Gansiklovir Kristalüri Risk Faktörlerinin PBPK Simülasyonuna Dayalı Değerlendirmesi: Böbrek Yetmezliği, Yaşlılık ve Düşük Sıvı Alımının Etkisi

edmund.chen@wecistanche.com

ÖZ

Kronik hastalıklar için doz rehberliği genellikle eksiktir.böbrek hastalığı(CKD), bu tür hastaların önemli klinik çalışmalardan dışlanması nedeniyle. Fizyolojik temelli farmakokinetik (PBPK) modelleme, klinik veriler eksik olduğunda model bilgili dozlamayı destekler, ancak bu yaklaşımların bozukluğu olan hastalara uygulanmasıböbrek fonksiyonuhenüz tam olgunluğa ulaşmamıştır. Bu çalışmada, normal olan hastalar için bir gansiklovir PBPK modeli geliştirilmiştir.böbrek fonksiyonuve CKD popülasyonuna kadar genişletildi. Tübüler sekresyonda CKD ile ilgili değişiklikler mekanik olarak araştırıldı.böbrekmodellenmiş ve GFR'ye göre orantılı veya orantısız düşüş olarak uygulanmıştır. Kristalüri riski, farklı klinik ortamlarda (yaşlılık, şiddetli KBH ve düşük sıvı alımı) gansiklovir medüller toplayıcı kanal (MCD) konsantrasyonları simüle edilerek değerlendirildi. Gansiklovir PBPK modeli, hafif ila şiddetli KBH'de sistemik farmakokinetik son noktalarda gözlemlenen değişiklikleri yakalamıştır; bu eğilimler, modeldeki değiştirilmiş aktif tübüler sekresyonun varsayılan patofizyolojik mekanizmasından bağımsız olarak belirgindi. Simüle edilmiş gansiklovir MCD konsantrasyonlarında genç yetişkin ve normalböbrek fonksiyonuve idrar akışı (1 mL/dak), şiddetli KBH hastaları için daha düşük konsantrasyonlar öngörülmüştür. Düşük idrar akışında (00,1 mL/dk) yüksek kristalüri riski, altta yatan ne olursa olsun, simüle edilmiş gansiklovir MCD konsantrasyonları çözünürlüğünü (2,6-6 mg/mL) aştığından tanımlanmıştır.böbrek fonksiyonu. Analiz, sanal deneklerin sistem verilerinin CKD popülasyonlarında uygun dağılımının önemini vurguladı. Gansiklovir PBPK modeli, bu çeviri aracının yaş, idrar akışı veböbrekyerel ilaçta bozulmaböbrekmaruziyet.

Anahtar Kelimeler:Kronik böbrek hastalığı; Fizyolojik temelli farmakokinetik model; Böbrek modeli;böbrek hasarı;böbrek fonksiyonu

GİRİİŞ

Kronik hastalığın küresel prevalansıböbrek hastalığı(KBH) ve sağlık hizmetleri üzerindeki ilgili yük, yaşlanan nüfustaki artışla eş zamanlı olarak önemli ve artmaktadır [1]. Engelliler derneği nedeniyleböbrek fonksiyonu komorbiditeler, özellikle kardiyovasküler hastalık ve diyabet ile, KBH hastaları sağlık ihtiyaçlarını desteklemek için sıklıkla çoklu eczaneye ihtiyaç duyar. Sonuç olarak, ilaç-ilaç etkileşimleri olasılığı artar, bu da bozulmaya ek olarakböbrekve hepatik ilaç eliminasyonu, ilaca bağlı dahil olmak üzere bu hastalar için advers ilaç olaylarının riskini artırır.böbrek hasarı[2, 3]. Yukarıdaki faktörler, ilaç geliştiriciler, düzenleyiciler ve reçete yazanlar için KBH hastalarının ilaç dozlama ihtiyaçlarını güvenli bir şekilde yönetmek için bir zorluk teşkil etmektedir. Durumu daha da kötüleştiren KBH dozlama kılavuzu genellikle ilaç ürün etiketlerinden yoksundur, çünkü bu hastalar genellikle önemli klinik araştırmalara dahil edilmemiştir, ancak klinisyenler ve düzenleyici kurumların son zamanlardaki çabaları denemeleri daha kapsayıcı hale getirmeyi amaçlamaktadır [4-8].

CISTANCH BÖBREK/BÖBREK HASTALIĞINI İYİLEŞTİRECEK

Fizyolojik temelli farmakokinetik (PBPK) modelleme ve simülasyon, ilaç geliştirmeyi ve klinik uygulamayı desteklemek için yararlı bir çeviri aracıdır [9-13]. PBPK modellemesi, ilaç sistemik ve doku maruziyetini belirlemede en önemli olan ilaç özelliklerine ek olarak fizyolojik ve demografik özelliklerin araştırılmasına ve tanımlanmasına izin verir [14-16]. PBPK simülasyonları, çoklu risk faktörlerinin kombinatoryal etkilerini hesaba katarak, daha yüksek advers olay riski taşıyan hastaların tanımlanmasını sağlar. ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) Kılavuzunun yakın zamanda yayınlanan bir taslağı, PBPK simülasyonlarının, bu hastaların uygun ayarlamalarla geç faz klinik çalışmalara dahil edilmesini desteklemek için, gerçekten bozulmuş deneklerde farmakokinetiğin (PK) erken karakterizasyonu hakkında bilgi verebileceğini ileri sürdü. gerekirse dozlamak [5]. Ek olarak, PBPK modellemesi, kronik hastalarda dozaj ayarlamasını bilgilendirmek için yararlı olabilir.böbrek hastalığıetiketleme bilgileri eksik olduğunda hastalar.

Extensive critical analysis of the peer-reviewed literature data (details in Supplemental Material, Sect. 1) revealed a  surge in publications reporting PBPK simulations in CKD  over the last decade (Fig. 1A). Such models separate the contributions of glomerulus and various regions of nephron  (e.g. proximal tubule) to local (e.g. intracellular, nephron luminal filtrate, urine) and systemic (e.g. plasma) concentrations of drugs and endogenous metabolites. These PBPK  models have been applied to a variety of scenarios ranging from prediction of transporter-mediated drug-drug interactions to simulation of the effect of perturbed urine flow or pH  (Fig. 1B) on drug systemic exposure and elimination. Surprisingly,>Bildirilen PBPK-CKD modelleme çabalarının yüzde 60'ı, ağırlıklı olarak hepatik metabolizma tarafından elimine edilen ilaçlara odaklanmıştır (Şekil 1C). Buna karşılık, CKD'nin vücut üzerindeki etkilerini simüle etmeye nispeten daha az ilgi gösterilmiştir.böbrekmekanik kullanarak atılımböbrekmodelleri (yüzde 16) ve yerel uyuşturucu maruziyeti üzerineböbrekler(yüzde 6) (Şekil 1C), mevcut araştırmadaki boşlukları vurgulamaktadır. Her ne kadar ticari PBPK yazılım platformları literatürde yaygın olarak uygulansa da (Şekil 1E), CKD'nin farklı aşamaları için gerçekçi sanal deneme denekleri oluşturma yeteneklerinin kapsamlı bir değerlendirmesi hala eksiktir.

