Alzheimer Hastalığı Modellerinde Dendrobium Nobile Lindl Alkaloid Tarafından Potansiyel Nörokoruma Bölüm 1

Soyut

Şu anda Alzheimer hastalığına yönelik tedaviler semptomları geçici olarak hafifletebilir ancak bilişsel yeteneklerdeki azalmayı ve diğer nörodejeneratif değişiklikleri önleyemez. Dendrobium nobile Lindl alkaloidi, Dendrobium nobile Lindl'in ana aktif bileşenidir.

Alkaloitler hafızayla yakından ilişkilidir. Alkaloidler bitkilerde bulunan, antioksidan ve antiinflamatuar gibi birçok fonksiyona sahip doğal bileşiklerdir. Ayrıca alkaloidler vücudun bağışıklığını ve hafızasını geliştirmeye de yardımcı olur.

Araştırmalar, alkaloitlerin çeşitli yollarla anıların oluşumunu ve korunmasını destekleyebileceğini gösteriyor. Birincisi, alkaloitler nörotransmiterlerin salınımını etkileyebilir, böylece nöronların uyarılabilirliğini artırabilir ve sinir iletimini destekleyebilir, bu da hafıza oluşumunu güçlendirmede faydalıdır. İkincisi, alkaloitler beyindeki nöronların metabolik aktivitesini artırabilir, beyin hücrelerinin metabolizmasını hızlandırabilir, nöronların daha hızlı yeni sinaptik bağlantılar kurmasını sağlayabilir ve farklı nöronlar arasındaki bağlantıları ve bilgi alışverişini güçlendirebilir. Nöronlar arasındaki bağlantıları güçlendirme özelliği, insanın öğrenme sürecinde çok önemlidir.

Alkaloidler aynı zamanda stres ve kaygıyı hafifletmeye, fiziksel ve zihinsel gerginliği azaltmaya da yardımcı olur. Bu stres ve kaygılar hafıza kaybına yol açan ana faktörlerden biri olabilir. Fiziksel ve zihinsel yüklerin azaltılması insanların daha iyi konsantre olmasına ve öğrenme verimliliğini artırmasına yardımcı olabilir.

Elbette alkaloit takviyesi yaparken onları da uygun miktarlarda almaya dikkat etmemiz gerekiyor. Alkaloidlerin hafızayı iyileştirmede önemli bir etkisi olmasına rağmen, ölçülü olarak alındığı sürece bu etkiyi elde etmek için aşırı alıma gerek yoktur.

Sonuç olarak alkaloidler hafızayı geliştirmenin etkili bir yoludur. Alkaloitler, vücudun metabolizmasını iyileştirerek, stres ve kaygıyı hafifleterek insanların daha iyi hatırlamasına ve öğrenmesine, iş verimliliğini artırmasına ve daha başarılı bir yaşam yaratmasına yardımcı olabilir. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola'nın antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, bu da beyindeki oksidasyonu ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilir, böylece beyni korur. sinir sisteminin sağlığı. Ek olarak, Cistanche Deserticola sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenmeyi ve düşünme hızını artırmaya yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların gelişimini de önleyebilir.

Beyin fonksiyonunu iyileştirmenin yollarını bilin'e tıklayın

Dendrobium nobile Lindl alkaloidinin hayvanlarda yaşlanmaya karşı direnç gösterdiği, ömrünü uzattığı ve immünomodülatör etkiler gösterdiği gösterilmiştir. Bu derleme, Alzheimer hastalığı hayvan modellerinde bildirilen nöroprotektif etkilerin ardındaki mekanizmaları özetlemektedir. Dendrobium nobile Lindl alkaloidinin nöroprotektif etkileri hastalarda araştırılmamıştır.

Alzheimer hastalığı hayvan modellerinde Dendrobium nobile Lindl alkaloidinin bilişsel işlev bozukluğunu iyileştirdiği bildirilen mekanizmalar, hücre dışı amiloid plak üretimi, tau proteini hiperfosforilasyonunun düzenlenmesi, nöroinflamasyon ve nöronal apoptozun inhibisyonu, otofajinin aktivasyonu ve gelişmiş sinaptik bağlantılarla ilişkili olabilir.

