Prion Proteini: Birçok Form ve Yüzün Molekülü Bölüm 3

Belirlenen oligomer bağlanma alanlarına dayanarak araştırmacılar, sentetik peptidlere [204,223] ve fonksiyonel A oligomer bağlayıcı bileşiklere [149] dayanarak AD için potansiyel tedavi stratejileri tasarladılar.

Beyin fonksiyonunu iyileştirmenin yollarını bilin'e tıklayın

Son yıllarda giderek daha fazla çalışma, oligomer bağlanması ile hafıza arasında yakın bir bağlantı olduğunu göstermiştir. Peki oligomer bağlanması nedir? Oligomerler, organizmalarda çeşitli yaşam aktivitelerinin tamamlanması sürecinde yaygın olarak görülen az sayıda monomer molekülünün bir araya gelmesiyle oluşan polimer yapılar olarak anlaşılabilmektedir. Oligomer bağlanması, bu moleküller arasındaki bağlanma olayını ifade eder. Bu bağlanma şekli sadece kimyasal bağlar ve elektrostatik etkiler gibi fiziksel faktörleri değil aynı zamanda moleküller arasındaki uzaysal düzenlemeleri ve monomerler arasındaki etkileşimleri de içerir.

Çalışmalar oligomer bağlanması ile hafıza arasındaki ilişkinin çok yakın olduğunu göstermiştir. Araştırmacılar, insanlar yeni bir bilgi veya beceriyi yeni öğrendiğinde, bu bilginin genellikle beynin yalnızca kısa süreli hafızasında bulunduğunu ve kolayca unutulduğunu bulmuşlardır. Ancak zamanla bu bilgi kısa süreli hafızadan uzun süreli hafızaya aktarılacak ve böylece insan beyninde daha sıkı bir şekilde saklanacaktır. Bu süreçte oligomer bağlanması hayati bir rol oynar.

Özellikle, oligomer bağlanması, nörotransmitter salınımının arttırılması, nöronal membranların stabilitesinin iyileştirilmesi ve nöronlar arasındaki bağlantının geliştirilmesi de dahil olmak üzere bir dizi karmaşık süreç yoluyla beyindeki yeni bilgi ve becerilerin ilişkilendirilmesini ve hafızasını güçlendirmeye yardımcı olur. Aynı zamanda kısa süreli hafıza kaybını da engelleyerek bilgi ve becerilerin uzun süreli hafızada kalmasını sağlayabilir.

Bu nedenle, oligomer bağlanmasının insan hafızasını geliştirip güçlendirebileceği, yeni bilgi ve becerilerin eğitilmesine ve öğrenilmesine yardımcı olabileceği ve hafızanın yavaş yavaş kaybolmasını ve azalmasını önlemeye yardımcı olabileceği sonucuna varabiliriz. Beyin sağlığımızı korumak için yeni beceriler öğrenmek, müzik dinlemek, fitness gibi, oligomer bağlanmasını teşvik edecek ve beyin hafızasını güçlendirecek faydalı egzersiz ve uygulamalar yapmamız gerekiyor. Bu şekilde beynimiz daha sağlıklı, daha güçlü, enerji ve canlılık dolu olabilir. Belleği geliştirmemiz gerektiği görülebilir ve Cistanche hafızayı önemli ölçüde geliştirebilir çünkü Cistanche'nin beyindeki oksidatif ve inflamatuar reaksiyonları azaltmaya yardımcı olabilecek antioksidan, antiinflamatuar ve yaşlanma karşıtı etkileri vardır, böylece vücudun sağlığını korur. sinir sistemi. Ek olarak Cistanche, sinir hücrelerinin büyümesini ve onarımını da destekleyerek sinir ağlarının bağlantısını ve işlevini geliştirebilir. Bu etkiler hafızayı, öğrenme yeteneğini ve düşünme hızını geliştirmeye yardımcı olabilir ve ayrıca bilişsel işlev bozukluklarının ve nörodejeneratif hastalıkların ortaya çıkmasını önleyebilir.

Tasarlanan sentetik peptidlerin A fibrilizasyonunun başlangıç ​​hızını azalttığı, A oligomer alımını azaltarak A'nın toplanma yolunu engellediği ve kültürlenmiş hipokampal nöronları nöritlerin oligomer kaynaklı geri çekilmesinden ve hücre zarı bütünlüğünün kaybından koruduğu gösterilmiştir [204], oysa D -peptideRD2D3, PrPC-A oligomer topluluğuna müdahale etmede başarılıdır ve AD'de umut verici bir terapötik ajan olarak önerilmiştir [223].