Her ikisinin de yaygın olarak kabul edildiğiböbrektübüler sekresyon süreçleri ve glomerüler filtrasyon, CKD'den etkilenir [17]. Bununla birlikte, tübüler sekresyon fonksiyonundaki azalmadan sorumlu olan kesin mekanizma(lar) ve glomerüler filtrasyona kıyasla düşüşün nispi boyutu tam olarak karakterize edilmemiştir [14, 18]. Önerilen mekanizmalar arasında (i) fonksiyonel proksimal tübüler hücrelerin kaybı; (ii) her bir fonksiyonel proksimal tübüler hücrede taşıyıcı ekspresyonu kaybı; (iii)böbreküremik toksinler tarafından taşıyıcı inhibisyonu; ve (iv) (önerilen) albüminle kolaylaştırılmış taşıma mekanizmasındaki bozulmalar [14, 19, 20]. Aktif sekresyonda hastalıkla ilgili önerilen bu değişiklikler ya orantılı olabilir (yani 'sağlam nefron hipotezi' (INH, [21]) ile uyumlu olabilir veya glomerüler filtrasyon hızındaki karşılık gelen değişikliklerle orantısız olabilir.Bu çeşitli makul mekanizmaların tutarlılığı (ve bunların kapsamı) KBH hastalarında klinik FK verilerinin açıklanmasında hem ampirik hem de mekanik/PBPK modelleri kullanılarak araştırılmıştır [14, 20, 22-26] Plazma konsantrasyonlarına ek olarak, mekanik sistemin yapısal karmaşıklığıböbrekmodeller, yerel (intra-tübüler) ilaca maruz kalmanın ve bölgesel tübüler farklılıkların simülasyonunu ve belirli senaryoların (örn. düşük idrar akışı koşullarında kristalüri riski) değerlendirilmesini sağlar [27-29]. Ancak, bu tür simülasyonlar henüz KBH hastaları için rapor edilmemiştir.

Birkaç antiviral ile tedavi, ilacın nefron tübüllerinde kristal çökelmesi ile ilişkilidir ve bazı durumlarda nefrolitiazise yol açar (böbrektaş oluşumu), tübüler obstrüksiyon ve ardından akutböbrek hasarı[30]. Nefron tübülündeki üriner konsantrasyon mekanizması nedeniyle çökelme meydana gelir, bu da tübüler filtrat içinde sulu çözünürlüğü aşan yüksek ilaç konsantrasyonlarına neden olur. Bu ilaçları reçete eden hastalara, intratübüler çökelme riskini azaltmak için sıvı alımını sürdürmeleri tavsiye edilir [31, 32]. Sınırlı kanıt, önceden var olan KBH'nin bu spesifik mekanizma için bir risk faktörü olabileceğini düşündürmektedir.böbrek hasarı[33]. İleri yaş genellikle azalmış sıvı alımı ile ilişkili olsa da, ileri yaşın ilaca bağlı nefrolitiazis için doğal olarak bir risk faktörü olup olmadığına dair klinik bilgiler net değildir.Mevcut çalışmanın amacı, yerel PBPK simülasyonlarını gerçekleştirmekti.böbrekfarklı şiddette hastalarda gansiklovirin dağılımıböbrekbozulması ve gansiklovir plazma ile gansiklovir arasındaki ilişkiyi araştırmakböbrekmaruz kalma ve çeşitli demografik ve fizyolojik özellikler. Gansiklovir, kısmen OAT1 ve OAT2-aracılığıyla, ağırlıklı olarak idrarda değişmeden elimine edildiğinden model ilaç olarak seçilmiştir.böbrekaktif sekresyon [34-37], zayıf membran geçirgenliği [38] ile hidrofiliktir (yani ihmal edilebilir tübüler yeniden emilim beklenir) ve idrarda kristal çökelmesine ilişkin klinik raporlara sahiptir. Ayrılmışböbrek fonksiyonuönemli ölçüde azaltılmış gansiklovir ile ilişkilendirilmiştirböbrekBu hastalar için ilaç ürün etiketinde önerilen doz ayarlamasında yansıtılan atılım klirensi (CLR) [31]. Mevcut çalışmada kristalüri riski, farklı klinik ortamların (yaşlılık, şiddetli KBH ve düşük sıvı alımı, izolasyon ve kombine risk faktörleri olarak) PBPK modellemesi ve gansiklovirin medüller toplama kanalı konsantrasyonlarının simülasyonu ile değerlendirilmiştir. Ek olarak, sanal hastalarda CKD popülasyon modellerinin sağlamlığı ve fizyolojik/sistem parametrelerinin dağılımı eleştirel bir şekilde tartışıldı.

YÖNTEMLER

Gansiklovir klinik farmakokinetik verileri, sağlıklı ve değişen şiddette kronik hastalığı olan deneklerdeböbrek hastalığı, ilgili demografik bilgiler ve deneme tasarım verileriyle birlikte, hakemli literatürden ve FDA Klinik Farmakoloji İncelemeleri ve Onaylı İlaç Etiketlerinden derlenmiştir. Toplamda, normal için PK verileriböbrek fonksiyonugansiklovirin intravenöz uygulamasından sonra 64 denek (5 klinik çalışma) ve ön ilacı valgansiklovirin oral uygulamasından sonra 82. denek (5 çalışma) için mevcuttu (Ek Materyal, Tablolar S4-S6). Karaciğer nakli alıcılarından elde edilen veriler [39], (i) serum kreatininininböbrek fonksiyonubu hastalarda biyobelirteç ve (ii) sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında potansiyel farmakokinetik farklılıklar [40]. CKD hastaları için, gansiklovirin IV uygulamasından sonra 8 denek ve oral valgansiklovir uygulamasından sonra 18 denek için klinik PK verileri mevcuttu (Ek Materyal, Tablolar S7–S10). Farklı şiddet derecesine sahip konularböbreken yüksek ve en düşük kreatinin klerensi arasında on katlık bir aralık ve serum kreatinin düzeyinde > 40-katlık bir aralıkla bozulma dahil edilmiştir.PBPK modellemesi ve simülasyonu, Simcyp simülatör platformu (versiyon 19.1; Certara, Sheffield, UK) kullanılarak adım adım (Şekil 2) gerçekleştirilmiştir. Mümkün olduğunda, klinik çalışmalarda bildirilen spesifik deneme tasarımları ve 100 sanal deneme ile simülasyonlar gerçekleştirilmiştir. Varsayımsal senaryoların simülasyonları (yani, karşılaştırma için belirli klinik verilerin mevcut olmadığı), bireyler arası değişkenliği simüle etmek için sanal popülasyon başına en az 200 sanal denek kullandı.

