmalar, oksidatif stresin hücresel proteinleri, nükleik asitleri ve lipidleri bozduğuna ve sonuçta hücrenin normal işlevlerine müdahale ettiğine dair kanıtlar sağlamıştır [93]. Oksidatif stres, JNK yolu olarak bilinen önemli bir stres kinaz yolunu aktive eder [94]. JNK yolu, AD ve Parkinson hastalığı gibi çeşitli nörodejeneratif hastalıkların gelişiminde merkezi bir rol oynayan önemli bir sinyal yoludur [95]. Son zamanlarda yapılan çok sayıda çalışma, JNK'nin aşağı akış NF-xB sinyalini aktive ettiğine, bunun da nöroinflamatuar kaskadını daha da aktive ettiğine ve nöroinflamasyona yol açtığına dair ikna edici kanıtlar sunmaktadır [96]. Ayrıca, NF-xB'nin A proteinlerini anormal şekilde parçalayan ve amiloid-beta plaklarının oluşumunu destekleyen BACE enziminin aktivitelerini arttırdığı gösterilmiştir [97,98](Şekil 4).

Son çalışmalar, insülin direncinin (IR) T2D patolojisinin ilerlemesinde çok önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Spesifik bir organın dolaşımdaki insüline hiç veya çok az tepki vermesine IR denir. İnsülin bağlayıcı reseptör aktivitelerinin kaybı, insülin reseptörünün düzensizliği ve insülin reseptörü substratları (IRS-1 ve IRS-2), artan T2D patolojisi insidansı ile ilişkilidir. Artan kanıtlar, periferik IR'nin beyin insülin sinyalini bozduğunu göstermektedir [85]. Gelişmekte olan çalışmalar, artan dolaşımdaki insülin seviyelerinin endotelyal insülin reseptörlerinin seviyesini azalttığını, kan-beyin bariyerinin (BBB) ​​işlevini bozduğunu ve BBB insülin geçirgenliğini azalttığını göstermiştir [99].

Akt olarak bilinen bir serin/treonin spesifik protein kinaz, IR'de aşağı regüle edilir. Akt, glikoz metabolizmasını kolaylaştırır ve glikojen sentaz kinaz 3 beta'yı (GSK3) inhibe eder. GSK3, tau proteinini fosforile eden önemli bir kinazdır. GSK3'ün IR'de aşırı aktivasyonu, daha sonra nörofibriler yumakların oluşumunu başlatan tau proteininin artan fosforilasyonuna aracılık eder. Ayrıca, insülin parçalayıcı enzim (IDE) adı verilen bir diğer önemli enzim, IR sırasında düzensizdir. Bu enzim genellikle bozunma süreci yoluyla A peptitlerinin beyinde birikmesini önler [100, 101]. AD ve diyabetli hastalarda gözlenen diğer birkaç yol, inflamatuar, oksidatif stres ve protein yanlış katlanma sinyal yollarıdır. Çok sayıda çalışma, diyabetik bir kişinin beyninde AGE'lerin biriktiğini bildirmiştir. Son kanıtlar, dislipidemi ve hipergliseminin, diyabet komplikasyonlarının gelişiminde anahtar rol oynayan glukolipotoksisite ile sonuçlandığını göstermiştir. Hiperglisemi, diyabet ve AD arasında önemli bir bağlantı görevi gören AGE'lerin üretimini ve salınımını da indükler. Bilinen iki AGE'nin, pentosidin ve gliseraldehitten türetilen piridinyumun (GLAP), bilişsel işlev bozukluğunu indüklediği ve BACE1 aktivitesini arttırdığı tespit edilmiştir. BACE1, NF-xB'nin aktivasyonu ile A oluşumunu tetikleyen bir enzimdir. AGE'lerin reseptörü RAGE'dir ve bu reseptörler aynı zamanda A için de işlev görür. A ile tedavi edilen kültürlenmiş mikrogliada RAGE ekspresyonunda artış gözlemlenmiştir. Nöronlar, astrositler ve mikrovasküler hücreler gibi beynin diğer hücreleri de A yükü ve AD patolojisi sırasında yüksek düzeyde RAGE gösterir. AD patolojisinin ilerlemesi sırasında hem RAGE hem de AGE seviyeleri arttı [19,102-115]. Önceki bir çalışma, streptozotosin yoluyla diyabetin neden olduğu RAGE seviyesini yükselttiğini, senil plak oluşumunu arttırdığını ve transgenik farelerde AD patolojisini geliştirdiğini gösterdi. AD transgenik farelerinde yüksek seviyelerde mikro-glial RAGE bulunmuştur ve bu, proinflamatuar sitokinlerin üretiminde bir artışa neden olur. Artan proinflamatuar sitokin seviyeleri sırayla A plak oluşumunda, tau hiperfosforilasyonunda ve bilişsel bozukluklarda artışa yol açar [116-118](Şekil 5).