7. Sonuçlar

Gözden geçirilen çalışmalar, prion proteini ve/veya prion protein fragmanlarının miyelin homeostazisi, iskemi ve nörodejenerasyonda rol oynadığı ve burada farklı roller üstlenebilecekleri gerçeğini desteklemektedir (Şekil 2).

Mevcut bilgilere göre, sabitlenmiş PrP ve/veya salınan fragmanlar (N1, döken PrP), periferik sinir miyelin homeostazisini düzenlemek için Adgrg6 ile etkileşime girmektedir.

PrP'yi diğer Adgrg{0}}aracılıklı süreçlere bağlama girişimleri olmasına rağmen, doğrudan bir müdahale algılanmadı. Vuruşlarda PrP'nin ifadesi yukarı doğru düzenlenir.

Bağlantılı PrP, transmembran ve sitozolik reseptör proteinleri aracılığıyla sinyal yollarına aracılık etmede rol alır. Daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmasına rağmen, salınan formlar, mikroglia ile beyin hücreleri arasındaki etkileşimlerin düzenlenmesi ve nörojenezin desteklenmesi de dahil olmak üzere, nöroproteksiyon ve yenilenmede belirleyici roller oynayabilir.

PrP fragmanları açısından oldukça zenginleştirilmiş EV'ler ve SUV'ler, nöroproteksiyon ve nörodejenerasyonda önemli dağıtım mekanizmaları olabilir; rollerini kanıtlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Nörodejeneratif hastalıklarda, sabitlenmiş PrP, A oligomerleri, -sin oligomerleri ve tau agregatları için bir reseptör görevi görür ve oligomer kaynaklı sitotoksisiteye aracılık edebilir. Oligomer ve PrP arasındaki etkileşim noktası, ilaç gelişimi için çekici bir alan olabilir ancak terapi, bu sürece dahil olan diğer ortakların düzenlenmesini de içerebilir.

Serbest bırakılan PrP fragmanları, koruyucu rollerini öne sürerek toksik oligomerleri bağlayabilir ve bunların tükenmesini sağlayabilir. Bu rolü destekleyen PrP dökenlerin, oligomerlerden daha az toksik olabilen amiloid plaklardaki PrPSc ve A oligomerlerini bağladığı gösterilmiştir.

Sonuç olarak, birçok gösterge prion proteini ve prion proteini parçalarının felç ve nörodejenerasyonda birden fazla (hatta bazen iç içe geçmiş) rollere sahip olabileceğini düşündürmektedir. Kuşkusuz bu süreçlerdeki rollerini aydınlatabilmek için bu alanlarda daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.

Şekil 2. PrP ve/veya PrP parçalarından etkilenebilecek proteinler, sinyal yolları ve etkileşimler. Bu şema çeşitli proteinleri, sinyal yollarını ve PrP ve/veya onun parçalarını içerdiği bildirilen etkileşimleri sunar.

İskemik felçte, PrP türlerinin nöroproteksiyonun, nörit büyümesinin, nörogenezin ve anjiyogenezin modüle edilmesinde rol oynadığı bulunmuştur. Nörodejeneratif hastalıklarda, salınan PrP fragmanları koruyucu etki gösterebilirken, sabitlenmiş PrP, soligomer kaynaklı toksisiteyi düzenler.

PrP ve türevleri aynı zamanda Adgrg6-nin neden olduğu miyelinasyon homeostazisinde (turuncu) yer alır ve mikroglia iletişimi ve farklılaşmasının yanı sıra EV'ler ve SUV'lar vb. aracılığıyla hücreler arası iletişimi düzenlemede de rol oynayabilir.

Önerilen etkileşimlerin birçoğu PrP türleriyle doğrudan etkileşimle düzenlenirken diğerleri dolaylı olarak düzenlenir. Koruyucu yollar ve etkileşimler mavi renktedir, yeşil renk ise zararlı sonuçlar sunar.

Yazar Katkıları: VK makalenin kapsamını kavramsallaştırdı ve ilk taslağı yazdı; VCŠ. ˇMesajın kapsamını kavramsallaştırdı ve makaleyi eleştirel bir şekilde inceledi. Tüm yazarlar yazının yayınlanmış versiyonunu okumuş ve kabul etmiştir.