Anahtar Kelimeler:

Alzheimer hastalığı; amiloid plaklar; hayvan modelleri; Dendrobiumnobile Lindl alkaloidi; sinirsel yenilenme; nörofibriler yumak; nöroinflamasyon; nörolojik koruma; farmakokinetik; Tau proteini.

giriiş

Alzheimer hastalığı (AH) ilerleyici ve geri dönüşü olmayan nörodejeneratif bir hastalıktır (Wang ve diğerleri, 2020; Li ve diğerleri, 2021;Zeng ve diğerleri, 2021) ve 2050 yılına kadar 131,5 milyon insanı etkileyeceği tahmin edilmektedir (Lane ve diğerleri, 2018). ; Sengoku, 2020).

AD, bakıcılar ve sağlık sistemi üzerindeki yükün artmasıyla birlikte önemli bir halk sağlığı sorunu haline geliyor (DosSantos TC ve diğerleri, 2018). AD'nin ana klinik özelliği ilerleyici bilişsel ve hafıza kaybıdır ve AD'nin yaşlı yetişkinlerde en sık görülen demans formu olduğu rapor edilmiştir (Hebert ve diğerleri, 2003; Povova ve diğerleri, 2012). AD'nin anlaşılmasında büyük kazanımlara rağmen, AD patogenezinin moleküler mekanizmalarına ilişkin bilgilerimizdeki boşluklardır.

AD'nin, nörodejenerasyonu teşvik etmek için birbirleriyle etkileşime giren amiloid (A) plakları, nörofibriler yumakları (NFT'ler), nörodejenerasyonu, sinaptik kaybı, nörovasküler disfonksiyonu ve nöroinflamasyonu içeren karmaşık ve çok faktörlü bir etiolojisi vardır (Behl ve Ziegler, 2017). Çeşitli terapötik stratejiler şu anda klinik uygulamada AD sürecini önlemek veya geciktirmek için kullanılmaktadır.

Ancak mevcut tüm AD ilaçlarının etkinliği sınırlıdır ve istenmeyen yan etkileri vardır (Vaz ve Silvestre, 2020). Bu nedenle AH'ye yönelik yeni ilaç seçeneklerinin bulunmasına büyük ihtiyaç vardır. AD'nin çok faktörlü bir hastalık olduğu göz önüne alındığında, AD tedavisinde kullanılan ilaçların tek hedefli etkinliğinin aksine, nutrasötik bileşikler insan beynindeki farklı moleküler yerleri işaretleyebilen çok hedefli bir yaklaşım avantajına sahiptir (Calfio ve ark., 2020). .

Doğal bileşikler geleneksel olarak ilaç keşfi için zengin bir kaynak olmuştur (Ciccone ve diğerleri, 2021). Anti-amiloid, anti-apoptoz, antiinflamatuar ve nöronal rejenerasyonu teşvik edici aktivitelere sahip aktif maddeler geniş çapta incelenmiştir (Ciccone ve diğerleri, 2020).

AD'nin farklı patolojik mekanizmalarını hedef alan bitkilerden izole edilen çeşitli bileşiklerin, klinik öncesi ve klinik çalışmalarda AD'de faydalı etkiler gösterdiği rapor edilmiştir (Andrade ve ark., 2019). Dendrobium, ikinci en büyük orkide cinsidir. Çin'de yaklaşık 70 Dendrobium türü bulunmaktadır. Dendrobium otu, immünomodülatör, anti-tümör, anti-diyabetik ve anti-oksidan özelliklere sahip, iyi bilinen geleneksel bir Çin bitkisel ilacıdır (Teixeira ve Ng, 2017).

Çin'de Dendrobiumnobile Lindl, binlerce yıldır nutrasötik içecekler ve gıda ürünlerinde içerik maddesi olarak kullanılmaktadır (Sha ve Luo, 1980). Dendrobium nobile Lindl alkaloidi (DNLA), Dendrobium nobile Lindl'in ana aktif bileşenidir.

Çeşitli raporlar, DNLA'nın hafıza eksikliklerine (Li ve diğerleri, 2011), nöronal ve sinaptik kayba (Li ve diğerleri, 2016), tau proteini hiperfosforilasyonunun inhibisyonuna (Liu ve diğerleri, 2020a) ve apoptoza (Chenet ark., 2016) karşı nöroprotektif etkilerini göstermiştir. , 2008) hipokampus ve kortekste.