Gansiklovir PBPK Modelinin İyileştirilmesi: Normal Böbrek Fonksiyonu Olan Kişilerİlaca özgü model parametreleri daha önce yazılımın daha eski bir versiyonu (v15r1) kullanılarak gansiklovir için rapor edilmişti [23]. Karşılık gelen Simcyp bileşik dosyası, Simcyp çevrimiçi deposundan (https://men.simcyp.com/account/repository/) elde edildi. Gansiklovir modeli, birinci dereceden absorpsiyon modelini (oral uygulama) veya sıfır dereceli enjeksiyon/infüzyonu (intravenöz uygulama), tüm vücut dağılım modelini kullanmış olup, aşağıdakiler hariç tüm dokular perfüzyon hızı sınırlı olarak tanımlanmıştır.böbrek[41, 42]. Gansiklovir eliminasyonu baskın olarakböbrekatılım, keyfi olarak karaciğere atanan metabolizmadan küçük bir katkı ile. geçirgenlik-sınırlıböbrekburada kullanılan model daha önce bildirilmiştir [43, 44]; model şeması Ek Şekil S1'de gösterilmektedir.

Mevcut yazılım sürümünde model performansını sağlamak için ilaca özgü parametrelerin doğrulaması yapıldı. Normal hastalarda gansiklovirin intravenöz uygulamasından sonra simüle edilen ve gözlemlenen FK verileri arasındaki tutarsızlıklar nedeniyleböbrek fonksiyonu, gansiklovir PBPK modeli IV klinik verilerinden ters çeviri ile rafine edildi (örn. parametre tahmini/ model uydurma veya duyarlılık analizi kullanılarak) [9, 45] (Tablo S11). Özellikle, idrarda (fe) ve CLR'de atılan gansiklovirin varsayılan fraksiyonu, hepatik metabolik intrinsik klirensin (CLint,met; herhangi bir spesifik enzime atfedilmemiştir) ve organik anyon taşıyıcısının (OAT)1 intrinsik klirensinin tanımlanması yoluyla rafine edilmiştir ( CLint,OAT1) parametreleri. İn vitro kanıtlar, gansiklovirin ayrıca OAT2 ve OAT3 için bir substrat olabileceğini öne sürse de [37], bireysel OAT taşıyıcılarının proksimal tübül hücrelerine gansiklovir alımına katkılarının tanımlanması bu çalışmanın kapsamı dışındaydı. Bu nedenle, proksimal tübül hücrelerine taşıyıcı aracılı alım, önceki yayınla tutarlı olarak burada 'OAT1' olarak adlandırılan modelde tek bir 'topaklı' alım taşıyıcı parametresi olarak kabul edildi [23]. Ön ilaç valgansiklovirin oral absorpsiyon ve gansiklovire hidrolitik dönüşümü, daha önce bildirildiği gibi birinci derece absorpsiyon hız sabiti (ka) ile tanımlanmıştır [23]. Valgansiklovirin oral uygulamasını takiben farmakokinetik veriler, gansiklovir PBPK modelinin doğrulanması için kullanılmıştır. Model güvenilirliğini değerlendirmek için ilaca özgü parametrelerin duyarlılığı ve belirsizliği değerlendirildi (ayrıntılar, Ek materyal, Bölüm 6'da).

Böbrek Yetmezliği Popülasyonlarında Gansiklovir Farmakokinetiğinin SimülasyonlarıGansiklovirin farmakokinetiği bozulmuş hastalardaböbrek fonksiyonubir dizi sanal popülasyon modeli kullanılarak simüle edildi.böbrekbozulma (Tablo I), önceki raporlardan uyarlanmıştır [14, 19, 23, 46, 47]. İlk simülasyonlar, Simcyp simülatöründeki (v19r1) mevcut "Sim-RenalGFR_30-60" ve "Sim-RenalGFR_az_30" sanal popülasyonlarını kullandı (Tablo S13 ve Kutu S1). Bu sanal hasta popülasyonları, demografik (örn. yaş) ve sistem parametrelerindeki (örn. GFR,böbrekboyutu, plazma protein konsantrasyonları) [48], idrar akışının başlangıçta aşağıdakilerden etkilenmediği varsayılmıştır.böbrekbozulma. Daha sonra, ek, biyolojik olarak makul, CKD sanal popülasyon modelleri araştırıldı (Tablo I). INH'yi [21, 22] taklit etmeye dayalı üç model, (i) proksimal tübül hücreselitesinde, (ii) proksimal tübül hücrelerinde OAT1 bolluğunda veya (iii) proksimalde OAT1 ve çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu (MATE) bolluğunda bir azalma olduğunu varsaymıştır. tübül hücreleri, GFR'deki hastalığa bağlı azalma ile orantılı olarak. Keşfedilen bir başka varsayım, proksimal tübül hücreliliğinin GFR ile orantılı olarak azaldığı ve OAT1 aktivitesindeki değişikliklerin, üremik çözünenlerin OAT1 üzerindeki etkisini açıklayacak olan bu değişikliklerle orantısız olduğuydu (Tablo I). CKD sanal popülasyon modellerinde proksimal tübül hücreselliğindeki ve taşıyıcı bolluklarındaki farklılıklar, veri yetersizliğinden dolayı sağlıklı olanlarla aynıydı.

CISTANCH BÖBREK/BÖBREK AĞRILARINI İYİLEŞTİRECEK

Bu CKD sanal popülasyonları için anahtar demografik parametrelerin simüle edilmiş dağılımları, her popülasyon için 1000 sanal denek simülasyonunun ardından "Sağlıklı Gönüllüler" sanal popülasyonunun ("Sim-Sağlıklı Gönüllüler")kilerle karşılaştırıldı. Simüle edilmiş plazma konsantrasyonu-zaman verilerinin veya PK parametrelerinin klinik gözlemlerle uyumu, her CKD sanal popülasyon modeli için değerlendirildi. Oböbrekgözlemlenen sistemik farmakokinetik verilerle tutarsız olan bozulma popülasyon modelleri sonraki analizlerin dışında tutulmuştur. Gansiklovir PBPK modeli performansı, simüle edilmiş ve gözlemlenmiş gansiklovir PK verileri ile rapor edilenler karşılaştırılarak değerlendirildi.böbrek fonksiyonusürekli ölçeklerde uç noktalar ve görsel tahmin kontrolleri.

