Parkinson Hastalığında Nöromelanin: Tirozin Hidroksilaz ve Tirozinaz Bölüm 3

Alternatif olarak, DA nöronlarındaki NM'nin genel olarak nörolojik koruma için etkili olduğu kabul edilir, çünkü NM, geçiş metallerini, özellikle demiri şelatlama yeteneği yoluyla toksik serbest radikal türlerini etkisiz hale getirir. Demir aynı zamanda DA nöronlarında da birikir [112,115-117].

DA nöronları beyinde genellikle ödül, dikkat ve motivasyon gibi davranışlarla yakından ilişkili olan bir nöron türüdür. Ancak araştırmalar derinleşmeye devam ettikçe bilim insanları DA nöronlarının hafızayla da yakından ilişkili olabileceğini keşfettiler.

Araştırmacılar bir zamanlar fare deneylerinde DA nöronlarını aktive etmenin farelerin mekansal ve nesne tanıma görevlerindeki performansını artırabildiğini bulmuşlardı; bu da DA nöronlarının hafıza yeteneği üzerindeki olumlu etkisini gösteriyor. Ayrıca insanlarda DA nöronlarının hafızanın oluşumu ve sürdürülmesiyle de ilişkili olduğu, öğrenme ve bilişsel işlevlerde de önemli rol oynadığı tespit edildi.

Özellikle DA nöronları, hafıza ve duygusal davranış üzerinde derin etkileri olduğu düşünülen "hipokampal-ventral 'VTA' alanı" (HP/VTA) adı verilen bir sinir devresini paylaşır. Bir kişi yeni şeyler öğrenirken, DA nöronları etkinleştirilir ve öğrenme etkisini arttırmak ve beynin uyarana ilişkin hafızasını geliştirmek için dopamin gibi kimyasallar salgılar. Bu nedenle öğrenirken hem heyecanlanır hem de mutlu olursunuz, ayrıca öğrendiklerinizi hatırlamanız da kolaydır.

Ayrıca araştırmalar, DA nöronlarının "görsel olarak uyarılmış modüle edilmiş hafıza" olarak da bilinen göz bakışını kontrol ederek bilgiyi daha iyi depolamamıza yardımcı olabileceğini gösteriyor. Araştırmacılar, gözlerimiz hatırlamak istediğimiz nesneleri taradığında DA nöronlarının etkinleştirildiğini ve bu bilgiyi daha iyi saklamamıza yardımcı olduğunu buldu.

Kısacası DA nöronlarının beyindeki rolü çok karmaşık olmasına rağmen hafızaya etkisi oldukça olumlu ve pozitiftir. Bu nedenle nöronlarımıza iyi bakmalı, öğrenme, egzersiz ve sağlıklı bir yaşam tarzı yoluyla hafızamızı ve bilişsel işlevlerimizi geliştirmeliyiz. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche Deserticola hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir, çünkü Cistanche Deserticola aynı zamanda asetilkolin ve büyüme faktörlerinin seviyelerini arttırmak gibi nörotransmitterlerin dengesini de düzenleyebilir. Bu maddeler hafıza ve öğrenme için çok önemlidir. Ek olarak, Cistanche Deserticola kan akışını iyileştirebilir ve oksijen dağıtımını destekleyebilir, bu da beynin yeterli besin ve enerji almasını sağlayarak beyin canlılığını ve dayanıklılığını artırır.

Kısa Süreli Belleği Nasıl Geliştireceğinizi Bilin'e tıklayın

Demir, toksik serbest radikal türleri üretmek için Fenton benzeri bir reaksiyona katılan redoks aktif bir form olan demir (II) demir formunda NM'ye bağlanır. NM ayrıca sitoplazmadaki çeşitli toksik maddeleri de ortadan kaldırır.

Bu nedenle NM, in vivo olarak da nöroproteksiyon için hareket edebilir. Bununla birlikte, PD'nin ilerlemesi sırasında, hücre içi NM degradasyonu nedeniyle NM'ye bağlanan toksik maddelerin salınması, mikroglia'nın, nöroinflamasyon ve nörodejenerasyon üreten sitotoksik sitokinleri serbest bırakmak üzere aktivasyonuyla sonuçlanabilir [78,118]. PD yalnızca insanlarda kendiliğinden ortaya çıkar.