Finansman: Çalışma, Slovenya Araştırma Ajansı (ARRS bağış numarası P4-0176) tarafından finanse edildi.

Çıkar Çatışmaları: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması beyan etmemektedir.

Referanslar

1. Scheckel, C.; Aguzzi, A. Prionlar, krinoidler ve protein yanlış katlanma bozuklukları. Nat. Rahip Genet. 2018, 19, 405–418. [CrossRef][PubMed]

2. O'Carroll, A.; Coyle, J.; Gambin, Y. Nörodejenerasyon ve bağışıklıkta Prionlar ve Prion benzeri düzenekler: Sağlık ve hastalıkta evrensel mekanizmaların ortaya çıkışı. Semin. Hücre Geliştirme Biyol. 2020, 99, 115–130. [CrossRef] [PubMed]

3.Ritchie, DL; Barria, MA Prion Hastalıkları: Benzersiz Bir Bulaşıcı Ajan mı yoksa Nörodejeneratif Hastalıklar için Bir Model mi? Biomolecules2021, 11, 207. [CrossRef] [PubMed]

4. Herms, J.; Tings, T.; Gall, S.; Madlung, A.; Giese, A.; Siebert, H.; Schurmann, P.; Windl, O.; Brose, N.; Kretzschmar, H. Prion proteininin presinaptik konumunun ve fonksiyonunun kanıtı. J. Neurosci. 1999, 19, 8866–8875. [ÇaprazRef]

5. Bendheim, PE; Brown, İK; Rudelli, RD; Scala, LJ; Goller, Hollanda; Wen, GY Scrapieagent öncü proteininin neredeyse her yerde bulunan doku dağılımı. Nöroloji 1992, 42, 149. [CrossRef]

6. Wulf, M.-A.; Senatör, A.; Aguzzi, A. Hücresel prion proteininin biyolojik işlevi: Bir güncelleme. BMC Biyol. 2017, 15, 34.[CrossRef]

7. Kuffer, A.; Lakkaraju, AK; Mogha, A.; Petersen, SC; Airich, K.; Doucerain, C.; Marpakwar, R.; Bakırcı, P.; Senatör, A.; Monnard,A.; ve ark. Prion proteini, G proteinine bağlı reseptör Adgrg6'nın agonistik bir ligandıdır. Doğa 2016, 536, 464–468. [ÇaprazRef]

8. Carulla, P.; Bribián, A.; Rangel, A.; Gavín, R.; Ferrer, I.; Caelles, C. PrPC'nin kainat kaynaklı epileptik nöbetlere ve hücre ölümüne karşı nöroprotektif rolü, JNK3 aktivasyonunun GluR6/7–PSD-95 bağlanmasıyla modülasyonuna bağlıdır. Mol. Biyol. Hücre 2011, 22,3041–3054. [ÇaprazRef]

9. Carulla, P.; Llorens, F.; Matamoros-Angles, A.; Aguilar-Calvo, P.; Espinosa, JC; Gavín, R. PrPC'nin çeşitli fare suşlarında kainatın neden olduğu eksitotoksisiteye katılımı. Bilim. Temsilci 2015, 5, srep11971. [ÇaprazRef]

10.Collins, S.; McLean, CA; Masters, CL Gerstmann-Sträussler-Scheinker sendromu, ölümcül ailesel uykusuzluk ve kuru: Bu daha az yaygın olan, insanlara bulaşabilen süngerimsi ensefalopatilerin gözden geçirilmesi. J. Clin. Nörobilim. 2001, 8, 387–397. [ÇaprazRef]

11. Dibner, C.; Schibler, U.; Albrecht, U. Memeli Sirkadiyen Zamanlama Sistemi: Merkezi ve Çevresel Saatlerin Organizasyonu ve Koordinasyonu. Annu. Rev. Physiol. 2010, 72, 517–549. [CrossRef] [PubMed]

12. Cingaram, PKR; Nyeste, A.; Dondapati, DT; Fodor, E.; Welker, E. Prion Proteini, Hipokampustan Türetilen Zpl Hücrelerine Cu2+, Mn2+, Zn2+ ve Co2+'nun Toksik Etkilerine Karşı Direnç Vermez. Geçiş Metalinin Neden Olduğu Toksisitede PrP'nin Koruyucu Rolü. PLoS ONE 2015, 10, e0139219. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com