Yaş, Kronik Böbrek Hastalığı ve İdrar Akış Hızının Nefron Tübülünde Simüle Edilmiş Gansiklovir Konsantrasyonu Üzerindeki EtkisiGansiklovir luminal konsantrasyonları her bölgedeböbreknefron (proksimal tübül, bir Henle halkası, distal tübül ve toplayıcı kanal) farklı yaş grupları (18-65, 18-95 ve 65-95) için ve çeşitli pertürbed koşulları altında simüle edildi.böbrekfizyoloji, yani CKD ve azaltılmış idrar akış hızı. "Geriatrik" (65-95 yaş) sanal popülasyon, azalmış kardiyak output ve azalmış kardiyak debi gibi fizyolojideki yaşa bağlı değişiklikleri açıklamaktadır.böbrek fonksiyonu, proksimal tübül hücreselitesinde veya göreceli taşıyıcı bolluğunda yaşa bağlı bir değişiklik olmadığı varsayılarak ve sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında başlangıçta idrar akış hızında (1 mL/dak) değişiklik olmadığı varsayılarak. Simülasyonlar, normal olan denekler için dozaj kılavuzlarına göre 21 gün boyunca tek doz veya günde iki kez uygulanan 900 mg valgansiklovir ile gerçekleştirilmiştir.böbrek fonksiyonu[31]. İdrar akış değerleri, daha önce farklı geçirgenlik özelliklerine sahip ilaçlar için araştırıldığı [28] ve idrar üretim kapasitesinin neredeyse normal seviyelerde tutulduğu kabul edilerek fizyolojik olarak gerçekçi bir aralıkta (0.1–1 mL/dk) değişmiştir. kadar KBH hastalarındaböbrek yetmezliğiulaşılır [49]. Çeşitli senaryolar için süzüntü akış hızları Tablo S14'te listelenmiştir; Özel bir CKD modeli [49] için yakın zamanda bildirilenlerle karşılaştırma Şekil S5'tedir. Uygun olduğunda, nefronun farklı bölgelerindeki simüle edilmiş konsantrasyonlar

çökelme olasılığını ve kristalüri riskini değerlendirmek için gansiklovirin (2600-6000 mg/L; [50]) sulu çözünürlük değerleriyle karşılaştırılmıştır. Simcyp v19.1'deki idrar akış hızını varsayılan ayar değerlerinden değiştirirken önemli bir teknik husus, glomerüler filtrasyon hızı da dahil olmak üzere aynı süzüntü akış hızlarının, o popülasyon dosyasından simüle edilen tüm sanal deneklere uygulanması gerektiğidir. Bu nedenle, glomerüler filtrasyon hızında veya başka herhangi bir tübüler akış hızında bireyler arası hiçbir değişkenlik bu şekilde simüle edilemezdi. Ayrıca, idrar akış hızı da değiştirilirse GFR 50 mL/dk/1.73 m2'nin (sağlığın yaklaşık yüzde 40'ı) altına düşürülemez. Simüle Edilmiş Sanal Konuların Dağılımları Demografik ve sistem verilerinin tek ve iki değişkenli dağılımları (örn. yaş, vücut ağırlığı,böbrekağırlık, GFR), "Sağlıklı Gönüllü", "Sim-RenalGFR_30-60" ve "Sim-RenalGFR_ daha az_30" popülasyon modellerinin her birinden simüle edilen 1000 sanal denek için değerlendirildi. Simcyp simülatörü ile sağlanır. Yaş aralıkları ve erkek/kadın oranı tanımlanan popülasyonlarla uyumluydu. Daha fazla bilgi, Ek materyal, Böl. 8.

Model Performansının Değerlendirilmesi Spesifik PBPK model simülasyonlarının öngörücü/tanımlayıcı performansı, gözlemlenen veriler simüle edilmiş denemelerin medyan, 5. ve 95. persentilleri ile karşılaştırılarak değerlendirildi. Genel performans, ortalama katlama hatası (AFE; Denk. 1), geometrik ortalama katlama hatası (GMFE; mutlak ortalama kat hatası olarak da adlandırılır; Denk. 2) ve kök ortalama kare hata (RMSE) olmak üzere yaygın olarak kullanılan üç metrik kullanılarak değerlendirildi. ; Denklem 3). Model doğrulaması için, kabul kriterleri (i) gözlemlenen veriler için geometrik ortalama [51] etrafında yüzde 99 güven aralığındaki bireysel çalışmalar ve (ii) 1.25-kat (biyoeşdeğerlik limitleri) ve iki kat (biyoeşdeğerlik sınırları) dahilinde GMFE ve AFE ( farmakokinetik tahminler için yaygın olarak kullanılan kriterler [52]).

SONUÇLAR

Normal Böbrek Fonksiyonunda Gansiklovir PBPK Modelinin İyileştirilmesi ve DoğrulanmasıNormal olan denekler için ilk PBPK simülasyonları yapıldı.böbrek fonksiyonugansiklovir için önceden rapor edilmiş bir model kullanılarak [23]. Gansiklovirin intravenöz uygulamasından sonra simüle edilmiş plazma konsantrasyon-zaman profilleri, gözlemlenen verileri makul ölçüde iyi yakalasa da (Şekil S8 ve S9), gansiklovirin CLR'si sistematik olarak fazla tahmin edilmiştir (AFE=1.31) (Şekil S1{{11). }}, Tablo S15). Bu nedenle, idrarda atılan gansiklovir fraksiyonu 1 [23] ila 0.88 [53, 54] arasında rafine edilmiştir. Gansiklovir PBPK modelinin parametreleştirme süreci, Ek Malzeme, Böl. 10. Gansiklovir modelinin iyileştirilmesinin ardından, IV uygulamadan sonra simüle edilmiş farmakokinetik profiller, normalböbrek fonksiyonu, GMFE ve AFE ile<1.25 fold-error="" for="" all="" pharmacokinetic="" parameters="" (figure="" s11-s13,="" table="" s17).="" validation="" of="" this="" ganciclovir="" pbpk="" model="" was="" performed="" using="" pharmacokinetic="" data="" following="" oral="" (valganciclovir)="" administration="" (fig.="" 3,=""  figure="" s14).="" predicted="" maximum="" plasma="" concentration="" (cmax),=""  auc0-inf,="" auc0-t,="" cl/f,="" vd/f,="" and="" clr="" were="" within="" 99%="" confidence="" interval="" and="" around="" the="" geometric="" mean="" for="" observed="" data="" for="" all="" studies="" (table="" s18);="" afe="" and="" gmfe="" were="" within="" two-fold="" error="" for="" these="" parameters,="" as="" well="" as="" t1/2="" (table="" s18).="" tmax="" data="" were="" typically="" under-predicted="" (afe="0.47)," while="" ka="" was=""  identified="" as="" a="" parameter="" with="" moderate="" uncertainty="" and="" high=""  sensitivity="" toward="" cmax="" in="" the="" medullary="" collecting="" duct="" (figure="">

Kronik Böbrek Hastalığında Gansiklovir Farmakokinetiğinin ÖngörüleriSağlıklılarda gansiklovir modelinin başarılı optimizasyonunun ardından, PBPK iş akışında ayrıntılı olarak açıklandığı gibi, çoklu CKD sanal popülasyon senaryoları araştırıldı (Şekil 2 ve Tablo I). Klinik deneylerdeki en şiddetli KBH hastaları için GFR, Simcyp sürüm 19.1'de izin verilen sınırın (15 mL/dak/1.73 m2) üzerinde olduğundan, klinik deneylerin tasarımının CKD sanal popülasyonlarında tam olarak temsil edilmesi mümkün değildi. Bu nedenle, hastalardaki spesifik klinik denemeler için öngörülen ve gözlemlenen PK sonlanım noktalarının (örn. Bu nedenle, tahmine dayalı performans, her bir ayrık sanal popülasyon için 1000 sanal öznenin simüle edilmiş verileriyle görsel tahmine dayalı kontroller kullanılarak değerlendirildi (Şekil 4).