4. Antosiyaninlerin T2D Aracılı AD Patolojisine Karşı Faydalı Rolü (Şekil 6)

Rezistin, adiponektin ve leptin gibi yağ dokusu hormonlarının vücut metabolizması üzerinde düzenleyici etkileri vardır. Son zamanlarda yapılan birkaç çalışma, bu hormonların (adipokinler olarak da bilinir) düzensizliğinin veya anormal seviyelerinin T2D gibi metabolik bozukluklara neden olabileceğini bildirmiştir. Obez bireylerde artan leptin ve resistin düzeylerinin IR gelişiminden sorumlu olduğu gösterilmiştir. Birkaç çalışma, insülinin farklı mekanizmalarla T2D'yi azaltabileceğini öne sürdü. Oksidatif stres DM'nin ilerlemesinden sorumlu önemli bir faktör olduğundan, hipergliseminin neden olduğu ROS oluşumunun DM'nin ilerlemesinde ve patogenezinde kritik bir özellik olduğu öne sürülmüştür [119]. ROS üretimindeki bir dengesizlik ve antioksidan savunma sistemindeki düzensizlik, DM ile ilişkili bozuklukların patofizyolojisinde ana faktörlerdir. Bu nedenle, ya endojen antioksidan mekanizmayı güçlendirerek [15] ya da oksidatif stresi inhibe ederek oksidatif stresin düzenlenmesi, DM[120] ve diğer nörodejeneratif hastalıklara [96,121] karşı fayda sağlayabilir. Önceki çalışmalar, yabani Çin yaban mersinlerinden elde edilen antosiyaninlerle pankreas hücrelerinin tedavisinin, ROS'u önemli ölçüde azalttığını ve endojen antioksidan savunma mekanizmasını yukarı regüle ettiğini, böylece hipergliseminin neden olduğu glukolipotoksisiteyi düzenlediğini öne sürmüştü [122]. Streptozotosin ile indüklenen DM üzerine yürütülen bir başka çalışma, antosiyaninlerin malondialdehit gibi oksidatif stresle ilişkili belirteçlerin seviyelerini azalttığı ve diyabetik sıçanlarda süperoksit dismutaz ve katalaz aktivitesini düzelttiği için antosiyaninlerin DM ile ilişkili oksidatif stresi potansiyel olarak kurtarabileceğini ileri sürdü [123]. Sıçanlar üzerinde yapılan araştırmalar, antosiyaninler açısından zengin üzüm-yaban mersini suyunun resistin ve leptin düzeylerini düşürebildiğini göstermiştir. Ek olarak, yaban mersini suyunun SFA düzeylerini düşürdüğü ve sıçan plazmasındaki çoklu doymamış yağ asitlerinin oranını arttırdığı gösterilmiştir. Sonuç olarak, yazarlar antosiyaninlerin T2D ve IR gibi metabolik hastalıkları büyük ölçüde önleyebileceğini öne sürdüler [124, 125].

Yararlı bakterilerin seviyesini artırmak ve bağırsak disbiyozunu düzenlemek, bağırsaktaki faydalı bakteriler sadece birkaç vitamin ve amino asit sentezine katılmakla kalmayıp, aynı zamanda kısa zincirli yağ asitleri üretmek için kompleks karbonhidratları fermente ettiğinden, DM ile ilişkili komplikasyonların üstesinden gelebilecek başka bir yaklaşımdır. (SCFA'lar). Çeşitli araştırmalar, antosiyaninlerin Bifidobacterium ve Lactoba-cillus-Enterococcus|126-128| gibi faydalı bakteri türlerinin seviyelerini artırabileceğini göstermiştir. Son yıllarda ortaya çıkan çok sayıda çalışma, anormal glikoz metabolizmasının vücut hücrelerinde T2D gelişiminde çok önemli bir rol oynayan oksidatif stres ürettiğini göstermiştir. B vitamini kompleksi, C vitamini ve K vitamini gibi çeşitli vitaminler, oksidatif stresi ortadan kaldıran ve glikoz metabolizmasını düzenleyen antioksidan özelliklere sahiptir. Ayrıca, bu vitaminler prediyabetik bireylerde T2D riskini de azaltır [129-133].

Son kanıtlar, hiperglisemi ve IR'nin T2D'nin iki önemli özelliği olduğunu ve hipergliseminin nöroinflamasyona aracılık ettiğini ve oksidatif stresi indüklediğini vurgulamıştır. Artan oksidatif stres, birkaç nöronal apoptotik yolu aktive eder ve nörodejenerasyona neden olur. Ayrıca, artan oksidatif stres ve nöroinflamasyon, AD'nin patogenezinde rol oynar. Antosiyaninler sadece glikoz metabolizmasını uyarmakla kalmaz, aynı zamanda hiperglisemiyi azaltır ve böylece diyabetin neden olduğu nöroinflamasyonu ve AD patolojisini önler [134-144].