Beyinlerinde neredeyse NM bulunmayan fare ve sıçanlar gibi memelilerdeki çeşitli PD modellerinde PD fenotipini üretmek için, 1-fenil-4- gibi bazı toksik kimyasallar tarafından DA nörodejenerasyonunun tetiklenmesi gerekir. mitokondriyal kompleks I'i inhibe eden metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin(MPTP) [97].

Vila'nın grubu, bir eşiğin üzerinde yaşlanma sırasında DA nöronlarındaki NMac birikiminin DA nöron ölümüne ve PD fenotipine neden olduğunu bildirdi [119-121]. İnsan tirozinazını eksprese eden adeno-ilişkili viral (AAV) vektörün stereotaksik enjeksiyonu yoluyla sağ SNpc'de insan NM'sinin aşırı ekspresyonuyla bir sıçan insan PD modeli yarattılar [119].

Sıçanlar, nigral DA nöronlarında, yaşlı insanlardaki seviyelere kadar, insan benzeri NM'nin yaşa bağlı üretimini gösterdi. Belirli bir eşiğin üzerindeki hücre içi NMaggregasyonu, hipokinezi de dahil olmak üzere yaşa bağlı bir PD fenotipi ile ilişkilidir.

Lizozomal proteostazın arttırılması, hücre içi NM'yi azaltır ve tirozinazı aşırı eksprese eden sıçanlarda nörodejenerasyonu önler. Hücre içi NM seviyeleri PD'nin başlatılması için eşiği belirleyebilir. Ayrıca, ölü NM içeren DA nöronlarından sızan hücre dışı NM, nöroinflamasyon üretmek için mikroglia'yı aktive edebilir ve DA hücre ölümünü daha da teşvik edebilir [122].

NM, PD'yi tetiklemek ve/veya PD'nin ilerlemiş dejenerasyonuna yol açmak için önemli bir adaydır, ancak PD'nin levodopa ile tedavisinden kaynaklanan çözülmemiş sorunlar vardır:(1) Ölüm sonrası veriler, hayatta kalmada NM'de bir artış göstermemiştir. Uzun süreli levodopa tedavisi ve (2) uzun süreli levodopa tedavisi sonrasında SN'nin NM içeren dopaminerjik nöronları, Parkinson hastalığının ilerlemesinde anlamlı bir artış göstermemiştir.

NM teorisi insan sPD'sinin fenotiplerine uygundur. Ek olarak -sinükleinin sitotoksisitesine ilişkin pek çok kanıt vardır [10,19,123].

Son zamanlarda, -sinüklein ekspresyonunu ve agregasyonunu indüklemede NM'nin rolünün, bu pigmentin Parkinson hastalığındaki nöronal hassasiyeti modüle etme mekanizması olarak öne sürülmüştür [124]. -Sinüklein, tirozinaz ile reaksiyona girer ve tirozinaz ile muamele edilmiş -sinüklein üzerindeki kimyasal modifikasyonlar, onun toplanma özelliklerini güçlü bir şekilde etkiler ve toksisiteyi arttırır ve -sinüklein, NM sentezini etkileyebilir [125,126].

Demir redoks kimyası -sinükleinin toplanmasını teşvik eder ve protein-metal kompleksi agregatları doğrudan ROS üretimine katılarak oksidatif hasarı şiddetlendirir [127]. Ayrıca DA nöronları, MHC-I'i kolayca eksprese eder ve MHC-I'in indüksiyonu, mikroglia'nın -sinüklein veya NM tarafından aktivasyonu, ayrıca interferon-gama veya yüksek sitozolik DA ve oksidatif stres tarafından desteklenir [128].

PH'lu beyinlerdeki aktifleştirilmiş mikroglia, ana doku uyumluluk kompleksi sınıf II (MHC-II) moleküllerini eksprese eder. SN ve putamendeki MHC-II pozitif mikrogliaların sayısı, SN'nin nöronal dejenerasyonu ilerledikçe artar [129].