CISTANCH BÖBREK/BÖBREK ENFEKSİYONUNU İYİLEŞTİRECEK

Varsayılan Simcyp CKD sanal popülasyonlarını kullanan simüle gansiklovir klirensi (CLIV, CLR ve CLPO), özellikle şiddetliböbrekbozulma (GFR< 30="" ml/min)="" (fig.="" 4).="" modification="" of="" these="" default="" ckd="" virtual="" population="" models="" and="" inclusion="" of="" corresponding="">böbrekbozulmamış nefron hipotezi ile uyumlu sistem parametreleri, klirens aşırı tahminlerinin kapsamını azalttı. Ancak, tahmin edilen ve gözlemlenen CLPO verileri arasında, özellikle şiddetliböbrekdeğer düşüklüğü alt grubu (Şekil S15). INH tabanlı modellerin üç seti arasında (PTCPGK, OAT1 veya kombine OAT1 ve MATE'de GFR orantılı düşüş), simüle edilmiş CLR'de minimum farklılıklar vardı; tüm senaryolar, sağlıklı ile karşılaştırıldığında şiddetli KBH için medyan CLR'de yüzde 86 düşüş öngördü (Şekil 5). OAT1 aktivitesindeki (üremik çözünenlerin etkisini taklit eden) farklı değişikliklerin GFR ile orantılı olarak PTCPGK'daki düşüşle birlikte ele alınması, orta ve şiddetli düzeyde yüzde 8 ve yüzde 16 daha düşük medyan simüle edilmiş CLR ile sonuçlandı.böbrekPTCPGK'da sadece INH bazlı düşüşün dikkate alındığı bir senaryo ile karşılaştırıldığında, sırasıyla bozulma popülasyonları (Şekil 5). Simüle edilmiş CLR'deki bu daha fazla düşüşe rağmen, hem PTCPGK'daki INH bazlı düşüşün hem de OAT1 aktivitesi üzerindeki üremik çözünen ile ilgili etkinin dikkate alınması, INH modelleriyle karşılaştırıldığında gözlenen plazma konsantrasyon-zaman verilerindeki genel eğilimlerin tahmin edilmesinde önemli bir iyileşmeye yol açmadı. (Şek. 4). Bu nedenle, Simcyp varsayılanı hariç, tüm CKD sanal popülasyon modelleri makul kabul edildi ve gözlemlenen gansiklovir sistemik PK verileriyle tutarlı kabul edildi.böbrekbozulma sanal popülasyonları.

Nefron Lümenindeki Gansiklovir Konsantrasyonlarının Simülasyonları ve Kristalüri Riski  The median simulated ganciclovir concentrations in the lumen of each sub-region of the nephron (proximal tubule, a loop of Henle, distal tubule and collecting duct) were compared following a simulation of a single dose of 900 mg valganciclovir in 100 virtual subjects from the "Healthy  Volunteers" population. Simulated ganciclovir tubular concentrations were the highest in the medullary collecting duct  (Figure S16), with Cmax>130-proksimal tübülden daha yüksek kat. Bu nedenle, yaş, CKD veya değişken sıvı alımı ile ilişkili potansiyel kristalüri riskini değerlendirmek için gerçekleştirilen sonraki simülasyonlar, yalnızca nefronun medüller toplama kanalı bölgesine odaklanmıştır.

Yaşın etkisiGenç yetişkin (18-65 yaş) ve geriatrik (65-95 yaş) sanal popülasyonlarından simüle edilmiş sanal denekler için PBPK fizyolojik/sistem verilerinin dağılımlarının değerlendirilmesi, geriatrikte yüzde 19 ve yüzde 45 daha düşük medyan kalp debisi ve GFR ortaya çıkardı.böbrekağırlık ve idrar akış hızı karşılaştırılabilirdi (Şekil S17). Genç yetişkin ve geriatrik sanal popülasyonlarda medüller toplayıcı kanal tübülündeki simüle edilmiş gansiklovir konsantrasyonlarının karşılaştırması Şekil 6'da gösterilmektedir. ; 18–95 yaş) sanal nüfus, ikincisiyle karşılaştırma da yapıldı. Genel olarak, sağlıklı gönüllüler, "NEurCaucasian" ve geriatrik sanal popülasyonlar arasında medyan simüle edilmiş gansiklovir medüller toplama kanalı tübüler konsantrasyonlarında, Geriatrik sanal popülasyon için biraz daha düşük konsantrasyona sahip olsa da, minimal bir fark vardı. Maksimum simüle edilmiş intratübüler konsantrasyonlar tipik olarak gansiklovir için bildirilen sulu çözünürlük sınırının (2600-6000 mg/L; [50]) altındaydı.

Böbrek yetmezliğinin etkisi'Sağlıklı Gönüllüler' ve çeşitli 'Şiddetli CKD' sanal popülasyonlarında medüller toplayıcı kanal tübülündeki simüle edilmiş gansiklovir konsantrasyonları arasında benzer bir karşılaştırma yapıldı; sadece CKD'ler.Şekil 4 Normal ve bozulmuş hastalarda simüle edilmiş ve gözlemlenmiş farmakokinetik parametreler ve glomerüler filtrasyon hızı (GFR) veya serum kreatinin konsantrasyonu (SCR)böbrek fonksiyonu.Karşılaştırmalar, ilgili çalışmalarda bildirilen klinik sonlanım noktaları temelinde yapılmıştır. "Simcyp Sanal Pops"böbrekbozulma popülasyon modelleri, gram başına proksimal tübül hücrelerinde hastalıkla ilgili değişiklikleri dikkate almadıböbrek(PTCPGK) veya organik anyon taşıyıcı (OAT)1 aktivitesi; "INH (Azaltılmış PTCPGK)" popülasyon modelleri, bozulmamış nefron hipotezine (INH) uygun olarak PTCPGK'daki hastalıkla ilgili değişikliği açıklamıştır; "INH ve Üremik Çözünenler" popülasyon modelleri, üremik çözünenlerin OAT1 üzerinde bildirilen inhibitör etkilerine göre hem PTCPGK'de INH bazlı azalmayı hem de azalmış OAT1 aktivitesini açıklamıştır.böbrekimpairment (Table I). Simulations  (grey open circles) were performed with 1000 virtual subjects from population models that were consistent with the observed PK  endpoint data were selected for these simulations. Overall,  the median simulated tubular Cmax in the medullary collecting duct was up to 60% lower in the 'Severe CKD' populations than in the 'Healthy Volunteers' population when only disease-related changes in GFR were assumed. Consideration of decreased tubular secretion resulted in even lower simulated ganciclovir tubular Cmax (81–85% lower than healthy),  with no distinct differences between different mechanisms explored in the model (Fig. 7). Overall, median simulated tubular concentrations in medullary collecting duct in virtual  CKD patients were>gansiklovir için bildirilen sulu çözünürlük sınırı aralığının iki katı (2600-6000 mg/L; [50]).