Dendrobium nobile Lindl, geleneksel olarak geleneksel Çin tıbbı preparatlarını evrensel bir çare olarak kullanıyor, bu nedenle yaşlanmaya bağlı hastalıkların tedavisi için yeni doğal içeriklerin araştırılmasında dikkate alınmaya değer.

Kapsamlı klinik öncesi çalışmalar DNLA'nın AD gelişimini geciktirmede rol oynadığını göstermiştir. Bu derleme AD'de DNLA aracılı nöroproteksiyonun altında yatan mekanizmalara odaklanmaktadır. DNLA'nın hayvan modellerindeki etkilerini tartışıyoruz ve gelecekteki çalışmalarda araştırılacak potansiyel terapötik hedefleri vurguluyoruz.

Arama stratejisi

Bu inceleme, Alzheimer hastalığının çeşitli modellerinde in vivo ve in vitro olarak DNLA'nın etkilerine odaklanmıştır. Ayrıca Alzheimer hastalığı modellerindeki patolojik değişiklikleri iyileştiren DNLA aracılı nöroproteksiyonun altında yatan ana potansiyel mekanizmaları da özetledik.

Çalışmalar PubMed ve Google Scholar veritabanlarından şu arama terimleri kullanılarak alınmıştır: Alzheimer hastalığı, amiloid plaklar, Dendrobium nobile Lindl alkaloidi, tau proteini, nöroinflamasyon, nörofibriler düğüm, nörokorunma ve bu terimlerin çeşitli olası kombinasyonları. Alma zamanı: başlangıçtan Ocak 2021'e kadar.

DendrobiumNobile Lindl Alkaloidin Yapısal Karakterizasyonu

İkinci en büyük orkide cinsi olan Dendrobium, Güneydoğu Asya, Avrupa ve Avustralya'da yaygın olarak dağıtılmaktadır. Dendrobium, Hindistan ve Çin'de bin yıldan beri birinci sınıf bir bitki ve değerli bir halk ilacı olarak kullanılan sempozyumlu bir epifitik bitkidir (Cakova ve ark. 2012). , 2017).

Çin'de yaklaşık 70 Dendrobium türü bulunur, ancak Çin Farmakopesi'nde (2010 baskısı) yalnızca iki monografi bulunur (Lam ve diğerleri, 2015). "Shihu" Dendrobium türlerinin ortak adıdır.

Geleneksel Çin tıbbında Dendrobium nobile Lindl, mideyi beslemek, vücut sıvısı üretimini arttırmak veya hayati özü yenilemek gibi çeşitli bozuklukları tedavi etmek için şifalı bir bitki olarak kullanılmıştır.

Sistem farmakolojisi yaklaşımı, Dendrobium nobile Lindl'in alkaloidler, glikosidler fenantren ve benziller dahil olmak üzere aktif bileşenlerinin, tonik, büzücü, analjezik, antipiretik ve antiinflamatuar etkiler dahil olmak üzere çeşitli farmakolojik etkilere sahip olduğunu göstermiştir (Xu ve diğerleri, 2013).

Dendrobium nobile Lindl alkaloidinin kimyasal bileşimi

Dendrobium nobile Lindl'in kimyasal bileşenleri arasında alkaloitler, polisakkaritler, fenantren, dibenzil ve diğerleri yer alır. DNLA, Dendrobium nobile Lindl'in kökünden ekstrakte edilen aktif bileşendir (Piccinelli ve diğerleri, 2013).

Dendrobium nobile Lindl'in kurutulmuş saplarındaki toplam alkaloit içeriği yaklaşık %{{0}.3–0.5'tir. DNLA'yı çıkarmak için Dendrobium nobile Lindl'in kurutulmuş sapları etanolde kaynatılır, ardından hidroklorik asitle eritilir, petrol eteri ve ardından kloroform karışımıyla işlenir ve son olarak katyon değiştirme reçinesiyle ayrılır.

Alkaloidler vakum altında dondurularak kurutularak elde edilir ve sıvı kromatografi-tandem kütle spektrometresi ile analiz edilir (Nie ve diğerleri, 2020). Bitkideki veya tüm alkaloitlerin kimyasal yapıları, isimleri, formülleri ve yüzdeleri Tablo 1'de verilmiştir.