İnsan serebral korteksinin bazal gangliyonlardan daha fazla gelişmesine dayanarak insana özgü PH'yi açıklamak için bir evrim teorisi önerilmiştir [130-132]. Klinik olarak PD sistemik bir hastalıktır ve PD'nin patogenezinin karmaşık olduğuna ve enerji metabolizması bozukluklarını, oksidatif stresi, proteazomal bozuklukları içerdiğine dair artan kanıtlar olmasına rağmen, özellikle otonom sinir sistemindeki dejeneratif süreçleri yalnızca NM teorisiyle açıklamak zordur. anormallikler, -sinüklein birikimi, bağırsak mikrobiyota metabolitlerinde değişiklikler ve nöroinflamasyon [133,134]. Bu bağlamda NM sistemi ve -sinüklein sistemine evrimsel bakış açısı da ilgi çekicidir.

4. Sonuçlar

Nöromelaninin (NM) aşağıdaki yolla sentezlendiği düşünülmektedir: tirozin →(TH)→ DOPA → (AADC)→ DA → (enzimatik olmayan oksidasyon veya tirozinaz) →DAQ --→ euNM/pheoNM.

Nöromelanine özgü tirozinaz (aktivite) ve DACtautomeraz'ın (aktivite) bulunması, PH'nin patofizyolojisinde önemli bir sorun olarak gelecekteki çalışmalara yöneliktir. NM'nin, hücre içi birikim seviyelerine bağlı olarak DAnöronların hem nörokorunması hem de hücre ölümü için etkili olduğu düşünülmektedir.

-sinüklein ile ilgili NM'nin patofizyolojisi, PH'nin nedenini aydınlatmaya yönelik bir diğer önemli projedir.

Yazar Katkıları: Kavramsallaştırma, tüm yazarlar; yazma-orijinal taslak hazırlama, TN;yazma-inceleme ve düzenleme, KW, SI, HW ve AN; görselleştirme, KW ve AN Tüm yazarlar yazının yayınlanmış versiyonunu okudu ve kabul etti.

Finansman: Bu araştırma hiçbir dış finansman almamıştır.

Kurumsal İnceleme Kurulu Beyanı: Geçerli değil.

Bilgilendirilmiş Onam Beyanı: Geçerli değil.

Veri Kullanılabilirliği Beyanı: Geçerli değil.

Çıkar Çatışmaları: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Kısaltmalar

Referanslar

1. Cacabelos, R. Parkinson hastalığı: Patogenezden farmakogenomiklere. Uluslararası J. Mol. Bilim. 2017, 18, 551. [CrossRef] [PubMed]

2. Balestrino, R.; Schapira, AHV Parkinson hastalığı. Avro. Acad. Nörol. 2020, 27, 27–42. [CrossRef] [PubMed]

3. Guadagnolo, D.; Piane, M.; Torrisi, MR; Pizzuti, A.; Petrucci, S. Monojenik Parkinson hastalığında genotip-fenotip korelasyonları: Klinik ve moleküler bulgular üzerine bir inceleme. Ön. Nörol. 2021, 12, 648588. [CrossRef] [PubMed]

4. Lloyd, KG; Davidson, L.; Hornykiewicz, O. Parkinson hastalığının nörokimyası: L-DOPA tedavisinin etkisi. J. Pharmacol.Exp. Orada. 1975, 153, 453–464.

5. Nagatsu, T.; Kato, T.; Numata (Sudo), Y.; Ikuta, K.; Sano, M.; Nagatsu, I.; Kondo, Y.; Inagaki, S.; Iizuka, R.; Hori, A.; ve ark.Feniletanolamin N-metiltransferaz ve insan beynindeki katekolamin metabolizmasının diğer enzimleri. Klin. Chim. Acta1977, 75, 221–232. [ÇaprazRef]

6. Nagatsu, T.; Sawada, M. Parkinson hastalığında ölüm sonrası beyinlerin biyokimyası: Tarihsel genel bakış ve beklentiler. J. Sinir Aktarımı. Ek. 2007, 72, 113–120. [ÇaprazRef]

7. Fahn, S. James Parkinson'dan George Cotzias'a Parkinson hastalığının tıbbi tedavisi. Pazartesi. Karışıklık. 2015, 30, 4–18.[CrossRef]

8. Nagatsu, T.; Sawada, M. Parkinson hastalığı için L-DOPA tedavisi: Geçmiş, bugün ve gelecek. Parkinsonizm. İlgili. Karışıklık. 2009, 15,S3–S8. [ÇaprazRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com