normalin her biriböbrek fonksiyonu (GFR>90 mL/dak), ortaböbrekbozulma (30 mL/dk<><60 ml/min)="" and="" severe="">böbrekbozulma (GFR<30 ml/min)="" populations,="" following="" the="" overall="" design="" of="" specific="" clinical="" studies="" (table="" s7).="" observed="" clinical="" data="" presented="" are="" for="" individuals="" (bright="" red="" filled="" circles)="" or="" mean±standard="" deviation="" of="" multiple="" individuals="" (dark="" red="" filled="" squares="" and="" error="" bars).="" auc0-inf="" area="" under="" the="" ganciclovir="" plasma="" concentration-time="" curve="" extrapolated="" to="" infinity;="" cl/f="" oral="" plasma="" clearance;="" cl="" iv="" clearance="" after="" intravenous="" administration;="" cl="" r="">böbrekatılım klirensi; GFR glomerüler filtrasyon hızı; INH Sağlam nefron hipotezi; IV intravenöz uygulama; MATE Çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu; OAT1 Organik anyon taşıyıcı 1; PO oral uygulama; PTCPGK Gram başına proksimal tübül hücreselliğiböbrek; VGCV valgansiklovir Medüller toplayıcı kanaldaki yüksek simüle edilmiş gansiklovir Cmax ile seçilmiş sistem parametreleri (örn. GFR, hematokrit, PTCPGK) arasında net bir popülasyon içi ilişki kurulamamıştır (Şekil S18). Özellikle, medüller toplama kanalındaki süzüntü akış hızı, popülasyonlar arası değişikliklere bakıldığında, normal idrar akış hızı koşulları altında o bölgedeki maksimum simüle edilmiş tübüler konsantrasyonlardaki bir değişiklikle ilişkili değildi; maksimum simüle edilmiş tübüler konsantrasyonlardaki bu popülasyonlar arası değişikliklere muhtemelen GFR gibi diğer sistem parametrelerindeki değişiklikler neden olmuştur.

Doz etkisiSitomegalovirüs (CMV) retiniti tedavisi için önerilen valgansiklovir dozu, normal olan hastalarda tedavi süresi boyunca minimum gansiklovir birikimini önerir.böbrek fonksiyonu, 21. günde medüller toplayıcı kanal tübülündeki medyan simüle gansiklovir Cmaks değeri, ilk doza kıyasla yüzde 6'dan daha az arttı (Şekil S19). İlk ve son dozlar arasında medüller toplayıcı kanal tübülündeki medyan gansiklovir Cmax'taki karşılık gelen değişiklikler orta ve şiddetli dozlar için yüzde 37 ve yüzde 86 ikenböbrekbozulma, sırasıyla, bunlar için 95. yüzdelikler bildirilen sulu çözünürlük değerlerinin altında kaldı (Şekil S19).

İdrar akışının etkisiSanal popülasyonlar (hem normal hem de engelliböbrek fonksiyonu) şimdiye kadar açıklanan normal idrar çıkışı (1 mL/dak) varsayılmıştır. Bununla birlikte, yaşlı hastalarda azalan idrar çıkışı ve dehidratasyona karşı artan duyarlılık yaygındır (bunlar arasında KBH daha yaygındır) [55]. Çoklu doz valgansiklovir rejiminin simülasyonları (günde iki kez 900 mg) normal (1 mL/dk), orta (0.5 mL/dk) olan sanal deneklerde gerçekleştirilmiştir. , ve düşük (0.1 mL/dk) idrar akışı; seçilen idrar akış hızları fizyolojik olarak gerçekçi aralık içindeydi [28]. Medüller toplayıcı kanal tübülündeki gansiklovir konsantrasyonları, azalan idrar akış hızıyla orantılı olarak arttı (Şekil 8), 0,5 mL/dk ve 0.1 mL/dk'lık idrar akış hızlarında medyan Cmaks, standart idrar akış hızına göre iki kat ve on kat daha yüksek her popülasyondan 1 mL/dak; gri gölgeli alan, su ve fizyolojik koşullar için rapor edilen sulu çözünürlük aralığını temsil eder [50]. INH Sağlam nefron hipotezi; MATE çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyonu; OAT1 organik anyon taşıyıcı 1; PTCPGK Gram başına proksimal tübül hücreleriböbreksırasıyla. GFR ve tübüler sekresyonu olan bir CKD sanal popülasyonunda medyan simüle edilmiş maksimum intratübüler konsantrasyonlar (7338 mg/L), sağlıklı ve düşük idrar akış hızına kıyasla yüzde 60 oranında azalmıştır ve gansiklovir sulu çözünürlük eşiğini > yüzde 20 oranında aşmıştır (Şekil 8C). ), sağlıklı (13, 836 mg/L; Şekil 8A) ve geriatrik (11, 995 mg/L; Şekil 8B) sanal popülasyonlara göre daha az ölçüde olsa da. Simüle edilen gansiklovir intratübüler konsantrasyonlar, yalnızca medüller toplayıcı kanal bölgesinde daha düşük idrar akış hızlarında çözünürlük sınırını aştı; bu eğilim, simülasyonlar için uygulanan idrar akış hızından bağımsız olarak nefron tübülünün diğer bölgelerinde belirgin değildi (diğer tübüler bölgelerin simülasyonları Şekil S20'de gösterilmiştir).

Sanal Kronik Böbrek Hastalığı Hastalarının Demografik ve Sistem Verilerinin DağılımlarıTek değişkenli analiz, değişen değişkenlerle değiştirildiği bilinen parametrelerin dağılımınınböbrek fonksiyonupopülasyonlar arasında karşılaştırırken kaymıştır (Şekil S6). Örneğin, sağlıklı ve şiddetli KBH'de medyan [90persentil aralığı] GFR, sırasıyla 114 [87,3–166] mL/dk ve 21,0 [16,9–26,6] mL/dk idi; insan serum albümini için karşılık gelen değerler sırasıyla 46.4 [38.9–54.6] µmol/L ve 36.7 [29.2–44.2] µmol/L idi. Mevcut çalışmada simüle edilen tüm farklı sanal popülasyonlar arasında karşılaştırma, özellikle GFR için ve aynı zamanda hematokrit için çok modlu bir parametre dağılımını vurguladı. İki değişkenli analiz, beklendiği gibi, her bir CKD popülasyonunda, çeşitli sistem parametrelerinin (örn. yaş, proksimal tübül kan akışı) GFR ile korele olduğunu ortaya çıkardı (Şekil 9, Şekil S7). Bununla birlikte, popülasyonlar arasında karşılaştırma yapıldığında, parametre uzayında, orta ila şiddetli KBH sanal popülasyonları, parametrelerin düzgün ve sürekli bir temel dağılımı tarafından bilgilendirildiğinde beklenmeyecek olan açıktı.