Farmakokinetik ve doku dağılımı

Önceki bir çalışmada, sıçanların veya farelerin plazmasındaki Dendrobin'i ölçmek ve Dendrobiumnobile Lindl alkaloidinin farmakokinetiğini ve doku dağılımını araştırmak için süper yüksek performanslı sıvı kromatografisi-kütle spektrometrisi uygulandı (Du ve diğerleri, 2018).

Hayvanlara intragastrik uygulama yoluyla Dendrobin verildi ve plazmaları toplandı ve 1 saat sonra analiz edildi. Dendrobin sıçan plazmasında tespit edildi ve plazma konsantrasyonu sondayla beslenmeden 11.71 dakika sonra zirveye ulaştı.

Sonuç olarak, Cmaks ve t1/2 sırasıyla 212,17 µg/L ve 351,95 dakika olmuştur. Farmakokinetik, DNLA'nın dozunun ve uygulama aralığının belirlenmesi için bir referans sağlar ve hayvan modellerinde güvenli ve etkili ilaç konsantrasyonlarının araştırılmasına yardımcı olur.

İlaçların biyoyararlılığının düşük olması ve kan-beyin bariyerini (BBB) ​​geçmenin zorluğu, nörodejeneratif hastalıklara yönelik yeni tedavilerin geliştirilmesinin önündeki en büyük engeller olmaya devam ediyor. Dendrobin, C57 farelerinde yaygın olarak dağılmıştır (Luet ark., 2018b).

Dendrobin'in beyindeki dağılımı, Dendrobinin BBB'ye nüfuz edebildiğini ve DNLA'nın nöroprotektif bir bileşik olma yeteneğine sahip olduğunu gösterir. İlaç metabolik yollarındaki metabolitler, farklı türler arasında büyük ölçüde farklıdır.

Bu nedenle, insan ilaç metabolizasyonunu olabildiğince yakından taklit etmek ve etkinlik ve toksikoloji üzerine klinik öncesi çalışmalar için güvenilir deneysel veriler sağlamak için uygun hayvan modellerine ihtiyaç vardır.

Önceki bir çalışma, insan karaciğer mikrozomlarındaki Dendrobin metabolitlerinin, fare ve köpek karaciğer mikrozomlarındakilere benzer olduğunu bildirmiştir (Lu ve diğerleri, 2018a). Bu nedenle fareler ve köpekler, DNLA'nın etkilerini araştırmak amacıyla yapılan klinik öncesi çalışmalar için ideal modellerdir.

Alzheimer Hastalığında Dendrobium Nobile Lindl Alkaloid Aracılı Nöroproteksiyonun Önerilen Mekanizmaları

Nöroproteksiyon nöronal yapının veya fonksiyonun korunmasını içerir. Nöron kaybını önlemek ve böylece AD ​​ilerlemesini önlemek veya yavaşlatmak için umut verici nöroprotektif ajanların belirlenmesi gereklidir. AD, beyinde iki anormal protein kümesinin, A plaklarının ve NFT'lerin birikmesiyle karakterize edilir.

Hastalığın yaygın mekanizmaları arasında artan protein agregasyonu seviyeleri, hiperfosforilasyon, inflamatuar süreçler (Ransohoff, 2016) veya apoptoz ve otofaji (Selkoe, 2001; Wang ve diğerleri, 2010; Yang ve diğerleri, 2014) yer alır.

Giderek artan kanıtlar DNLA'nın Alzheimer için faydalı olabileceğini gösteriyor. Farklı modeller ve bunların yanıtları, DNSLA'nın nöroprotektif etkilerinin mekanizmaları hakkında bilgi sağlamıştır. DNLA aracılı mekanizmalar Tablo 2'de gösterilmektedir.

Amiloid nörotoksisitesinde Dendrobium nobile Lindl alkaloidi

Alzheimer hastalarında plak ana karakteristiktir ve A peptid kademesi AD'nin en etkili patogenezidir (Serrano-Pozo ve ark., 2011). A plaklarının oluşumu amiloid öncü protein (APP) metabolizmasından etkilenir. Kısaca -, - ve -sekretaz, APP'nin endoproteolizi için gereklidir. Disintegrin ve metaloproteaz17 (ADAM17) ve ADAM10, amiloidojenik olmayan APP yolunda rol oynayan önemli sekretazlardır.