İnsülin direnci vücutta hiperinsülinemiye neden olur ve bu da A proteinlerinin temizlenmesinde rol oynayan önemli enzimler olan IDE'lerin düzensizliğine yol açar. IDE'lerin düzensizliği beyinde bir A yüküne neden olur ve A proteinlerinin aşırı birikimi nörodejenerasyonu indükler ve AD patolojisini hızlandırır. Ortaya çıkan kanıtlar, doğal diyet poliflavonoid antosiyaninin günlük tüketiminin insülin duyarlılığını artırdığını, insülin sinyalini düzenlediğini ve insülin direnci aracılı AD patolojisini önlediğini göstermektedir. Ayrıca antosiyanin, insülin salgılayan pankreas hücrelerinin işlevini arttırır ve diyabetin neden olduğu AD patolojisi riskini azaltır [122, 145-150]. Bağırsak disbiyozu sırasında gram negatif bakteriler tarafından salgılanan LPS'nin sistemik düşük dereceli inflamasyona, pankreas hücre işlev bozukluğuna, IR'ye ve kanda yüksek seviyelerde sitokinlere neden olduğu gösterilmiştir. Dolaşım sitokinleri ve LPS, periferik organların işlevini etkiler ve KBB yoluyla beyne girerek nöroinflamasyona, nöronal hücre ölümüne ve A patolojisine neden olur. Yakın tarihli bir rapor, antosiyaninlerin güçlü antioksidan ve antienflamatuar özelliklere sahip olduğunu göstermiştir. Günlük antosiyanin alımı, bağırsaktaki faydalı bakterilerin büyümesini iyileştirir ve periferik ve merkezi sinir sistemi (CNS) iltihabının indüklenmesini önler. Ek olarak, antosiyaninler ayrıca T2D prevalansını ve buna bağlı komplikasyonları azaltabilir. Son zamanlarda yapılan birkaç çalışma, antosiyaninlerin diyabetik nöropati, beyin IR ve AD patolojisini önleyebileceğini öne sürdü [151-164].

5. Sonuçlar ve Gelecek Perspektifler

Tip 2 diyabet, dünya çapında sağlıkla ilgili en büyük zorluklardan biridir. Hızlı yiyeceklerin aşırı tüketimi ve hareketsiz yaşam tarzları, T2D'nin en yaygın nedenleridir. Fiziksel aktivite eksikliği hormon seviyelerini etkiler ve obeziteyi indükler, bu da çeşitli mekanizmalar yoluyla DM'nin ilerlemesini ve buna bağlı patolojik sonuçlarını daha da kötüleştirebilir. Öte yandan, bulaşıcı hastalıklar ve kontamine gıdalar geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımını artırmakta ve bu ilaçların uzun süreli kullanımı bağırsak disbiyozuna neden olmakta ve vücutta multivitamin sentezinde büyük rol oynayan faydalı bakterilerin bolluğunu azaltmaktadır. Bu multivitaminler vücudu diyabet, anormal kilo alımı, bozulmuş insülin sinyali ve AD benzeri patolojik sonuçlar gibi oksidatif stres aracılı metabolik hastalıklardan korur. Nörodejenerasyon ve nöroinflamasyon gibi DM ile ilişkili bozuklukların yönetiminde çeşitli bitkisel besinler çok dikkat çekmiştir [96,165]. Bu tür bir bitki besin maddesi, özellikle oksidatif stresi azaltarak ve endojen antioksidan sistemi güçlendirerek farklı mekanizmalar yoluyla koruyucu etkiler gösteren bir poliflavonoid olan antosiyanindir [22]. Diyabetli hastalarda AD ve bunama geliştirme riski yüksektir. Bu kapsamlı çalışma, meyve, sebze ve fasulyeden elde edilen doğal diyet antosiyaninlerinin günlük tüketiminin vücudumuzu çeşitli metabolik ve nörolojik bozukluklardan koruduğunu göstermektedir. Sürekli araştırmaların ve ayrıntılı analizlerin, diyabet ve metabolik hastalık aracılı AD patolojisinde antosiyaninlerin etkilerinin altında yatan temel moleküler mekanizmalar gibi "karanlık tarafı" daha fazla aydınlatacağına ve diyabet hastalarının yakında "kırmızı şarapla rahatlayacaklarına inanıyoruz. mor patatesleri atın, üzümleri alın ve turpla eğlenin."