TARTIŞMA

Organ yetmezliği popülasyonlarında PBPK modellemesinin kullanımının arttırılması [16, 56], Ek Tablo S2'de özetlenen bireysel çalışmaların kilit noktaları ile birlikte yayınlanmış örneklerin kapsamlı analizinde (Şekil 1) yakalanmıştır. Bu cesaret verici araştırma eğilimlerine rağmen, 2018-2019'da ABD FDA'ya yapılan PBPK başvurularında organ yetmezliği hala nispeten küçük bir uygulamaydı [57]. En son FDA kılavuzuböbrekbozulma etkisinin erken karakterizasyonu için PBPK modellemesinin kullanılmasını savunur.böbrekKBH hastalarının önemli klinik çalışmalara dahil edilmesini sağlamak için ilaç farmakokinetiğinde bozulma [5]. Literatür trend analizindeki (Şekil 1) çeşitli çalışmalarda mekanikböbrekbozulmanın etkisini araştırmak için modellerBöbrek fonksiyonu, esas olarak sistemik ilaç veya biyobelirteç konsantrasyonlarındaki değişikliklere odaklanarak [14, 23, 26, 58, 59]. Kristalüri risk değerlendirmesi için tüp içi ilaç konsantrasyonlarının simülasyonlarının ve/veya bunların ilaç çözünürlüğü ile karşılaştırılmasının kanıtları azdır [27-29]. Bununla birlikte, bu çalışmaların hiçbiri, KBH'nin (izole ve diğer risk faktörleriyle birlikte) tübüler ilaç konsantrasyonları üzerindeki ilişkisini araştırmak için modelleme ve simülasyonlar kullanmamıştır. Bu modele dayalı doku maruziyeti simülasyonlarının doğrudan değerlendirilmesine ve doğrulanmasına izin verecek klinik ilaç konsantrasyonu verileri, insanlarda intra-tübüler konsantrasyonların ölçümü mümkün olmadığı için mevcut değildir. Bu gibi durumlarda, daha önce simvastatin [60] ve simeprevir [16] için yapıldığı gibi, doku maruziyetinin PBPK simülasyonlarının doğrulanması için dolaylı yaklaşımlar (örneğin PD verilerinin mevcudiyeti veya ilgili bir doku ile ilişkili toksisite insidansına ilişkin veriler) kullanılabilir. .

Mevcut çalışma, pertürbasyonların etkilerini simüle etmeyi amaçladı.böbrekÖngörülen önceki araştırmalara dayanarak, gansiklovirin sistemik ve intratübüler maruziyeti üzerine CKD'nin neden olduğu fizyolojik/sistem parametreleriböbrektübüler yeniden emilen ilaçlar için klirens [28, 61] ve taşıyıcı aracılı böbrek eğilimi olan ilaçlar için geliştirilmiş PBPKCKD modelleri [14, 23, 26]. Ek olarak, yaş ve düşük sıvı alımının etkisi, izolasyonda ve gansiklovir PBPK modelinde uygulanan hastalıkla ilgili değişikliklerle kombinasyon halinde değerlendirildi. Gansiklovir, PBPK modellemesinde araştırılan senaryoların klinik önemi, yani rapor edilen kristalüri riski nedeniyle seçilmiştir. Ek olarak, gansiklovir için klinik plazma FK verileri hem normal hem de bozulmuş hastalarda mevcuttu.böbrek fonksiyonuintravenöz ve oral ilaç uygulamasından sonra.Geniş ölçüde değişmeden idrarla atılan veya aktif olarak salgılanan (gansiklovir gibi) ilaçlar söz konusu olduğunda, PBPK modellerinin modifikasyonu;böbrek taşıyıcılarıproksimal tübül hücrelerinde, bu tür fizyolojik bilgilerin nicel olarak anlaşılmasındaki mevcut boşluklar nedeniyle zordur.

bozukluğu olan hastalarda değişiklikböbrek fonksiyonu[18, 48]. Bununla birlikte, önceki çalışmalar mekanik PBPK kullanmıştır.böbrekGerçekten elimine edilen ilaçlarda CKD ile ilgili değişiklikleri keşfetmek için modeller. Bu CKD PBPK modellerinin çoğu OAT1/3 substratlarına (örneğin adefovir, oseltamivir karboksilat [23, 62]) odaklanmıştır ve ayrıca OCT2/MATE'ler için substratlar için bazı raporlar (örneğin metformin, atenolol, kreatinin [26, 46, 63] vardır. ]) ve OATP4C1/P-gp (örn. digoksin [14]). Bu çabaların bazıları, fizyolojik/sistem parametrelerinde (örneğin taşıyıcı protein bolluğundaki değişiklikler) hastalıkla ilgili değişiklikleri türetmek için mevcut klinik plazma ve/veya idrar ilaç konsantrasyonu verilerini kullandı [25, 46, 62].

Bu çalışmada, bilgilendirici veri eksikliği nedeniyle bireysel OAT taşıyıcılarının rolünü ayırt etmeyen operasyonel bir salgı modeli ile benzer ters çeviri yaklaşımları uygulandı. Burada uygulanan adım adım PBPK modeli geliştirme ve doğrulama, yaş ve idrar akışı gibi ek değişkenler dikkate alınarak gansiklovir modelinin sağlıklı popülasyondan KBH popülasyonuna genişletilmesine izin verdi. Modelde uygulanan değiştirilmiş gansiklovir tübüler sekresyonunun birden fazla olası CKD mekanizması (proksimal tübül hücreselitesinde azalma, OAT1 bolluğu veya OAT1/MATE'lerde GFR'deki hastalıkla ilişkili düşüşle orantılı olarak veya üremik çözünenlerin OAT1 aktivitesi üzerindeki ek etkisi ile) sonuçlanmıştır. gözlemlenen gansiklovir sistemik PK verileriyle kıyaslanamaz bir performans ve uyum içindedir. Bu bulgular, bir güç modelinin (yani orantılılıktan sapma) doğrusal bir modelden (INH ile tutarlı) sadece biraz daha iyi olduğu Valcyte FDA Clinical Pharmacology Review'de [53] bildirilen ampirik analizlerle tutarlıdır. klirens ve kreatinin klirensi. Yakın zamanda yapılan daha kapsamlı analizler, INH temelli yaklaşımın aşağıdaki durumlarda doz ayarlamasını bilgilendirmek için uygun olmayabileceğini düşündürmektedir.böbrek yetmezliğihastalar [17, 22]. Toplam klirense gansiklovirden daha fazla salgı katkısı olan ilaçlar için, CKDPBPK tahminlerinde INH ve INH olmayan varsayımlar arasındaki farkın daha belirgin olması muhtemeldir. Değişken klinik verilerden [19] ve sistem verilerindeki boşluklardan [18, 64] kaynaklanan hala belirsizlik olduğu için, burada alınan pragmatik yaklaşım, parametre duyarlılık analizi [65] ile birlikte çeşitli CKD modeli varsayımlarını test etmekti.