Amiloidojenik yolda, -sekretaz aktiviteli parçalayıcı enzim (BACE1), APP bölgesinde bir APP C-terminal fragmanı üretmek için katalize olur; bu daha sonra 40 veya 42. kalıntıda -sekretaz tarafından ardışık membran içi işleme tabi tutulur ve bu da farklı bileşenlerin salınmasına yol açar. uzunluk A peptidleri A 40 ve A 42 (Jho ve diğerleri, 2010; Koelsch, 2017).

A 42/A 40 oranındaki beyin omurilik sıvısının ölçümünün klinik uygulamada AD teşhisini iyileştirdiği gösterilmiştir, bu da hafıza merkezlerinde AD tanısının güvenilirliğini artırabilir (Lehmann ve ark., 2018,2020). APP, APP substratına doğru BACE1 aktivitesini arttırdığı için, BACE1'in APP-sekretaz olduğu gösterilmiştir. A üretimini ve AD ilerlemesini engellemek için çeşitli BACE1 inhibitör ilaçları geliştirilmiştir.

DNLA'nın A birikimine ve A kaynaklı nörotoksisiteye karşı koyma üzerindeki etkileri iyi araştırılmıştır. Etkilerini araştıran ilk çalışma, liposakkarit (LPS) ile mücadele edilen sıçanlarda DNLA'yı inceledi (Chen ve diğerleri, 2008). 14 gün boyunca uygulanan DNLA (40 mg/kg), LPS ile tedavi edilen sıçanlarda bilişsel eksiklikleri önemli ölçüde azalttı ve hipokampusta A 1-42'yi azalttı.

Bu bulgular farklı bir AD modelinde doğrulandı. Erkek farelerin iki taraflı ventriküllerine 25-35 (10 µg) enjekte edildi, ardından 19 gün boyunca DNLA'nın (40 mg/kg) oral uygulaması yapıldı. Sonuçlar, DNLA'nın farelerde A25–35- kaynaklı uzamsal öğrenme ve hafıza bozukluklarını iyileştirdiğini, hipokampus ve korteksteki nöron kaybını önlediğini ve nöronlardaki Nissl cisimcikleri ve sinaps sayısını arttırdığını gösterdi (Nie ve ark., 2016). Bir sıçan AD modelinde DNLA, APP ve BACE1 protein ekspresyonunu ve hipokampusta A 1-42 oluşumunu azalttı (Zhang ve diğerleri, 2016).

Başka bir çalışma, DNLA'nın APP/PS1 farelerinin uzamsal öğrenme ve hafıza fonksiyonunu iyileştirdiğini ve nöronların ve Nissl cisimciklerinin sayısını arttırdığını bildirdi (Jiang ve diğerleri, 2016). Yaşlanmayı hızlandıran fare eğilimli 8 (SAMP8) modeli, aşağıdakiler için ideal bir modeldir: yaşa bağlı öğrenme ve hafıza bozukluklarıyla karakterize edilen AD çalışması (Liu ve diğerleri, 2020b). Yakın zamanda yapılan bir çalışmada DNLA, A 1-42, APP, PS1 ve BACE1 ekspresyonlarını azalttı ve A temizliği için insülin parçalayıcı enzimi ve neprilisini artırdı (Lv ve diğerleri, 2020).

İn vitro çalışmalarda, DNLA'nın benzer bir etkisi birincil hipokampal nöronlarda gözlendi; burada DNLA (350 ng/mL), APP, ADAM10, BACE1 ve A 1-42'nin protein ekspresyonlarını azalttı ve ADAM17'nin protein ekspresyonunu arttırdı (Huang et al. diğerleri, 2019). Yayınlanan bu bulgular birlikte, DNLA'nın hipokampal nöronları LPS ve A kaynaklı nörotoksisiteye karşı hem in vivo hem de in vitro koruduğunu göstermektedir. Bu eylemler A birikiminin inhibisyonu ile yakından ilişkili olabilir.

For more information:1950477648nn@gmail.com