Öngörülen intra-tubüler gansiklovir konsantrasyonları, kronik hastalarda bozulmuş aktif sekresyona neden olan mekanizmalar olarak azalmış proksimal tübül hücreselliği veya azalmış OAT1 bolluğu varsayımlarına benzer duyarlılık göstermiştir.böbrek hastalığı. Buna karşılık, CKD'de digoksin PBPK modellemesi, OATP4C1 taşıyıcı bolluğunda/aktivitesinde ve proksimal tübül selülaritesinde hastalıkla ilişkili değişikliğin, proksimal tübül hücrelerindeki digoksin konsantrasyonlarının önemli ölçüde farklı tahminleriyle sonuçlandığını göstermiştir [14], ancak bu hastalıkla ilgili değişiklikler tam olarak olamasa da. digoksinin sistemik maruziyetini tahmin ederken ayırt edilir. MATE bolluğunda hastalıkla ilgili azalmanın dikkate alınması, medüller toplama kanalında MATE CLint,u'nun Cmax'a duyarlılığının olmamasıyla tutarlı olarak, CKD'de gansiklovirin öngörülen sistemik farmakokinetiği üzerinde minimum etkiye sahipti (Ek materyal, Bölüm 6). Bu sonuçlar, proksimal tübül içine alımın, gansiklovir sekresyonu için hızı belirleyen adım olduğunu göstermektedir. MATE ve OCT2 substratlarının (örn. metformin, kreatinin) önceki PBPK modellemesiyle çelişmektedir; burada çift yönlü, elektrokimyasal gradyanla yönlendirilen OCT2 taşınması, sistemik ilaç konsantrasyonlarının MATE taşıma oranlarına duyarlılığına yol açmıştır [26, 43, 66].

Simulated ganciclovir exposure in the medullary collecting duct in CKD was>normal idrar akışı koşulu altında sağlıklı gönüllülerden iki kat daha düşüktür. Geriatrik model, GFR'deki yaşa bağlı değişiklikleri açıklamıştır, ancak KBH'den farklı olarak, tübüler sekresyonda yaşa bağlı herhangi bir değişiklik olmamıştır. Bu, sağlıklı gönüllülere kıyasla geriatrik hastalarda gansiklovir CLR'de yaşa bağlı orta düzeyde bir azalma (~ yüzde 33 daha düşük) ve simüle edilmiş medüller toplama kanalı konsantrasyonunda marjinal değişiklik ile sonuçlandı. Bu nedenle, geriatrik ve KBH popülasyonları için beklenen gansiklovir kristalüri riski normal olan genç yetişkinlere kıyasla artmaz.böbrek fonksiyonu(normal idrar akış hızı varsayılarak). Bununla birlikte, PBPK simülasyonları, ileri yaştaki veya KBH hastalarında düşük sıvı alımının gansiklovirin neden olduğu kristalüri riskini artırdığını belirlemiştir. Azaltılmış sıvı alımı/idrar akışı koşulu altında yüksek tahmin edilen kristalüri riski, sağlıklı sanal denekler (normal) için simülasyonlarda da belirgindi.böbrek fonksiyonu), klinik verilerle tutarlıdır [27, 28, 31, 32]. Bu tür bulguların gansiklovirden daha fazla membran geçirgenliğine sahip ilaçlara uzanıp uzanmadığını doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Mevcut çalışmada, ilaca bağlı kristalüriyi araştıran önceki simülasyon çalışmalarının aksine, insan idrarında ölçülen çözünürlük verileri gansiklovir için mevcut değildi [29]. Gansiklovirin suda çözünürlüğünün (pKa 2.2 ve 9.4 [50]), sağlık ve hastalık durumları (pH 4.5-8.0) [67] için bildirilen fizyolojik idrar pH aralığında benzer olması beklenir, ancak potansiyel suya kıyasla idrarda gansiklovir çözünürlüğünü modüle etmek için idrar tuzları göz ardı edilemez. Bu araştırmayı ilaca bağlı nefrolitiazisin nicel değerlendirmesine doğru genişletmek için çökeltme süreçlerinin mekanik modellemesi düşünülebilir.

CISTANCHE BÖBREK/BÖBREK DİYALİZİNİ İYİLEŞTİRECEK

PBPK modellerinin artan kullanımı, sağlam mekanik için gerekliliği vurgulamaktadır.böbrekTest edilmemiş senaryolarda (örneğin hastalık-ilaç-ilaç etkileşimleri) farmakokinetiğin değerlendirilmesini desteklemek için modeller ve sanal hastalık popülasyonları. Sanal CKD deneklerinin demografik ve sistem verilerinin dağılımlarının değerlendirilmesi, bu sanal hasta popülasyonlarının olası yanlış tanımlandığını gösterdi. Örneğin, 30-40 yaşlarındaki bir dizi sanal denek, GFR'yi 25-30 ve 40-60 mL/dak/1.73 m2 aralığında simüle etmişti, ancak bu gruplar arasında (yani GFR 30-40 mL/dak/1.73 m2), bu yaş aralığında neredeyse hiç denek yoktu (Şekil S7). Böyle sürekli olmayan çok modlu dağıtım gerçekte olası değildir. Bu nedenle, kronikböbrek hastalığıFizyolojik/sistem parametrelerindeki hastalıkla ilgili değişiklikleri sürekli işlevler olarak tanımlamak için sanal popülasyon gereklidir. Mevcut çalışmada, sanal popülasyonun yanlış belirtilmesi, rapor edilen çalışma tasarımının simülasyonunu ve bazı KBH hastaları için simüle edilmiş ve gözlemlenen verilerin doğrudan karşılaştırılmasını engelledi. Bu sınırlamalara rağmen, sanal CKD popülasyonlarını kullanan simülasyonların, sistemik ve tübüler maruziyetteki değişiklikler üzerindeki potansiyel risk faktörlerinin tek başına veya kombinasyon halinde araştırılması için faydalı olduğu kabul edildi.

ÇÖZÜM

Mevcut çalışma, mekaniğin kullanımını göstermiştir.böbrekKlinik olarak ilgili birden fazla senaryoyu tek tek veya kombinasyon halinde değerlendirmek için modeller. Simüle edilmiş tübüler konsantrasyonların ve çözünürlüğün yorumlanması, bu klinik senaryolarda kristalüri riskinin değerlendirilmesini sağlar ve daha sonra PBPK simülasyonlarının klinik raporlara göre dolaylı olarak doğrulanmasına izin verir. CKD sanal popülasyonlarındaki bilgi boşlukları belirlendi ve sanal hastalık popülasyonlarının iyileştirilmesi için, çoklu değişkenlerin etkisinin değerlendirilmesi (burada yapıldığı gibi) veya DDI riskinin model tabanlı değerlendirmesi dahil olmak üzere, test edilmemiş senaryoların değerlendirilmesini desteklemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğu vurgulandı. bu tür hastalar.